CH515918A - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten

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CH515918A
CH515918A CH1663369A CH1663369A CH515918A CH 515918 A CH515918 A CH 515918A CH 1663369 A CH1663369 A CH 1663369A CH 1663369 A CH1663369 A CH 1663369A CH 515918 A CH515918 A CH 515918A
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CH
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alkyl
compound
quinolin
aminomethyl
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Application number
CH1663369A
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English (en)
Inventor
Blythe Wright William
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Chinolinderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von   Imidazo[l,S-a]chinolin-l-on    und -thion und deren Säureadditionssalzen.



   Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäss erhältlich sind, können durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
EMI1.1     

Darin bedeuten R und R1 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Trifluormethylreste;   R    ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest;

  Y Sauerstoff oder Schwefel; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und   R5    und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder   Niedercycloalkylmethylgruppe    bedeuten, oder   Rs    und R4 mit N zusammen den Azabicyclo[3,2,2]nonan-3-ylrest oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Gruppe der Formel:
EMI1.2     
 worin X eine C/C-Bindung, eine Methylen- oder Dimethyletngruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Niederalkylimino-, Hydroxyniederalkylimino-, Niederalkanoyloxyalkylimino-,   Phenylimino-,    Niederalkoxyphenylimino-, Trifluormethylphenylimino-, Niederalkylphenylimino- od.



  Halogenphenyliminogruppe bedeutet, oder eine gegebenenfalls am Phenylring durch Alkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituierte   4--Phenyl- 1,2,5,6-    -tetrahydro-l-pyridinylgruppe bedeuten, oder R3 und R4 mit N und   CnHyn    zusammen eine Gruppe der Formel:
EMI1.3     
 worin X' eine C/C-Bindung oder eine Methylengruppe und R5 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Benzyl-, Halogenbenzyl-, Niederalkoxybenzyl- oder Niederalkylbenzylgruppe bedeuten.



   Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe. Sie sind im allgemeinen in Wasser verhältnismässig unlöslich, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen Alkanolen und Estern, Aceton oder Chloroform. Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure Säureadditionssalze. Sie bilden ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Fumarsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, jedoch verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther oder Petrol äther.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen   Zentralnervensystem(ZNS)-Aktivität    bei nicht toxischen Dosen auf und sind als hochaktive Tranquilizer geeignet. Die Verbindungen wurden pharmakologisch geprüft. Dabei wurde gefunden, dass sie Tranquilizereigenschaften aufweisen, die einen wünschenswerten grossen Abstand zwischen Dosen, die sedative Wirkungen erzeugen, und toxischen Symptomen, zum Beispiel Paralyse und Letalwirkung, zeigen.



   Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Aktophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quan  titativen Messung der lokomotorischen Aktivität) misst.



  Abgestufte Dosen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.1     
 mit einem die Carbonyl- bzw. Thiocarbonylgruppe abgebenden Cyclisierungsmittel umsetzt.



   Gemäss dem Verfahren wird ein Triaminvorläufer mit einem die Carbonylgruppe abgebenden cyclisierenden Mittel, zum Beispiel Phosgen, Äthylchlorformiat oder N,N'-Carbonyldiimidazol zu Verbindungen mit Sauerstoff in Stellung 1 umgesetzt. Bei Verwendung von Thiophosgen werden die entsprechenden Verbindungen, bei denen Schwefel in Stellung 1 vorliegt, erhalten. Diese Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema darstellen:
EMI2.2     

Darin sind R,   Rl,    R2, R3,   R4    Y und n wie oben definiert. Die Umsetzung findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, vermischt werden und die Mischung allmählich auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 2000C für eine Zeit erhitzt wird, die für die vollständige Umsetzung ausreicht.



   Bei Bedarf kann man ferner die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazo[1,5-a]-chinolin-1-on durch Erwärmen mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden   Imidazo[ 1 ,5-a]chinolin- 1 -thione    überführen. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa   50- 1500C.    Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Toluol und Pyridin.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können als Tranquilizer in verschiedenen pharmazeutischen Anwendungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Pillen mit unmittelbarer oder verzögerter Freisetzung durch Vereinigung mit auf diesem Gebiet der Technik allgemein bekannten Trägern zubereitet werden. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeutische Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehrfachdosierung oder in grösseren Einheiten zur Aufteilung in einzelne Dosen vorliegen. Ausser der therapeutischen Tranquilizerverbindung können natürlich Trägerstoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerte, für die Zubereitung der gewünschten pharmazeutischen Darreichungsform erforderlichen Bestandteile vorliegen.



   In den folgenden Beispielen beziehen sich  Teile  auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.



   Beispiel I   
2-(2-Dimethylamm'oä'thylY3 ,3a,4,5-tetrahydroimidazo-  [1 ,5-a]chinolin-1 -(2H)-on   
Eine Lösung von 7,0 Teilen 2-[N-2-Dimethylamino   äthyl)-aminomethyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin    in 50 Teilen Benzol wird gekühlt und dazu eine Lösung von 4,8 Teilen N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf während 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 50 Teilen Wasser erhitzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert.



  Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.



  Der Rückstand wird durch Verteilungschromatographie an einer Kieselgursäule weiter gereinigt. Das 2-(2-Dimethylaminoäthyl) - 3,3a,4,5 -   tetrahyd roimidazo[ 1,5-    a]chinolin-1-(2H)-on wird in das Fumarat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 151-1520C schmilzt.



   Beispiel 2
2-[2-(1   -Pyrrcllidinyl)äthyT1 -3 ,3a,4,5-terrahydroimidazo-       [1 ,S-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -[2- (1 -   Pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl}    - 1,2,3,4 - tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei 163-1650C.



   Beispiel 3   
2-t2-Diäthylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo-  [1 ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von Diäthylaminoäthyl)   aminomethyfl -      1,2,3,4-    tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei 134    1350C.   

 

   Beispiel 4   
8-Chlor-2-[21-pyrroli:linyl)äthyfl -3,3a,4,5-tetrahydro-    imidazo[l   ,5-a]chinolin-l      -(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 7-Chlor   2- {N-[2-( 1 -pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl } -    1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-2160C.



   Beispiel 5   
7-Brom-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyll-3,3a,4,5-tetrasydro- imidazof l ,S-a]cftinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Brom   .2-(N-[2-(1 -pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl    - 1,2,3,4-tetra  hydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 249-2510C.



   Beispiel 6
2-(3-Dimethylaminopropyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo-  [I ,5-a]chinolin-1-(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von   2-N-(3-      -Dimethylaminopropyl)aminomethyl]    -1,2,3,4- tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfah ren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei
147-1490C.



   Beispiel 7
2-[2-(4-Plenyl-1-piperazinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-    imidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von   -(41thenyl-1      -piperazinyl) äthyl]aminomethyl)-    1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 251-2520C.



   Beispiel 8   
2-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-terraXydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Benzylmethylaminoäthyl)aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahy- drochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 198-2000C.



   Beispiel 9   
7-Chlor-2- [2-(1-pyrrolidinyl)äthyI] -3,3a,4,5-tetrnhy < iro-    imidazo[l   ,5-u]ckinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Chlor -2-   {N - .[2-(1 -      Pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl}-1,2,3,4-te-    trahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 237-2390C.



   Beispiel 10    7-Metlwxy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthy1] -3,3a,4.5-tetraliydro- imidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Meth   oxy-2-{N - [2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl} -1,2,3,4-     -tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlo rid schmilzt bei 232-2340C.



   Beispiel 11
8-Methyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-    imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 7-Methyl   -2- (N-[2-(1 -Pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl    1,2,3,4-tetra hydrochinolin mit   N,N' -Carbonyldiimidazol    nach dem
Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei 175-1770C.



   Beispiel 12 7,9-Dichlor-2-[2-(1-pyrrodinyl)äthyd-3,3a,4,5-tetrahydro-    imidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6,8-Dichlor-2-{N-[2-(1 pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl} 1,2,3,4 -tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 266-2680C.



   Beispiel 13
7-Chlor-8-methyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-    -tetrakydroimidazo[l ,5-a]chinolin-I -(2H)-ouz   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Chlor -7-methyl-2- {N- [2-(1 -pyrrolidinyl)äthyl] aminomethyl}- 1, 2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei   268-2700C.   



   Beispiel 14    7-Brom-8-methyl -2-[2-(I      -pyrrolidinyl)äthyl]    -3,3a,4,5    -tetrahydroimidazo[1 ,S-a]chinolin-l -(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Brom-7   -methyl - 2- {N-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl}-1,2,    3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 276-2780C.



   Beispiel 15    8-Chlor-2-(2-äthylmethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra-       hydroimidazo[l    ,5-a]chinolin-1-(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 7-Chlor -2-[N-(2-äthylmethylaminoäthyl)   aminomethyl]- 1 ,2,3,44e-    trahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 165-1670C.



   Beispiel 16    2-(2-Äthylmethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahvdroimidazo-     [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Äthylmethylaminoäthyl)aminomethyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 181-1830C.



   Beispiel 17   
2-(2-Ätkvhnethylaminoäthyl)-8-methyl-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Äthylmethylaminoäthyl)aminomethyl]   - 7 - methyl-1,2,3,4-    -tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175-1770C.



   Beispiel 18   
2-(2-Äthylmethylaminsäthyl)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetra-       hydroimidazo[l    ,5-a]chinolin-1-(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Äthylmethylaminoäthyl)aminomethyl]   -6- methoxy- 1,2,3,    4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach  dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187-1890C.



   Beispiel 19    8thlor-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-3,3a    ,4   ,5-tetrahydro-    imidazo[l   ,5-a]chinolin-142H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 7-Chlor   -2-[N-(2-diäthylaminoäthyl)aminomethyl]-    1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt   bei 157-1590C.   



   Beispiel 20   
2-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-chlor-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[l ,5-a]ckinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von   2-fN-(2-    -Benzylmethylaminoäthyl)aminomethyl]   -6- chlor- 1,2,3.4-    -tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 218-2200C.



   Beispiel 21   
2-(2-Benzylrneth.ylaminoäthyl)-8-methyl-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1 ,5-a]chinolin-1 -(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Benzylmethylaminoäthyl)aminomethyl]-7-methyl- 1,2,3,4 -tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 205-2070C.



   Beispiel 22    2-[3-(4-Phenyl-l      -piperazinyl)propyd    -3,3a,4,5-tetrahydro    irnidazo[1 ,5-a]chinolln-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -(4-Phenyl- 1   -piperazinyl)propyl]aminomethyl}      -1,2,3,4-te-    trahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 230-2320C.



   Beispiel 23   
2-[(1 -Benzyl-3-pyrrolidinyl)naethyl] -3.3a,4,5-tetrahydro-    imidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-[N-(1    -Benzyl-3-pyrrolidinylmethyl)aminomethyl]- 1,2,3,4-tetra-    hydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei 166-1680C.



   Beispiel 24
2-[(1   -Methyl -3- pyrrolid inyl)methyd -3      ,3a,4,5-tetrahyd ro-       imidazo[l ,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von   2-[N-(1-      -Methyl-3-pyrrolidinylmethyl)aminomethyl]-    1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Fumarat schmilzt bei 176-1780C.



   Beispiel 25   
2-(2-Piperidinoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo-  [I ,S-a]chinolin-l -(2H)-on   
Die Verbindung wird durch Umsetzung von -Piperidinoäthyl)aminomethyl] - 1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2542570C.



   Beispiel 26    8-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3,3a,4,54e'rnhydw-    imidazol   ,5-a]chinolin -1    -(2H)-on
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 8-Methyl-2-[N-(2-morpholinoäthyl)aminomethyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit N,N'-Carbonyldiimidazol nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei   226-228 .   



   Beispiel 27   
2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetraXydroimidazo-  [I ,Ss]chinolin-1-(2H) -on   
Man kühlt einen 25 Teile Toluol enthaltenden Kolben auf 0 bis 50C und leitet 6,3 Teile Phosgen und darnach 1,6 Vol.-Teile Triäthylamin langsam ein.   Manegibt    eine Lösung von 5,2 Teilen 2-{N-[2-(1-Pyrrolidinyl)   -äthyl]aminomethyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin    u. 4 Vol. Teilen Triäthylamin in 50 Teilen Toluol der Reaktionsmischung bei 0 bis 50C zu, wobei man mit einem Alkohol/Eis-Bad kühlt. Man lässt das Gemisch langsam bis auf eine Temperatur von 300C kommen, rührt während 8 Stunden bei dieser Temperatur und erhitzt darauf am Rückfluss zum Sieden.

  Man kann die Bildung von 2-{N   - Chlorformyl - N -    [2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]aminomethyl}   -1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin    als Zwischenprodukt annehmen, welches  in situs entsteht und unter den Reaktionsbedingungen cyclisiert wird. Man giesst das Gemisch in eine Eindampfschale und lässt über Nacht eindampfen.



  Man verdünnt den Rückstand mit Wasser und stellt das Gemisch mit   Sn-Natriumhydroxyd    stark alkalisch. Man extrahiert die gewünschte Verbindung mit Benzol, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt den Rückstand durch Verteilungschromatographie an einer Kieselgursäule weiter und führt die Verbindung in das Fumarat über. Nach Umkristallisieren aus'Äthanol schmilzt reines 2-[2-(1 -Pyrrolidinyl)äthyl] -   3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[ 1 ,5-a]chi-      nolin-1 -(211)-on-fumarat    bei   163-1 650C.   



   Beispiel 28   
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3 ,3a,4,5-tetraXydroimidazo-  [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on   
Man erhitzt ein Gemisch von 5,5 Teilen Natrium äthylat, 23,4 Teilen 2-[N-(2-Dimethylaminoäthyl)-amino   methyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin,    200 Teilen Toluol und 35,5 Teilen Diäthylcarbonat während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden und kühlt darauf ab. Man kann die Bildung von 2-[N-Carbäthoxy-N-(2-dimethylamino   äthyl)aminomethyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin    als Zwischenprodukt annehmen, welches  in situ  entsteht und unter den Reaktionsbedingungen cyclisiert wird. Man extrahiert die Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure, um den basischen Bestandteil zu lösen, und verwirft die Toluolschicht. Man macht die wässrige Schicht durch Zugabe von Sn-Natriumhydroxyd stark alkalisch und extrahiert mit Benzol. 

  Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt den Rückstand durch Verteilungschromatographie an einer Kieselgursäule weiter und führt die Verbindung in das Fumarat über. Nach Umkristallisieren aus Ätha  nol schmilzt das 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra   -hydroimidazo[l ,5-a]chinolin- 1 -(2H)-on-fumarat    bei 151   1520C.   



   Beispiel 29   
2-(2-Dimethylaminolthyl)-3,3a,4,5-tetrakvdrnimidazo-       [1 ,5-a]chinolin-1    -(2H)-on
Man kühlt eine Lösung von 23,4 Teilen 2-[N-(2-di   methylaminoäthyl)aminomethyl]- 1,2,3,4-    tetrahydrochinolin in 200 Teilen Toluol und gibt 10,8 Teile Äthylchlorformiat hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur, setzt 5,5 Teile Natrium äthylat zu und erhitzt das Gemisch während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte Salzsäure zu und trennt die Schichten. Man macht die wässrige Schicht durch Zugabe von 5n-Natriumhydroxyd stark alkalisch, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzol schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. 

  Man reinigt den Rückstand durch Verteilungschromatographie an einer Kieselgursäule weiter und führt die gewünschte Verbindung in das Fumarat über, welches bei 151-1520C nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI5.1 worin R und R1 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Trifluormethylgruppen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y Sauerstoff oder Schwefel, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R5 und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedercycloalkylmethylgruppe bedeuten, oder R5 und R4 mit N zusammen den Azabicyclo[3,2,2]nonan -3-ylrest oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Gruppe der Formel:
    : EMI5.2 worin X eine C/C-Bindung, eine Methylen- oder Dimethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Niederalkylimino-, Hydroxyniederalkylimino-, Niederalkanoyloxyalkylimino-, Phenylimino-, Niederalkoxyphenylimino-, Trifluormethylphenylimino-, Niederalkylphenylimino- oder Halogenphenyliminogruppe bedeutet, oder eine gegebenenfalls am Phenylring durch Alkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituierte 4-Phenyl-1,2, 5,6-tetrahydro-1-pyridinylgruppe bedeuten, oder R und R4 mit N und CnHon zusammen eine Gruppe der Formel:
    : EMI5.3 worin X' eine C/C-Bindung oder eine Methylengruppe und R Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Benzyl-, Halogenbenzyl-, Niederalkoxybenzyl- oder Niederalkylbenzylgruppe bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI5.4 mit einem die Carbonyl- bzw. Thiocarbonylgruppe abgebenden Cyclisierungsmittel umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als die Carbonyl- bzw. Thiocarbonylgruppe abgebendes Cyclisierungsmittel Phosgen, Thiophosgen, Äthylchlorformiat oder N,N'-Carbonyldiimidazol verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch g > ekenn- zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, worin Y Sauerstoff bedeutet, mit P2S5 behandelt, um Y in Schwefel überzuführen.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
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