CH515272A

CH515272A - Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-(3,2-a)pyrimidinen bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazolen

Info

Publication number: CH515272A
Application number: CH1241871A
Authority: CH
Inventors: J Houlihan William; E Manning Robert
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-07-11
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1971-11-15
Also published as: CH515273A; CH515271A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidinen bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-buthiazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H- -thiazolo[3,2-ajpyrimidinen bzw.

2-n-Alkyl-3-hydroxy-3 - phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1 - b]thiazolen der Formel 1,
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worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Mercaptoalkanoylophenone der Formel II,
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worin Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit 2 -Chlor- bzw. 2-Brom-l-imidazolin oder 2-Chlor- bzw. 2 -Brom-3,4,5,6-tetrahydropyridin der Formel III,
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worin X für Chlor oder Brom steht und n obige Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter 400C umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als Lösungsmittel für das Verfahren kann ein Alkanol mit etwa 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet werden, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, und man kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200C), durchführen. Die Reaktionszeit sollte etwa 12 bis 48 Stunden betragen. Die Verbindungen der Formel III sollten dabei nicht in Form ihrere Säureadditionssalze eingesetzt werden. Das obige Verfahren führt stets direkt zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I.

Bei dem obigen Verfahren kann auch eine gewisse Menge dehydrierter Verbindungen entstehen, was insbesondere bei höheren Temperaturen der Fall ist.

Die Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia
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vorkommen, worin R1, R, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen, welche ihrerseits wieder in offenkettiger Enolform vorliegen kann. Diese tautomeren Formen können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die Tatsache, welches Tautomer überwiegt, davon abhängen dürfte, ob die Verbindung in fester Form vorliegt oder sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder dem pH-Wert der Umgebung. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der aus Formel I hervorgehenden Form beschrieben, die tautomeren Formen sind jedoch ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können ferner als geometrische Isomere vorkommen. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Zu Verbindungen der Formel II gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV,
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worin R1, R2, R3, R4 und X obige Bedeutung besitzen, mit Alkalihydrosulfid in einem inerten Lösungsmittel.

Als Alkalihydrosulfid eignet sich beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrosulfid, und als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwenden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 450C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200C), durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen etwa 12 und 48 Stunden liegen kann.

Einige der Verbindungen der Formel IV sind bekannt, und die neuen Verbindungen lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten nach an sich bekannten Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.

Aus den in Fonn ihrer Basen vorliegenden Verbindungen der Formel 1 lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt, und man kann so beispielsweise aus einem entsprechenden Salz zu der freien Base gelangen, indem man das Salz in Wasser suspendiert oder löst und die Lösung mit einer schwachen Base, z.B. Natriumcarbonat, versetzt.

Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, worin Rj für Äthyl oder Methyl steht, R3 Chlor bedeutet, n für 2 steht und R sowie R4 Wasserstoff darstellen.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. Hnsbe- sondere sind sie als Anorexica geeignet, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, welchen 25 mg/ kg an aktiver Substanz verabreicht wurden. Die Untersuchungsmethode wurde von Randall et al. in J.P.E.T.

129, 163, 1960 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können ferner als Antidepressiva verwendet werden, wie aus Versuchen an Mäusen hervorgeht (Spencer, P.S.J., Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants , in aAntide- pressant Drugs , Seite 194 - 204, herausgegeben von S.

Garathini und M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation, 1967).

Die Verbindungen 3 -(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3 -hy- droxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1 -bthiazol und 3-(4' -Chlorphenyl)-3 - hydroxy - 2 - methyl 2,3,5,6- tetrahydro imidazo[2,l-b]thiazol eignen sich ferner als Fettansatz verhindernde und fettabbauend wirkende Mittel, was durch Rattenversuche gezeigt werden konnte [Dole et al., J. Biol. Chem. 235, 2595 (1960)1.

Die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, sind ferner diuretisch wirksam, was ebenfalls durch Rattenversuche gezeigt werden konnte (R. Aston, Toxicol.

and Appl. Pharmacol. 1, 277, (1959).

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, oder sie lassen sich parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichungsform und insbesondere der verwendeten Verbindung ab.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadlditionssalze verabreicht werden.

Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der jeweiligen Basen mit einer geeigneten Säure und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Geeignete Salze dieser Art sind die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulfonate.

Werden die oben genannten Verbindungen als Anorexica oder Antidepressiva verwendet, so beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 35 und 300 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, und zwischen etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal pro Tag, oder in Retardform erfolgen. Die Dosierungsform für innere Verabreichung sollte für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, zwischen etwa 9 und 150 mg und für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, zwischen etwa 4 und 75 mg betragen, in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel.

Werden die vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung von Fettansatz bzw. zum Fettabbau verwendet, so sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag eingesetzt werden. Auch hier kann die Verabfolgung mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen bei etwa 4 bis 75 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Diuretica verwendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und 250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

Beispiel 1
3-(4'Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- -SH-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 2-Brom-4'-chlorbutyrophenon, 0,20 Mol Natriumhydrosulfid und 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel in Vakuum und behandelt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Die Chloroformschicht wird von der Wasserschicht getrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Mercapto-4'-chlorobutyrophenon als öl erhält. Dieses rohe Keton wird zu 0,10 Mol 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 150 ml Isopropanol zugesetzt und dieser Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man filtriert den erhaltenen Feststoff ab und gelangt so zum 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy - 2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazoloL3,2-a]pyrimidin - hydrobromid vom Smp.

1810C-181,50C.

Beispiel 2
3-(4' -Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1- b]thiazol
Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 45 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy -2,3,5, 6-tetrahydroimidazo[2, 1 - bjthiazol-hydrobromid in 250 ml Wasser versetzt.

Nach 1 1%stündigem Rühren wird der entstandene Feststoff abfiltriert, und man erhält das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3 -hydroxy -2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2, 1 -b] - thiazol vom Smp. 1650C-1660C.

Beispiel 3
3-(4' -Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro imidazo[2, 1 -b]thiazol-maleat
Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol fird unter Rühren tropfenweise im Verlaufe von 0,3 Stunden mit einer Lösung von 14,1 g (0,05 Mol) 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy -2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1-bgthiazol in 400 ml Methanol versetzt.

Man rührt eine Stunde weiter und engt dann auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses Konzentrat mit 300 ml Diäthyläther und kühlt sodann in einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlorphenyl) -2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- tetrahydroimidazol2, 1 - b]thia- zolmaleat vom Smp. 890C-920C erhält. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von Fumarsäure, Weinsäure, Salzsäure oder Zitronensäure an Stelle von Maleinsäure das entsprechende Fumarat vom Smp.

2700C-2720C, Tartrat vom Smp. 1280C-1300C, Hydrochlorid vom Smp. 2700C-2720C oder Citrat vom Smp.

1460C-1470C.

Beispiel 4
3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahy- droimidazo[2,1-b]thiazol -hydrobromid
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 2-Brom-4'-chlorbutyrophenon, 0,20 Mol Natriumhydrosulfid und 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird von der Wasserschicht abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Mercapto-4' -chlorbutyrophenon als öl erhält. Dieses rohe Keton wird zu 0,10 Mol 2-Brom-l-imidazolin in 150 ml Isopropanol zugesetzt, worauf man diesen Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur rührt.

Man filtriert den gebildeten Feststoff ab und erhält so das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6 - tetrahydroimidazol[2, 1 -b]- thiazol-hydrobromid vom Smp. 2800C-2830C.

Beispiel 5
Analog dem in den Beispielen 1 und 4 beschriebenen Verfahren gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl -3-hydroxy-2,3,6,7 -tetrahy- dro- 5H - thiazolo[3,2-alpyn.midin - hydrobromid vom
Smp. 2020-2030C; b) 2-Äthyl-3 -hydroxy-3 - (4'-fluorphenyl)-2,3,6,7 tetrahy- dro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom
Smp. 195-1960C; c) 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7- tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 2220C; d) 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 180-1820C;

e) 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3,2-appyrimidin-hydrobromid vom
Smp. 214-2150C; f) 2-Äthyl-3 -(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahy- droimidazo[2, 1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp.

165-1660C; g) 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2, 1 -bjthiazol-hydrobromid vom
Smp. 177-1780C; h) 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp.

179-1800C; i) 3 -(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,5,6-tetra- hydròimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp.

253-2550C; k) 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3 -hydroxy-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1 -b]thiazol-hydrobromid vom Smp.

157-1580C; 1) 3-(4'-Chlorphenyl) 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp.

171-1720C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-n-Alkyl-3 -hydroxy- -3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro - 5H - thiazolo[3,2-alpyn.midi- nen bzw. 2-n-Alkyl-3 -hydroxy-3 -phenyl-2,3,5,6-tetrahy- droimidazo[2,1-b]thiazolen der Formel I, EMI4.1 worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 geradekettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Mercaptoalkanoylophenone der Formel II EMI4.2 worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben,

mit 2-Chlor- bzw. 2-Brom-l-imidazolin oder 2-Chlor- bzw.

2-Brom-3,4,5,6-tetrahydropyridin der Formel III, EMI4.3 worin X für Chlor oder Brom steht und n obige Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter 400C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

UNTERANSPRÜCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnit, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 400C durchführt.