CH515271A

CH515271A - Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-(3,2-a)pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazole

Info

Publication number: CH515271A
Application number: CH1241771A
Authority: CH
Inventors: J Houlihan William; E Manning Robert
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-07-11
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1971-11-15
Also published as: CH515273A; CH515272A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3- phenyl-2,3,6,7- tetrahydro -SH-thiazolo- [3,2-a]pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl- -2,3,5,6- tetrahydroimidazot2,1- blthiazole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetra hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3 -hydroxy-3-phenyl - 2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1 -b]thiazole der Formel I, worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht,

und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Alkyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3(2H)-one bzw. 2-Alkyl-5,6-dihy droimidazo[2, 1 -b] thiazol-3 (2H)-one der Formel II,
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worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit Metallphenylen der Formel III,
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worin R2, Rs und R4 obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine -MgBr-Gruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff bei Temperaturen unter 50 C umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, und die er haltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditions salze überführt.

Als Lösungsmittel kann man jedes für organometal lische Umsetzungen übliche Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Äther, wie Diäthyläther oder Tetra hydrofuran. Man arbeitet unter Ausschluss von Sauer stoff, indem man die Reaktion in inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff, durchführt. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raum temperatur (20ob). Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 bis
24 Stunden.

Die Hydrolyse der dabei erhaltenen Reak tionsprodukte kann in einer für die Hydrolyse ähnlicher organometallischer Verbindungen üblichen Weise durchgeführt werden, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 8 und bei Temperaturen zwischen etwa - 100C und + 200C wozu man beispielsweise gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung verwendet.

Die Verbindungen der Formel II sollten dabei nicht in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden.

Neben den gewünschten Verbindungen der Formel I kann beim vorliegenden Verfahren auch eine gewisse Menge entsprechender dehydrierter Verbindungen der
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Formel I entstehen, was insbesondere bei höheren Temperaturen der Fall ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren ergibt die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Basen, wenn M für Lithium steht, und als Säureadditionssalze, wenn M die Gruppe -MgBr bedeutet.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden zwar durch die Formel I wiedergegeben, sie können jedoch auch in der tautomeren Form der Formel Ia,
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vorkommen, worin R,, R2, Rs, R4 und n obige Bedeutung besitzen, welche ihrerseits wieder in offenkettiger Enolform vorliegen kann. Diese tautomeren Formen können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die Tatsache, welches Tautomer überwiegt, davon abhängen dürfte, ob die Verbindung in fester Form vorliegt oder sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder den pH-Wert der Umgebung. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der aus Formel I hervorgehenden Form beschrieben, die Herstellung der tautomeren Formen ist jedoch ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können ferner als geometrische Isomere vorkommen.

Die Herstellung dieser Isomeren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Zu den Ausgangsprodukten der Formel II gelangt man. indem man Verbindungen der Formel W,
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worin R1 obige Bedeutung hat, X für Brom oder Chlor steht und R5 für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der Formel V,
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worin n obige Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Als inertes Lösungsmittel eignet sich ein Alkanol mit 14 Kohlenstoffatomen, und die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 500 und 1250C, vorzugsweise etwa 800 und 1 100C, durchgeführt werden. Als säurebindendes Mittel kann man ein Alkalicarbonat oder ein Alkalicarbonat verwenden, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, welches während der Reaktion zu dem entsprechenden Alkalihalogenid umgewandelt wird.

Die Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt oder lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die Verbindungen der Formel II können in den entsprechenden Enolformen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.

Aus den in Form ihrer Basen vorliegenden Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können u.a. als Anorexica verwendet werden, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, welchen 25 mg/kg an aktiver Substanz verabreicht wurden. Die Untersuchungsmethode wurde von Randall et al. in J.P.E.T. 129, 163, 1960 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können ferner als Antidepressiva verwendet werden, wie aus Versuchen an Mäusen hervorgeht (Spencer, P.S.J., Antagonism of Hypothermia in the Mouse by AntidepressantsB, in < (An- tidepressant Drugs , Seite 194-204, herausgegeben von S. Garathini und M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation, 1967).

Die Verbindungen 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hy droxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und 3-(4' -Chlorphenyl)- 3 - hydroxy-2-methyl 2,3,5,6 - tetrahydro imidazo[2,1-b]thiazol eignen sich ferner als Fettansatz verhindernde und fettabdauend wirkende Mittel, was durch Rattenversuche gezeigt werden konnte [Dole et al., J. Biol. Chem 235, 2595 (1960)].

Die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, sind ferner diuretisch wirksam, was ebenfalls durch Rattenversuche gezeigt werden konnte (R. Aston, Toxicol.

and. Appl. Pharmacol. 1, 277, 1959).

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, oder sie lassen sich parenteral in Form von Injelctions- lösungen oder Suspension verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichungs- form und insbesondere der verwendeten Verbindung ab.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der jeweiligen Basen mit einer geeigneten Säure, und ihre Herstellung ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Geeignete Salze dieser Art sind die Salze von Mineralsäure, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulfonate.

Werden die oben genannten Verbindungen als Anorexica oder Antidepressiva verwendet, so beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 35 und 300 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, und zwischen etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal pro Tag, oder in Retardform erfolgen. Die Dosierungsform für innere Verabreichung sollte für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, zwischen etwa 9 und 150 mg und für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, zwischen etwa 4 und 75 mg betragen, in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel.

Werden die vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung von Fettansatz bzw. zum Fettabbau verwendet, so sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag eingesetzt werden. Auch hier kann die Verabfolgung mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen bei etwa 4 bis 75 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Diuretica venvendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und 250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Beispiel 1
3-(4' -ChlorplhenytJ)-2-iifhyE-3-hydroxy-2 ,3,6,7-tetrahydro- -5H-thiäzolo[3 2 pyrimidin-hydrobrom.id
Ein Gemisch aus 0,10 Mol Äthyl-a-brombutyrat, 0,10 Mol 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol, 0,10 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropanol wird unter Rühren und Rückfluss 48 Stunden erhitzt.

Das Gemisch wird sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingegengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol/Wasser (2:1) erhält man das 2 -Äthyl-6,7-dihydro - 5H - thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-(2H) -on.

Eine Lösung von 0,10 Mol dieser Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zu einer unter Stickstoff befindlichen, gerührten Lösung von 0,11 Mol p-Chlorphenyllithium in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid Lösung behandelt. Man filtriert die Feststoffe ab, trocknet das Filtrat mit Magnesiumsulfat und lässt durch dieses Filtrat dann wasserfreies Bromwasserstoffgas strömen, wobei man das 3-(4'-Chlorophenyl)-2-äthyl-3-hy- droxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-hy- drobromid vom Smp. 181-181,50C erhält.

Zu dieser Verbindung gelangt man ebenfalls, wenn man p-Chlorphenyllithium durch p-Chlorphenylmagnesiumbromid ersetzt.

Beispiel 2
3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra hydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid
Ein Gemisch aus 0,10 Mol Äthyl-z-brombutyrat, 0,10 Mol 2-Imidazolinthion, 0,10 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropanol wird unter Rühren und Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol/ Wasser (2:1) erhält man das 2-Äthyl-5,6-dihydro-imid azo[2, 1 -b]thiazol-3-(2H)-on.

Eine Lösung von 0,10 Mol dieser Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 0,11 Mol p-Chlorphenyllithium in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und sodann mit wasserfreiem Bromwasserstoffgas behandelt, wobei man das 3-(4' -Chlorphenyl)-2-äthyl-3 -hydroxy-2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 280-2830C erhält.

Zu dieser Verbindung gelangt man auch durch Verwendung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid an Stelle von p-Chlorphenyllithium.

Beispiel 3
3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2 ,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1- bithiazol
Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 45 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid in 250 ml Wasser versetzt.

Nach 1t/2stündigem Rühren wird der entstandene Feststoff abfiltriert, und man erhält das 3-(4'-Chlorphe nyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3 ,5.6- tetrahydroimidazo[2,1 -b] - thiazol vom Smp. 165-1660C.

Beispiel 4
3-(4' -Chiorphenyi)-2-äthyl-3-hydroxy-2 3,5,6-tetra- hydroirnidazo[2 , 1-b]thiazol-maieat
Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise im Verlaufe von 0,3 Stunden mit einer Lösung von 14,1 g (0,05 Mol) 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol in 400 ml Methanol versetzt. Man rührt eine Stunde weiter und engt dann auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses Konzentrat mit 300 ml Diäthyläther und kühlt sodann in einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlor phenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 - -b]thiazolmaleat vom Smp. 89-920C erhält.

In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von Fumarsäure, Weinsäure, Salzsäure oder Zitronensäure an Stelle von Maleinsäure das entsprechende Fumarat vom Smp. 270-2720C, Tartrat vom Smp. 128-1300C, Hydrochlorid vom Smp. 270-2720C oder Citrat vom Smp. 146 bis 1470C.

Beispiel 5
3-(4' -Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6-tetra- hydrnimilazo[2, 1-b]thiazol-hydrobromid
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 erhält man unter Verwendung von Methyl-z-beompropionat an Stelle von Äthyl-a-brombutyrat das 3-(4'-Chlorphenyl) -3-hydroxy-2-methyl - 2,3,5,6 -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 171- 1720C.

Beispiel 6
Analog zu den vorhergehenden Beispielen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- -SH-thiazolo]3,2-a[pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 202-2030C; 2-Äthyl-3 -hydroxy-3 -(4' -fluorphenyl)-2,3 ,6,7tetrahydro- -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 195-1960C; 3-(3 '4' -Dichlorphenyl)-2-äthyl-3 -hydroxy-2,3,6,7-tetra hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 2220C; 3 -(4' -Chlorphenyl)-3 -hydroxy-2-n-propyl-2,3 ,6,7-tetra- hydro-SH4hiazelo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 180-1820C;

; 2n-Butyl-3-(4' -chlorphenyl)-3 -hydroxy-2,3 ,6,7-tetra- hydro-SH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 214-2150C; 2-Äthyl-3-(4'-fluorphenyl) -3 -hydroxy-2,3 ,5,6-tetrahydro- imidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 165-1660C; 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 177-1780C; 3 -(3 '-Chlorphenyl)-2-äthyl-3 -hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 179-1800C; 3 -(4'-Chlorphenyl)-3 -hydroxy-2-n-propyl-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[Z, 1-bjthiazol-hydrobromid vom Smp. 253-2550C;

; 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3 -hydroxy-2,3,5,6-tetra hydroimidazo[2,1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 157-1580C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-5H-thiazolo[3 2-a]py- rimidine bzw. 2-n-Alkyl-3 -hydroxy-3 -phenyl-2,3,5,6-te- trahydroimidazo [2,1 -b]thiazole der Formel I EMI4.1 worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Alkyl-6,7-dihydro -SH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3(2H)-one bzw.

2-Alkyl -5,6-dihydroimidazo[2, 1 -b]thiazol-3(2H)-one der der For- mel II, EMI4.2 worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit Metallphenylen der Formel III, EMI4.3 worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine -MgBr-Gruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff bei Temperaturen unter 500C umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 500C und die nachfolgende Hydrolyse bei pH-Werten zwischen 6 und 8 sowie Temperaturen zwischen - 100 und +200C durchführt.