CH515273A

CH515273A - Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-(3,2-a)pyrimidinen bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazolen

Info

Publication number: CH515273A
Application number: CH1241971A
Authority: CH
Inventors: J Houlihan William; E Manning Robert
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-07-11
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1971-11-15
Also published as: CH515272A; CH515271A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidinen bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3 -phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H- -thiazolo[3,2-ajpyrimidinen bzw.

2-n-Alkyl-3-hydroxy-3 -phenyl 2,3,5,6- tetrahydroimidazo [2,1 - b] thiazolen der Formel 1,
EMI1.1
worin R.2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R, geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man sc-[l-(l-Imidazolin-2-ylthio)alkyl]ben- zylolkohole oder &alpha;-[1-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylthio)alkyl]benzylalkohole der Formel II,
EMI1.2
worin R1, R R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter
300C oxydiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebe nenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als Lösungsmittel kann man einen halogenierten
Kohlenwasserstoff verwenden, beispielsweise eine Ver bindung CHX3 oder CH2X2, worin X für Brom oder vorzugsweise Chlor steht. Die Reaktion kann bei etwa 0 bis 300C, vorzugsweise etwa 200 bis 300C, durchgeführt werden, und die Reaktionszeit beträgt etwa 12 bis 60 Stunden. Als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise aktives Mangandioxid. Die Verbindungen der Formel II können in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden, beispielsweise Salzen mit Mineralsäuren, wie den Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten oder Phosphaten, oder den Salzen organischer Säuren, wie den Succinaten, Benzoaten, Acetaten, p-Toluolsulfonaten oder Benzolsulfonaten.

Nach obigem Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel I als Säureadditionssalze, wenn man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II einsetzt, und als Basen, wenn man von Basen der Verbindungen der Formel II ausgeht.

Bei dem oben beschriebenen Verfahren kann auch eine gewisse Menge dehydrierter Verbindungen entstehen, was insbesondere bei höheren Temperaturen der Fall ist.

Die Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia
EMI2.1
vorkommen, worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen, welche ihrerseits wieder in offenkettiger Enolform vorliegen kann. Diese tautomeren Formen können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die Tatsache, welches Tautomer überwiegt, davon abhängen dürfte, ob die Verbindung in fester Form vorliegt oder sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder dem pH-Wert der Umgebung. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der aus Formel I hervorgehenden Form beschrieben, die tautomeren Formen sind jedoch ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können ferner als geometrische Isomere vorkommen. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Ausgangsprodukte der Formel II lassen sich herstellen indem man Verbindungen der Formel III.
EMI2.2

worin R1, R2, R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV
EMI2.3
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200C), durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zweckmässigerweise zwischen etwa 12 und 48 Stunden liegen soll.

Einige der Verbindungen der Formel III sind bekannt, und die neuen Verbindungen lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten nach an sich bekannten Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formeln I und II lassen sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.

Aus den in Form ihrer Basen vorliegenden Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt, und man kann so beispielsweise aus einem entsprechenden Salz zu der freien Base gelangen, indem man das Salz in Wasser suspendiert oder löst und die Lösung mit einer schwachen Base, z.B. Natriumcarbonat, versetzt.

Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, worin Rt für Äthyl oder Methyl steht, Rs Chlor bedeutet, n für 2 steht und R2 sowie R, Wasserstoff darstellen.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere sind sie als Anorexica geeignet, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, welchen 25 mg/kg an aktiver Substanz verabreicht wurden. Die Untersuchungsmethode wurde von Randall et al. in J.P.E.T. 129, 163, 1960 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können ferner als Antidepressiva verwendet werden, wie aus Versuchen an Mäusen hervorgeht (Spencer, P.S.J., Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants , in < (Anti- depressant Drugs , Seite 194-204, herausgegeben von S. Garathini und M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation, 1967).

Die Verbindungen 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hy droxy-2,3,5,6-6-tetrahydroimidazo[2, l-b3thiazol und 3-(4' -Chlorphenyl) - 3 - hydroxy - 2 - methyl -2,3,5,6-tetrahydro imidazo[2,1-bGthiazol eignen sich ferner als Fettansatz verhindernde und fettabbauend wirkende Mittel, was durch Rattenversuche gezeigt werden konnte [Dole et al., J.

Biol. Chem. 235, 2595 (1960)1.

Die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, sind ferner diuretisch wirksam, was ebenfalls durch Rattenversuche gezeigt werden konnte (R. Aston, Toxicol.

and Appl. Pharmacol. 1, 277, (1959).

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, oder sie lassen sich parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichungsform und insbesondere der verwendeten Verbindung ab.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der jeweiligen Basen mit einer geeigneten Säure und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Geeignete Salze dieser Art sind die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulfonate.

Werden die oben genannten Verbindungen als Anorexica oder Antidepressiva verwendet, so beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 35 und 300 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, und zwischen etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal pro Tag, oder in Retard form erfolgen. Die Dosierungsform für innere Verabreichung sollte für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, zwischen etwa 9 und 150 mg und für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, zwischen etwa 4 und 75 mg betragen, in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel.

Werden die vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung von Fettansatz bzw. zum Fettabbau verwendet, so sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag eingesetzt werden. Auch hier kann die Verabfolgung mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal, oder in Retardform erfolgen. Geeeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen bei etwa 4 bis 75 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Diuretica verwendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und 250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Beispiel I
3-(4'-ChlorpSrenyl)-2sthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tefra- kydro-5 fI-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid
Ein Gemisch aus 2-Brom-l-(p-chlorphenyl)butanol (0,10 Mol), 0,10 Mol 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 150 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren des entstandenen Feststoffes erhält man das p-Chlor-a-[l-(1,4,5,6-tetrahy- dropyrimidin -2 - ylthio)propyl]benzylalkohol - hydrobro mid.

5 g dieser Verbindung werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 50 g aktivem Mangandioxid behandelt und 32 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Die Mangansalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man das 3 -(4' - Chlorphenyl) - 2 - äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 181 181,50C.

Beispiel 2
3-(4'-Chlorpkenyl)-2-äthyl-3-hyd roxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2 .1- b] thiazol
Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 45 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy -2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2, 1 -bithiazol - hydrobromid in 250 ml Wasser versetzt.

Nach ll/2-stündigem Rühren wird der entstandene Feststoff abfiltriert, und man erhält das 3-(4'-Chlorphe nyl) - 2 - äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol vom Smp. 1650C-1660C.

Beispiel 3
3-(4' -Chlorphenyi)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-maleaf
Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise im Verlaufe von 0,3 Stunden mit einer Lösung von 14,1 g (0,05 Mol) 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimodazo[2, 1 -b]thiazol in 400 ml Methanol versetzt. Man rührt eine Stunde weiter und engt dann auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses Konzentrat mit 300 ml Diäthyläther und kühlt sodann in einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlor phenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 - b]thiazolmaleat vom Smp. 890C-920C erhält.

In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von Fumarsäure, Weinsäure, Salzsäure oder Zitronensäure an Stelle von Maleinsäure das entsprechende Fumarat vom Smp. 2700C-2720C, Tartrat vom Smp. 1280C-1300C, Hydrochlorid vom Smp. 2700C-2720C oder Citrat vom Smp.

1460C-1470C.

Beispiel 4
3-(4'-Chlorphestyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroin?idazo[2,1 -b]thiazol-hydrobrowud
Ein Gemisch aus 2-Brom-l-p-chlorphenylbutanol (0,10 Mol), 0,10 Mol 2-Imidazolinthion und 150 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und man erhält so das p-Chlor-z-[l -(1 -imidazolin-2-ylthio)propyl]benzyl- alkohol-hydrobromid.

Die so erhaltene Verbindung (5 g) wird in 250 ml Methylen-a-brompropionat gelöst, worauf man diese Lösung mit 50 g aktivem Mangandioxid behandelt und 32 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Die Mangansalze werden abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hy droxy -2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobro- bromid vom Smp. 2800-2830C.

Beispiel 5
Analog dem in den Beispielen 1 und 4 beschriebenen Verfahren gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 3-(3 '-Chlrophenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2.3 ,6.7-tetra- hydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidinhydrobromid vom Smp. 2020-2030C; b) 2-Äthyl-3-hydroxy-3 -(4'-fluorphenyl) -2,3 ,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 195-1960C;

c) 3-(3 ',4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3 -hydroxy-2,3,6,7- -tetrahydro-SH-thiazolof3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 2220C; d) 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7- -tetrahydro-SH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 180-1820C; e) 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 214-2150C; f) 2-Äthyl-3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra hydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 165-1660C;

; g) 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2, 1 -bthiazol-hydrobromid vom Smp. 177-1780C; h) 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 179-1800C;

i) 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,5,6- -tetrahydroimidazof2,1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 253-2550C; k) 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra hydroimidazo [2,1 -blthiazol-hydrobromid vom Smp. l57-1580C; 1) 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vomSmp. 171-1720C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy -3-phenyl-2,3, 6,7- tetrahydro - SH-thiazolo3,2alpynmidi- nen bzw. 2-n-Alkyl-3 -hydroxy-3 -phenyl-2,3,5,6-tetrahy- droimidazo[2, 1-bthiazolen der Formel I, EMI4.1 worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man z-[1 -(1 -Imidazolin-2-ylthio)al- kyl]benzylalkohole oder ac-[1-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimi- din-2ylthio)alkyl]benzylalkohole der Formel II, EMI4.2 worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter 300C oxydiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Halogenkohlenwasserstoffes als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 300C durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Oxydation aktives Mangandioxid verwendet.