CH516509A - Alkanolamine derivatives b-adrenergic blocking agents - Google Patents

Alkanolamine derivatives b-adrenergic blocking agents

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CH516509A
CH516509A CH1438468A CH1438468A CH516509A CH 516509 A CH516509 A CH 516509A CH 1438468 A CH1438468 A CH 1438468A CH 1438468 A CH1438468 A CH 1438468A CH 516509 A CH516509 A CH 516509A
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Howe Ralph
Harold Smith Leslie
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Abstract

(A) Alkanolamine derivatives of the general formula (I) - where - R1 = substd. alkyl opt. substd. with one or more hydroxy, alkoxy, aryl and/or aryloxy groups, in which the aryl and aryloxy groups themselves may be substituted with one or more halogen, alkyl and/or alkoxy groups, or R1 may also be cycloalkyl, or alkenyl - R2 = acyl, - R3 = a halogen, alkylthio, aryl, aryloxy, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, aralkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, or cyano - (B) Esters, aldehyde condensation products and acid addition salts of (I). - The compounds are beta-adrenergic blockers.

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten  
EMI0001.0002     
    worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff  atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der  folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen,     Alkoxy-          gruppen    mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und  Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und  Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein  oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-,  Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substi  tuiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu  8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis  6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-,     Cycloal-          kancarbonyl-,    Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-,

       Aryl-          oxyalkanoyl-    oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10  Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-,     Al-          kenoyl-,    Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit  bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom,  den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-,     Al-          kanoyl-    oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Koh  lenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest,  welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen  atome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder     Alkoxygrup-          pen    mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,  oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

    welcher durch die Hydroxyl- oder eine Phenylgruppe  oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffato  men oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert    ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben  hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition  von Alkanolaminderivaten alle möglichen     Stereoisome-          ren    und Gemische derselben umfassen.  



  Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen  gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien  z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit  insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vor  zugsweise am α-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B.  der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei  dieser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei  Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyl  gruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,  z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und  Phenoxyresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein  oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder  mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste  substituiert sein können, gewählt sind.

   Eine spezifische  Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls sub  stituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-,  sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,     2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-          oder    1,1-Dimethyl-2-phenyläthylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen  Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der     Cyclo-          propyl-,    Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen  Alkenylrest darstellt, sei beispielsweise der Allylrest er  wähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von R2 sei ein     Alkanoyl-          rest,    beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,  Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-,     Pentanoyl-,Hexanoyl-          oder    Heptanoylrest, ein Halogenalkanoylrest, beispiels  weise der Chloracetylrest, ein Cycloalkancarbonylrest,  beispielsweise der Cyclopropancarbonyl- oder     Cyclo-          hexancarbonylrest,    ein Alkenoylrest, beispielsweise der  Acryloyl- oder Crotonoylrest, ein Aroylrest, beispiels  weise der Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder     p-Chlor-          benzoylrest,    ein Aralkanoyl- oder Aralkenoylrest, bei  spielsweise der Phenylacetyl- oder Cinnamoylrest,

   ein       Aryloxyalkanoylrest,    beispielsweise der Phenoxyacetyl-      rest, ein Alkansulfonylrest, beispielsweise der     Methan-          sulfonyl-    oder Äthansulfonylrest, ein Arylsulfonylrest,  beispielsweise der Benzolsulfonyl- oder     Toluol-p-sulfo-          nylrest,    oder ein Alkoxycarbonylrest, beispielsweise der  Äthoxycarbonylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Ha  logenatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor-,     Brom-          oder    Jodatom genannt.  



  Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen  Alkylthio-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest  darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Äthylthio-,     Cyclo-          hexyl-,    Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder  Äthoxycarbonylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen  Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls  durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder  mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen  mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder  Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der  p-Tolyloxyrest genannt.  



  Eine geeignete Bedeutung von     R3,    wenn es einen  substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der  Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-,  Trifluorrnethyl-, Benzyl- oder α-Phenyläthylrest.  



  Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss  erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anor  ganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise     Hy-          drochloride,    Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,  oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispiels  weise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,  Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder     1,1-          Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sau  ren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrol  harzen, z. B.  Zeo-Karb  225 (Markenprodukt), abge  leitete Harze.  



  Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungs  gemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Ver  bindungen der Formel:  
EMI0002.0013     
    worin R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest lind R6  einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu  ten, sowie die Säureadditionssalze derselben.  



  Spezifische erfindungsgemäss erhältliche     Alkanol-          aminderivate    werden im folgenden in den Beispielen 1  bis<B>10</B> beschrieben. Unter diesen Derivaten werden die  jenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zuletzt  angegebene Formel haben, wobei  a) R1 den Isopropylrest und entweder R6 den  Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom  oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den  Äthylrest und R8 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder     Jod-          atom    oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-,  Benzyl-, &alpha;

  -Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest  oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest  oder R6 den n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Brom  atom bedeuten oder  b) R1 den tert.-Butylrest und entweder R6 den  Methylrest und R3 das Chloratom oder R6 den Äthylrest  und     R4    das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder  den Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-,     Trifluor-          methyl-,    Benzyl-, &alpha;-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder  Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenyl-    rest und R3 das Bromatom bedeuten oder  c) R1 den sek.-Butyl-,     2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-          oder    Cyclopentylrest, R6 den Äthylrest und R3 das Brom  atom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.

    



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstel  lung der oben definierten Alkanolaminderivate ist da  durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der  Formel:  
EMI0002.0023     
    worin X die Gruppe der Formel:  
EMI0002.0024     
    oder eine Gruppe der Formel -CHOH-CH2Y bedeutet,  wobei Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch  derartiger Verbindungen, in welchen X beide oben ange  gebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel  NH2R1 umsetzt.  



  Eine geeignete Bedeutung von Y ist z. B. das     Chlor-          oder    Bromatom. Die Umsetzung kann bei Umgebungs  temperatur ausgeführt werden oder durch Zuführung  von Wärme beschleunigt werden, beispielsweise indem  man auf eine Temperatur von bis zu<B>110' C</B> erhitzt;  sie kann bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem  Druck ausgeführt werden, indem man z. B. in einem  verschlossenen Gefäss erhitzt; und sie kann in einem  inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B.  Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, oder ein  Überschuss des Amins der Formel NH2R1 kann als Ver  dünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.  



  Das in dem obigen Verfahren verwendete Ausgangs  material kann durch Umsetzung des entsprechenden  Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B.     Epichlor-          hydrin,    erhalten werden. Das genannte Ausgangsma  terial kann isoliert werden, oder es kann in situ herge  stellt und ohne Isolierung verwendet werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Alkanolaminderi-          vate    können durch Umsetzung mit einer Säure in be  kannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt  werden.  



  Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss er  hältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Be  handlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Fer  ner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen  Alkanelaminderivate eine selektive ss-adrenergische  Blockierungswirkung. Verbindungen, welche diese se  lektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad  von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der     Herz-          ss-Rezeptoren    als der fl-Rezeptoren in den peripheren  Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei  einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt  werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope  Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z.

   B. von     Iso-          prenalin,    d. h.     1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-          aminoäthanol]    blockiert, aber die durch Isoprenalin  hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhren  muskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung  des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven  Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafter  weise zusammen mit einem sympathikomimetischen       Bronchedilatator,    z.

   B.     Isoprenalin,        Orciprenalin,    Adre  nalin oder     Ephedrin,    zur Behandlung von Asthma und      anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten ver  wendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung  im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wir  kung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber  die erwünschte therapeutische Wirkung des     Broncho-          dilatators    nicht behindert.  



  Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindun  gen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20  und<B>600</B> mg täglich in Einzeldosen im Abstand von<B>6</B>  bis<B>8</B> Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwi  schen<B>1</B> und 20 mg täglich verabreicht werden.  Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kap  seln, die zwischen<B>10</B> und<B>100</B> mg, vorzugsweise<B>10</B>  oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte  intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lö  sungen der Alkanolaminderivate oder der nicht toxi  schen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen  zwischen 0,05 und 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff,  insbesondere 0,1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff ent  halten.  



  Die Erfindung wird erläutert, durch die folgenden  Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig ange  geben sind:  <I>Beispiel<B>1</B></I>  Ein Gemisch aus 1,85 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     Isopropyl-          amin    und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden  zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermin  dertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rück  stand mit einer Lösung von 1 Teil Natriumchlorid in  <B>10</B> Teilen Wasser gerührt und zweimal mit<B>10</B> Teilen  Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten     Äthylacetatex-          trakte    werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge  trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kri  stallisiert, und auf diese Weise wird     1-(4-Acetamido-2-          fluorphenoxy)    - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom  Schmelzpunkt 122 bis<B>1231 C</B> erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(4-Acet-          amido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan    kann folgen  dermassen erhalten werden:  Eine Lösung von 8,3 Teilen Sulfanilsäure, 2,26  Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,16 Teilen  Natriumnitrit in 51,5 Teilen Wasser wird auf 15' C  abgekühlt und dann zu einem Gemisch aus<B>9</B> Teilen  wässriger lln-Salzsäure und 50 Teilen Eis gegeben. Die  resultierende Lösung wird gerührt und mit einer Lösung  von 4,04 Teilen 2-Fluorphenyl und 9,4 Teilen Natrium  hydroxyd in 50 Teilen Wasser versetzt.

   Das Gemisch  wird auf<B>30' C</B> erhitzt und darauf während<B>1</B> Stunde  bei Umgebungstemperatur gerührt. 19,6 Teile     Natrium-          dithionit    werden zugesetzt, und das Gemisch wird wäh  rend<B>15</B> Minuten auf<B>75' C</B> erhitzt und dann während  <B>18</B> Stunden auf 4'<B>C</B> gehalten. Das Gemisch wird mit  wässriger lln-Salzsäure angesäuert und zweimal mit  je 10 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die wässrige saure  Phase wird abgetrennt und mit wässriger     Bicarbonat-          lösung    auf pH=7 gebracht, 50 Teile Essigsäureanhy  drid werden zugesetzt, und das Gemisch wird während  2 Stunden auf     9011   <B>C</B> erhitzt.

   Das Gemisch wird hierauf  abgekühlt und zweimal mit je 100 Teilen Äthylacetat  extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über was  serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver  mindertem Druck zur Trockene     eingedampft.    Der  Rückstand wird mit<B>50</B> Teilen Äther gerührt, das Ge  misch filtriert und der feste Rückstand mit Äther ge  waschen und getrocknet. Ein Gemisch aus 1,4 Teilen    dieses Rückstandes, 3,2 Teilen Epichlorhydrin und  <B>25</B> Teilen Äthanol wird mit einer Lösung von 0,4 Teil  Natriumhydroxyd in 4 Teilen Wasser und 25 Teilen  Äthanol versetzt. Das Gemisch wird während<B>3</B> Stunden  unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem  Druck zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand be  steht aus     1-(4-Acetamido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxy-          propan.     



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus 3,4 Teilen     1-(2-Fluor-4-propion-          amidophenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     tert.-Bu-          tylamin    und 25 Teilen Äthanol wird während 6 Stunden  unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver  mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der  Rückstand mit einem Gemisch aus 25 Teilen wässriger  n-Salzsäure und 25 Teilen Äther extrahiert. Die saure  Phase wird abgetrennt und mit     11n-Natriumhydroxyd-          lösung    basisch gemacht, und das Gemisch wird zweimal  mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten  Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat  getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft.

   Der Rückstand wird in<B>10</B> Teilen Metha  nol gelöst und die Lösung auf drei Chromatographie  platten (40 cm x 20 cm x 2 mm) aus Silikagel (Kiesel  gel P. F. 254; Code Nr. Merck 7749) aufgebracht. Die  Platten werden mit Hilfe eines Lösungsmittelgemisches  aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil wässriger Ammo  niumhydroxydlösung (spezifisches Gewicht 0,88) ent  wickelt. Die Banden mit einem RF-Wert von 0,42 wer  den gesammelt, vereinigt, getrocknet und zweimal mit  <B>je 100</B> Teilen Methanol extrahiert. Das Gemisch wird  filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in<B>10</B>  Teilen Äthylacetat gelöst, das Gemisch filtriert und das  Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene einge  dampft.

   Der Rückstand besteht aus     1-(2-Fluor-4-pro-          pionamidophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol    vom  Schmelzpunkt<B>108</B> bis<B>110' C.</B>  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass 25 Teile Isopropylamin anstelle  der 25 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Auf  diese Weise wird     1-(2-Fluor-4-propionamidophenoxy)-          3-isopropylamino-2-propanol    in Form eines Öls erhal  ten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(2-Fluor-          4-propionamidophenoxy)-2,3-epoxypropan    kann mit  tels eines ähnlichen Verfahrens wie das im zweiten Teil  von Beispiel<B>1</B> beschriebene erhalten werden mit der  Ausnahme, dass anstelle von Essigsäureanhydrid     Pro-          pionsäureanhydrid    verwendet wird.  



  <I>Beispiel<B>3</B></I>  Ein Gemisch aus 1,8 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          bromphenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     Isopropyl-          amin    und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden  unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver  mindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rück  stand mit 25 Teilen wässriger n-Salzsäure geschüttelt  und das Gemisch mit 25 Teilen Äthylacetat extrahiert.  Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit wässriger  lln-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.

   Das Ge  misch wird zweimal mit je 25 Teilen Äthylacetat     extra-          biert,    und die vereinigten     Äthylacetatextrakte    werden  über wasserfreiem     Magnesiumsulfat    getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.  Der Rückstand wird aus 20 Teilen     Äthylacetat    kristal  lisiert, und auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2-      bromphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom  Schmelzpunkt 142 bis 144'<B>C</B> erhalten.  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass das entsprechende Epoxyd und  das entsprechende Amin verwendet werden, und auf  diese Weise werden die in der folgenden Tabelle be-  
EMI0004.0000     
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 146-148 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Athyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  200-202
<tb>  Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat       Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien  verwendeten Epoxyde können mittels des im zweiten  Teil von Beispiel<B>1</B> beschriebenen Verfahrens erhalten  werden mit der Ausnahme, dass das 2-Fluorphenol  durch das entsprechende 2-substituierte Phenol ersetzt  wird.  



  <I>Beispiel 4</I>  2,3 Teile Epichlorhydrin werden allmählich unter  Rühren zu einer Lösung von 2,3 Teilen     4-Acetamido-2-          phenylphenol    in 50 Teilen wässriger     0,2n-Natriumhy-          droxydlösung    gegeben, wobei die Temperatur des Ge  misches zwischen<B>10</B> und<B>15' C</B> gehalten wird. Das Ge  misch wird während<B>3</B> Stunden bei Raumtemperatur ge  rührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird zu  25 Teilen Isopropylamin gegeben und die Lösung wäh  rend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüs  sige Isopropylamin wird durch Verdampfung unter  vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in<B>30</B> Tei  len wässriger n-Salzsäure gelöst und das Gemisch mit  Äther extrahiert.

   Die saure Schicht wird abgetrennt und  mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung basisch ge  macht und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der  ätherische Extrakt wird abgetrennt und zur Trockene  eingedampft und der feste Rückstand aus Äthylacetat  kristallisiert. Auf diese Weise wird     1-(4-Acetamido-2-          phenylphenoxy)-3-isopropylpropan-2-ol    vom Schmelz  punkt<B>155</B> bis<B>156' C</B> erhalten.

    
EMI0004.0007     
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Isopropyl <SEP> Athyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 139,5-141 <SEP> Athylacetat/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 97-99 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B>
<tb>  Cyclopentyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103-105 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B>       Das in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial  verwendete     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor-2-          propanol    kann folgendermassen erhalten werden:

    Ein Gemisch aus 2 Teilen     4-Acetamido-2-chlorphe-          nol,    15 Teilen Epichlorhydrin, 0,05 Teil Piperidin und  genügend Isopropanol, dass sich eine klare Lösung er  gibt, wird während<B>6</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> er  hitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft, und auf diese Weise wird    schriebenen Verbindungen der Formel:  
EMI0004.0012     
    erhalten.

      <I>Beispiel<B>5</B></I>  Ein Gemisch aus 4,2 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          chlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol,    14 Teilen     Isopropyl-          amino    und 20 Teilen Methanol wird in einem zuge  schmolzenen Rohr während 12 Stunden auf 110' C  erhitzt Der Überschuss an Isoproylamin und das Me  thanol werden durch Verdampfen unter vermindertem  Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einem Ge  misch aus Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die or  ganische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur  Trockene eingedampft und der Rückstand aus     Äthyl-          acetat    kristallisiert.

   Auf diese Weise wird       1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-isopropylamino-          2-propanol     vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142'<B>C</B> erhalten.  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass das entsprechende Chlorhydrin  und das entsprechende Amin verwendet werden, und  auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle  beschriebenen Verbindungen der Formel:  
EMI0004.0021     
    erhalten.    als Rückstand       1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor-          2-propanol     erhalten.       1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)-3-chlor-          2-propanol     wird in analoger Weise erhalten mit der Ausnahme,  dass 2-Chlor-4-propionamidophenol anstelle von     4-          Acetamido-2-chlorphenol    verwendet wird.

        <I>Beispiel<B>6</B></I>  Ein Gemisch aus 4,5 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          chlorphenoxy)-3-chlorpropan-2-ol    und 2,41 Teilen     1,1-          Dimethyl-2-phenyläthylamin    in 20 Teilen Methanol  wird in einem zugeschmolzenen Rohr während 12 Stun  den auf 1101 C erhitzt. Dieses Gemisch wird zur     Trok-          kene    eingedampft, mit 50 Teilen Wasser versetzt und  das Gemisch mit 200 Teilen und danach mit<B>100</B> Tei  len Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen  Extrakte werden zur Trockene eingedampft, und der  Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 Teilen  Äthylacetat und 50 Teilen wässriger 2n-Salzsäure ge  schüttelt.

   Die unterste ölige Schicht und die wässrige  Schicht werden von der Äthylacetatschicht getrennt  und mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch ge  macht. Das Gemisch wird zweimal mit<B>je 60</B> Teilen  Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte  werden getrocknet und zur Trockene     eingedampft.    Der  Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das    Gemisch filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rück  stand     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-          2-phenyläthylamino)-2-propanol    vom Schmelzpunkt  114 bis<B>117' C</B> erhalten.  



  <I>Beispiel<B>7</B></I>  Das in Beispiel<B>3</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende  Epoxyd und das entsprechende Amin als Ausgangsma  terialien verwendet werden. Auf diese Weise werden  die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindun  gen der Formel:  
EMI0005.0009     
    erhalten.

    
EMI0005.0010     
  
    Kristallisations  R1 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> SMP. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> lösungsmittel
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenoxy <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äther
<tb>  <B>188-189</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb>  220
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb>  246
<tb>  tert.-Butyl <SEP> P-Tolyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb>  <B>266-268</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> &alpha;

  -Phenyläthyl <SEP> 104-106 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl, <SEP> Äthyl <SEP> &alpha;-Phenyl- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  222-224
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pikrat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb>  <B>216</B>
<tb>  Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb>  sek.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 108 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  <B>190-192</B>
<tb>  2-Hydroxy-1,1- <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 118 <SEP> Äthylacetat
<tb>  dimethyläthyl
<tb>  tert.-Butyl,

   <SEP> n-Pentyl <SEP> Brom <SEP> 96 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich
<tb>  <B>80-1000 <SEP> Q</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 148-150 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130-132 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl,

   <SEP> Äthyl <SEP> Hydroxyrmethyl <SEP> 161-164 <SEP> Methanol/
<tb>  Essigester/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Phenyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äther
<tb>  <B>189-191</B>         Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien  verwendeten Epoxyde können mittels ähnlicher Ver  fahren wie des im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschrie  benen erhalten werden mit der Ausnahme, dass das     2-          Fluorphenol    durch das entsprechende 2-substituierte  Phenol ersetzt wird.  



  <I>Beispiel<B>8</B></I>  Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass     1-(4-Propionamido-          2-trifluormethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol    und     tert.-          Butylamin    anstelle von     1-(4-Acetamido-2-chlorphen-          oxy)-3-chlor-2-propanol    bzw. Isopropylamin als Aus  gangsmaterialien verwendet werden und dass das Pro  dukt in bekannter Weise in sein     Hydrochlorid    überge  führt wird. Auf diese Weise wirdt       1-(4-Propionamido-3-trifluormethylphenoxy)-3-tert.-          butylamino-2-propanol-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 210 bis 214'<B>C</B> erhalten.

    



  Das als Ausgangsmaterial verwendete Chlorhydrin  kann aus 4-Propionamido-3-trifluormethylphenol mit-    tels eines ähnlichen Verfahrens wie des im dritten Teil  von Beispiel<B>5</B> beschriebenen erhalten werden.  



  Viele der bei der Herstellung der Epoxyde und  Chlorhydrine, die in den Beispielen 3 bis 8 als Aus  gangsmaterialien verwendet werden, als Zwischenpro  dukte drenenden 2-substituierten 4-Aminophenole (her  gestellt aus dem entsprechenden 2-substituierten Phenol  mittels eines ähnlichen Verfahrens wie des im zweiten  Teil von Beispiel 1 beschriebenen) und 2-substituierten  4-Acylaminophenole (hergestellt durch Acylierung der  entsprechenden 2-substituierten 4-Aminophenole) wer  den nicht charakterisiert, sondern eine Reinigung ver  wendet.

   Diejenigen Phenole der Formel:  
EMI0006.0011     
    die charakterisiert worden sind, sind in der folgenden  Tabelle beschrieben:  
EMI0006.0012     
  
    R3 <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> Q <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Brom <SEP> Propionyl <SEP> 152 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Brom <SEP> Valeryl <SEP> 78 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  Brom <SEP> n-Hexanoyl <SEP> 86
<tb>  Brom <SEP> n-Heptanoyl <SEP> 145 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155-156 <SEP> wässriges <SEP> Äthanol
<tb>  Phenyl <SEP> Propionyl <SEP> 99-100 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Chlor <SEP> Propionyl <SEP> 125-130 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb>  Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb>  Benzyl <SEP> p-Toluoyl <SEP> 144 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  p-Tolyloxy <SEP> Propionyl 

  <SEP> 174
<tb>  P-Tolyloxy <SEP> Butyryl <SEP> 144
<tb>  Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb>  Trifluormethyl <SEP> Propionyl <SEP> 114-118       <I>Beispiel<B>9</B></I>  Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass     1-(2-Cyano-4-pro-          pionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol    und     tert.-Butyl-          amin    anstelle von     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-          chlor-2-propanol    bzw. Isopropylamin als Ausgangsma  terialien verwendet werden und dass das Produkt in be  kannter Weise in ein Oxalsäuresalz übergeführt wird.

    Auf diese Weise wird       1-(2-Cyano-4-propionamidophenoxy)-3-tert.-butyl-          amino-2-propanol-oxalat-hemihydrat     vom Schmelzpunkt<B>187</B> bis<B>1901 C</B> erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(2-Cyano-          4-propionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol    kann fol  gendermassen erhalten werden:  Eine Lösung von 15 Teilen     2-Hydroxy-5-nitro-          benzaldehyd    in 160 Teilen Propionsäureanhydrid wird  während<B>16</B> Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre  bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur mit  8 Teilen eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysa-    tors geschüttelt; nach 16 Stunden sind 3 Mol Wasser  stoff (bezogen auf 1 Mol der Nitroverbindung) absor  biert worden. Das Gemisch wird filtriert und das Fil  trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in  1000 Teilen 5 %iger wässriger Kaliumhydroxydlösung  gelöst und die Lösung mit 300 Teilen Äthylacetat extra  hiert.

   Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert  und das Filtrat auf pH = 1 angesäuert. Das Gemisch  wird dreimal mit je 400 Teilen Äthylacetat extrahiert,  und die vereinigten Extrakte werden getrocknet, mit  Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zur     Trok-          kene    eingedampft und der Rückstand mit Hexan ge  rührt. Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise  wird als fester Rückstand     3-Formyl-4-hydroxypropion-          anilid    vom Schmelzpunkt 142 bis 148' C erhalten.  



  Ein Gemisch aus 4,75 Teilen des obigen Anilides,  <B>1,97</B> Teilen     Hydroxylaminhydrochlorid,   <B>3,1</B> Teilen     Na-          triumformiat    und<B>30</B> Teilen Ameisensäure wird während  <B>1</B> Stunde gerührt und zum     Rückfluss    erhitzt und dann  in<B>300</B> Teile Wasser gegossen. Das Gemisch wird zwei-      mal mit<B>je</B> 200 Teilen Äther extrahiert, und die ver  einigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch  aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, und auf diese  Weise wird 3-Cyano-4-hydroxypropionanilid vom  Schmelzpunkt<B>198</B> bis<B>206' C</B> erhalten.  



  Das obige Cyanoderivat wird mittels eines ähnlichen  Verfahrens wie das im dritten Teil von Beispiel<B>5</B> be  schriebene Verfahren in das gewünschte Chlorhydrin  übergeführt.  



  <I>Beispiel<B>10</B></I>  Eine Lösung von 2 Teilen     2-Hydroxy-5-propion-          amidobenzoesäureäthylester    in 25 Teilen     Epichlorhy-          drin,    die 0,5 Teil Piperidin enthält, wird während  <B>7</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> erhitzt. Das überschüssige  Epichlorhydrin wird durch Verdampfen unter vermin  dertem Druck entfernt und ein Gemisch aus dem Rück  stand, 25 Teilen Methanol und 30 Teilen     tert.-Butyl-          amin    in einem verschlossenen Gefäss während 12 Stun  den auf 110' C erhitzt.

   Das Gemisch wird zur     Trok-          kene    eingedampft und der Rückstand zwischen 100  Teilen Wasser und 100 Teilen Äthylacetat verteilt. Der  Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene  eingedampft, und auf diese Weise wird       1-(2-Methoxycarbonyl-4-propionamidophenoxy)-          3-tert.-butylaminopropan-2-ol     vom Schmelzpunkt 143 bis 145'<B>C</B> erhalten, da der  Äthoxycarbonylrest während der Umsetzung wegen des  Vorhandenseins von Methanol im Reaktionsgemisch  in den Methoxycarbonylrest übergeführt wurde.  



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     2-Hydroxy-          5-propionamidobenzoesäureäthylester    kann folgender  massen erhalten werden:  Ein Gemisch aus 4 Teilen     2-Hydroxy-5-nitroben-          zoesäureäthylester,    10 Teilen Propionsäureanhydrid und  <B>150</B> Teilen Äthanol wird in Gegenwart von<B>0,5</B> Teil  eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators mit  Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme  beendet ist. Das Gemisch wird dann in<B>500</B> Teile Was  ser gegossen und mit Natriumbicarbonat versetzt, bis  der pH-Wert der Lösung<B>9</B> beträgt. Die resultierende  wässrige Suspension wird zweimal mit je 100 Teilen  Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Ex  trakte werden getrocknet und zur Trockene einge  dampft.

   Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus  Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80' C)  kristallisiert und auf diese Weise wird     2-Hydroxy-5-          propionamidobenzoesäureäthylester    vom Schmelzpunkt  <B>96</B> bis<B>98' C</B> erhalten.



  Process for the preparation of alkanolamine derivatives
EMI0001.0002
    wherein R1 is an alkyl radical with up to 12 carbon atoms, which is optionally substituted by one or two of the following substituents: hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 5 carbon atoms, phenyl and phenoxy groups, the phenyl and phenoxy groups in turn optionally by one or several chlorine or bromine atoms or methyl, ethyl, methoxy or ethoxy groups are further substituted, or R1 is a cycloalkyl radical with up to 8 carbon atoms or an alkenyl radical with 3 to 6 carbon atoms, R2 is an alkanoyl, cycloalkarbonyl, aroyl -, aralkanoyl, aralkenoyl,

       Aryl oxyalkanoyl or arylsulfonyl radical, each with up to 10 carbon atoms, or a haloalkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl or alkoxycarbonyl radical, each with up to 6 carbon atoms, and R3 is a halogen atom, the cyano radical or an alkylthio, cycloalkyl , Alkanoyl or alkoxycarbonyl radical, each with up to 6 carbon atoms, or the phenyl or phenoxy radical, which are optionally substituted by one or more halogen atoms or nitro groups or alkyl or alkoxy groups with up to 4 carbon atoms, or one Alkyl radical with up to 4 carbon atoms,

    which is substituted by the hydroxyl or a phenyl group or an alkoxy group with up to 6 carbon atoms or one or more halogen atoms, and the acid addition salts thereof are prepared. Of course, the above definition of alkanolamine derivatives is intended to encompass all possible stereoisomers and mixtures thereof.



  A suitable meaning of R 'when it represents an optionally substituted alkyl radical are, for. For example, the following radicals are mentioned: an alkyl radical with in particular 3, 4 or 5 carbon atoms, which is preferably branched on the α-carbon atom, e.g. B. the isopropyl, sec-butyl or tert-butyl radical, this alkyl radical may optionally be substituted by one or two substituents consisting of hydroxyl groups, alkoxy radicals with up to 5 carbon atoms, eg. B. methoxy and propoxy radicals, and phenyl and phenoxy radicals, which in turn may optionally be substituted by one or more chlorine or bromine atoms or one or more methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radicals, are selected.

   A specific meaning of R1, if it represents an optionally substituted alkyl radical, is therefore isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl or 1,1-dimethyl 2-phenylethyl radical.



  A suitable meaning of R1 when it represents a cycloalkyl radical is, for example, the cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl radical.



  The allyl radical may be mentioned, for example, as a suitable meaning of R1 when it represents an alkenyl radical.



  A suitable meaning of R2 is an alkanoyl radical, for example the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, pentanoyl, hexanoyl or heptanoyl radical, a haloalkanoyl radical, for example the chloroacetyl radical, a cycloalkanecarbonyl radical, for example the cyclopropanecarbonyl or cyclohexanecarbonyl radical, an alkenoyl radical, for example the acryloyl or crotonoyl radical, an aroyl radical, for example the benzoyl, p-methylbenzoyl or p-chlorobenzoyl radical, an aralkanoyl or aralkenoyl radical, for example the phenylacetyl or cinnamoyl residue,

   an aryloxyalkanoyl radical, for example the phenoxyacetyl radical, an alkanesulfonyl radical, for example the methanesulfonyl or ethanesulfonyl radical, an arylsulfonyl radical, for example the benzenesulfonyl or toluene-p-sulfonyl radical, or an alkoxycarbonyl radical, for example the ethoxycarbonyl radical.



  A suitable meaning of R3 when it represents a halogen atom is, for. B. called the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.



  A suitable meaning of R3 when it represents an alkylthio, cycloalkyl, acyl or alkoxycarbonyl radical is, for. B. the methylthio, ethylthio, cyclohexyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.



  A suitable meaning of R3 when it represents a phenyl or phenoxy radical which is optionally replaced by one or more halogen atoms or one or more nitro groups or alkyl or alkoxy groups each having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl or methoxy radicals, may be mentioned, for example, the p-tolyloxy radical.



  A suitable meaning of R3 when it is a substituted alkyl radical is, for example, the hydroxymethyl, methoxymethyl, n-butoxymethyl, trifluoromethyl, benzyl or α-phenylethyl radical.



  Suitable acid addition salts of the alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are, for. B. salts derived from inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, for example oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, s-naphthoates, adipates or 1 , 1-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate), or of acidic synthetic resins, e.g. B. sulfonated polystyrene resins, e.g. B. Zeo-Karb 225 (branded product), abge derived resins.



  A particularly preferred group of alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are the compounds of the formula:
EMI0002.0013
    where R1 is the isopropyl or tert-butyl radical and R6 is an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, as well as the acid addition salts thereof.



  Specific alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are described below in Examples 1 to 10. Among these derivatives, those compounds are preferred which have the formula given last above, where a) R1 is the isopropyl radical and either R6 is the methyl radical and R3 is the fluorine, chlorine or bromine atom or the methylthio or phenyl radical or R6 is the ethyl radical and R8 denotes the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the phenyl, p-tolyloxy, methoxymethyl, benzyl,?

  -Phenylethyl, cyclohexyl or propionyl radical or R6 the n-propyl radical and R3 the p-tolyloxy radical or R6 the n-butyl or n-hexyl radical and R3 the bromine atom or b) R1 the tert-butyl radical and either R6 the Methyl radical and R3 the chlorine atom or R6 the ethyl radical and R4 the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the methylthio, phenoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, benzyl, α-phenylethyl, methoxycarbonyl or Cyano radical or R6 is the n-propyl, n-pentyl or phenyl radical and R3 is the bromine atom or c) R1 is the sec-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl or cyclopentyl radical, R6 is the ethyl radical and R3 denotes the bromine atom, as well as the acid addition salts thereof.

    



  The process according to the invention for the preparation of the alkanolamine derivatives defined above is characterized in that a compound of the formula:
EMI0002.0023
    wherein X is the group of the formula:
EMI0002.0024
    or a group of the formula -CHOH-CH2Y, where Y is a halogen atom, or a mixture of such compounds, in which X has both meanings given above, is reacted with an amine of the formula NH2R1.



  A suitable meaning of Y is e.g. B. the chlorine or bromine atom. The reaction can be carried out at ambient temperature or accelerated by the addition of heat, for example by heating to a temperature of up to 110 ° C .; it can be carried out at atmospheric pressure or at elevated pressure by e.g. B. heated in a closed vessel; and it can be in an inert diluent or solvent, e.g. B. methanol or ethanol, or an excess of the amine of the formula NH2R1 can be used as a diluent or solvent.



  The starting material used in the above process can be prepared by reacting the corresponding phenol with an epihalohydrin, e.g. B. epichlorohydrin can be obtained. Said starting material can be isolated, or it can be manufactured in situ and used without isolation.



  The alkanolamine derivatives obtainable according to the invention can be converted into the acid addition salts by reaction with an acid in a known manner.



  As stated above, the alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are valuable for the treatment or prophylaxis of heart disease. Furthermore, some of the alkanelamine derivatives obtainable according to the invention have a selective β-adrenergic blocking effect. Compounds which show this selective action have a greater degree of specific action in blocking the cardiac receptors than the f1 receptors in the peripheral blood vessels and bronchus muscles. Therefore, such a compound may be selected at a dose such that the compound exhibits the chronotropic cardiac action of a catecholamine [e.g.

   B. of isoprenaline, d. H. 1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol], but does not block the relaxation of the smooth tracheal muscle caused by isoprenaline or the peripheral vasodilating effect of isoprenaline. Because of this selective action, one of these compounds can advantageously be used in conjunction with a sympathomimetic bronchodilator, e.g.

   B. isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine, ver used for the treatment of asthma and other diseases damaging the airways, since the selectively active compound essentially inhibits the undesired stimulating effect of the bronchodilator on the heart, but the desired therapeutic effect of the Bronchodilator not obstructed.



  It is expected that the preferred compounds will be administered to humans at an oral dose between 20 and 600 mg daily in single doses spaced from 6 to 8 hours or given an intravenous dose between 1 and 20 mg daily. Preferred oral dosage forms are tablets or capsules which contain between <B> 10 </B> and <B> 100 </B> mg, preferably <B> 10 </B> or 40 mg, of the active ingredient. Preferred intravenous dosage forms are sterile aqueous solutions of the alkanolamine derivatives or the non-toxic acid addition salts thereof, which contain solutions between 0.05 and 1% (weight / volume) active ingredient, in particular 0.1% (weight / volume) active ingredient.



  The invention is illustrated by the following examples, in which the parts are given by weight: <I> Example<B>1</B> </I> A mixture of 1.85 parts 1- (4-acetamido-2 - Fluorophenoxy) -2,3-epoxypropane, 25 parts of isopropylamine and 25 parts of ethanol is refluxed for 4 hours. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is stirred with a solution of 1 part sodium chloride in 10 parts water and extracted twice with 10 parts ethyl acetate.

   The combined ethyl acetate extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from ethyl acetate, and in this way 1- (4-acetamido-2-fluorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol with a melting point of 122 to 1231 C is obtained.



  The 1- (4-acetamido-2-fluorophenoxy) -2,3-epoxypropane used as starting material can be obtained as follows: A solution of 8.3 parts of sulfanilic acid, 2.26 parts of anhydrous sodium carbonate and 3.16 parts of sodium nitrite in 51.5 parts of water is cooled to 15 ° C. and then added to a mixture of 9 parts of aqueous 1N hydrochloric acid and 50 parts of ice. The resulting solution is stirred and mixed with a solution of 4.04 parts of 2-fluorophenyl and 9.4 parts of sodium hydroxide in 50 parts of water.

   The mixture is heated to 30 ° C. and then stirred for 1 hour at ambient temperature. 19.6 parts of sodium dithionite are added and the mixture is heated to <B> 75 ° C for <B> 15 </B> minutes and then for <B> 18 </B> hours 4 '<B> C </B> held. The mixture is acidified with aqueous 1N hydrochloric acid and extracted twice with 10 parts of ethyl acetate each time. The aqueous acidic phase is separated off and brought to pH = 7 with aqueous bicarbonate solution, 50 parts of acetic anhydride are added, and the mixture is heated to 9011 C for 2 hours.

   The mixture is then cooled and extracted twice with 100 parts of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is stirred with 50 parts of ether, the mixture is filtered and the solid residue is washed with ether and dried. A mixture of 1.4 parts of this residue, 3.2 parts of epichlorohydrin and 25 parts of ethanol is mixed with a solution of 0.4 part of sodium hydroxide in 4 parts of water and 25 parts of ethanol. The mixture is refluxed for <B> 3 </B> hours and then evaporated to dryness under reduced pressure.

   The residue consists of 1- (4-acetamido-2-fluorophenoxy) -2,3-epoxypropane.



  <I> Example 2 </I> A mixture of 3.4 parts of 1- (2-fluoro-4-propionamidophenoxy) -2,3-epoxypropane, 25 parts of tert-butylamine and 25 parts of ethanol is used during Heated under reflux for 6 hours. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is extracted with a mixture of 25 parts of aqueous n-hydrochloric acid and 25 parts of ether. The acidic phase is separated off and made basic with 11N sodium hydroxide solution, and the mixture is extracted twice with 50 parts of ethyl acetate each time. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.

   The residue is dissolved in 10 parts of methanol and the solution is applied to three chromatography plates (40 cm x 20 cm x 2 mm) made of silica gel (Kiesel gel P.F. 254; Code No. Merck 7749). The plates are developed using a solvent mixture of 99 parts of methanol and 1 part of aqueous ammonium hydroxide solution (specific gravity 0.88). The bands with an RF value of 0.42 are collected, combined, dried and extracted twice with 100 parts of methanol each time. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 parts of ethyl acetate, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.

   The residue consists of 1- (2-fluoro-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol with a melting point of <B> 108 </B> to <B> 110 ° C. </B>



  The above procedure is repeated with the exception that 25 parts of isopropylamine are used in place of the 25 parts of tert-butylamine. In this way, 1- (2-fluoro-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol is obtained in the form of an oil.



  The 1- (2-fluoro-4-propionamidophenoxy) -2,3-epoxypropane used as the starting material can be obtained by means of a method similar to that described in the second part of Example 1, except that instead of acetic anhydride, propionic anhydride is used.



  <I> Example<B>3</B> </I> A mixture of 1.8 parts of 1- (4-acetamido-2-bromophenoxy) -2,3-epoxypropane, 25 parts of isopropylamine and 25 parts of ethanol is refluxed for 4 hours. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is shaken with 25 parts of aqueous n-hydrochloric acid and the mixture is extracted with 25 parts of ethyl acetate. The aqueous phase is separated off and made basic with an aqueous 1N sodium hydroxide solution.

   The mixture is extracted twice with 25 parts of ethyl acetate each time, and the combined ethyl acetate extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from 20 parts of ethyl acetate, and in this way 1- (4-acetamido-2-bromophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol with a melting point of 142 to 144 'C is obtained.



  The above procedure is repeated with the exception that the appropriate epoxy and amine are used, and in this way the values shown in the table below are
EMI0004.0000
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Crystallization solvent
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Bromine <SEP> 146-148 <SEP> Ethyl acetate
<tb> tert-butyl <SEP> ethyl <SEP> bromine <SEP> hydrochloride <SEP> isopropanol / ether
<tb> 200-202
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Ethyl acetate The epoxides used as starting materials in the above process can be obtained by means of the process described in the second part of example <B> 1 </B> with the exception that the 2-fluorophenol is replaced by the corresponding 2-substituted phenol.



  <I> Example 4 </I> 2.3 parts of epichlorohydrin are gradually added with stirring to a solution of 2.3 parts of 4-acetamido-2-phenylphenol in 50 parts of aqueous 0.2N sodium hydroxide solution, the temperature of the Mixture between <B> 10 </B> and <B> 15 'C </B> is held. The mixture is stirred for <B> 3 </B> hours at room temperature and then filtered. The solid residue is added to 25 parts of isopropylamine and the solution is refluxed for 5 hours. The excess isopropylamine is removed by evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in 30 parts of aqueous normal hydrochloric acid, and the mixture is extracted with ether.

   The acidic layer is separated off and made basic with aqueous 2N sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is separated off and evaporated to dryness and the solid residue is crystallized from ethyl acetate. In this way, 1- (4-acetamido-2-phenylphenoxy) -3-isopropylpropan-2-ol with a melting point of 155 to 156 ° C is obtained.

    
EMI0004.0007
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Crystallization solvent
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Chlorine <SEP> 146-147 <SEP> Ethyl acetate / hexane
<tb> tert-butyl <SEP> ethyl <SEP> chlorine <SEP> 139.5-141 <SEP> ethyl acetate / hexane
<tb> tert-butyl <SEP> methyl <SEP> chlorine <SEP> 97-99 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether
<tb> (boiling range <SEP> <B> 60-801 <SEP> C) </B>
<tb> Cyclopentyl <SEP> methyl <SEP> chlorine <SEP> 103-105 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether
<tb> (Boiling range <SEP> <B> 60-801 <SEP> C) </B> The 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol used as starting material in the above process can be obtained as follows:

    A mixture of 2 parts of 4-acetamido-2-chlorophenol, 15 parts of epichlorohydrin, 0.05 part of piperidine and enough isopropanol to give a clear solution is kept for <B> 6 </B> hours for <B > 95 </B> to <B> 100 'C </B> it heats up. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, and thus written compounds of the formula:
EMI0004.0012
    receive.

      <I> Example<B>5</B> </I> A mixture of 4.2 parts 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol, 14 parts isopropyl-amino and 20 Parts of methanol are heated to 110 ° C. in a melted tube for 12 hours. The excess isopropylamine and the methanol are removed by evaporation under reduced pressure, and the residue is shaken with a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer is separated off, dried and evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethyl acetate.

   In this way, 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol with a melting point of 141.5 to 142 ° C is obtained.



  The procedure described above is repeated except that the appropriate chlorohydrin and amine are used and in this way the compounds of the formula described in the following table are obtained:
EMI0004.0021
    receive. obtained as residue 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol. 1- (2-chloro-4-propionamidophenoxy) -3-chloro-2-propanol is obtained in an analogous manner with the exception that 2-chloro-4-propionamidophenol is used instead of 4-acetamido-2-chlorophenol.

        <I> Example<B>6</B> </I> A mixture of 4.5 parts of 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloropropan-2-ol and 2.41 parts of 1,1 - Dimethyl-2-phenylethylamine in 20 parts of methanol is heated to 1101 C for 12 hours in a sealed tube. This mixture is evaporated to dryness, mixed with 50 parts of water and the mixture is extracted with 200 parts and then with <B> 100 </B> parts of ethyl acetate. The combined organic extracts are evaporated to dryness, and the residue is shaken with a mixture of 50 parts of ethyl acetate and 50 parts of aqueous 2N hydrochloric acid.

   The lowest oily layer and the aqueous layer are separated from the ethyl acetate layer and made basic with an aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is extracted twice with 60 parts of ethyl acetate each time, and the combined extracts are dried and evaporated to dryness. The residue is triturated with ethyl acetate and the mixture is filtered. In this way, the solid residue is 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) -2-propanol with a melting point of 114 to 117 'C / B > received.



  <I> Example<B>7</B> </I> The procedure described in Example <B> 3 </B> is repeated with the exception that the corresponding epoxy and the corresponding amine are used as starting materials. In this way, the compounds described in the following table are represented by the formula:
EMI0005.0009
    receive.

    
EMI0005.0010
  
    Crystallization R1 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> SMP. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> solvent
<tb> tert-butyl <SEP> ethyl <SEP> phenoxy <SEP> hydrochloride <SEP> ethanol / ether
<tb> <B> 188-189 </B>
<tb> isopropyl <SEP> ethyl <SEP> iodine <SEP> 160 <SEP> ethyl acetate
<tb> tert-butyl <SEP> ethyl <SEP> iodine <SEP> hydrochloride <SEP> ethanol / ethyl acetate
<tb> 220
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Ethyl acetate
<tb> tert-butyl <SEP> ethyl <SEP> benzyl <SEP> hydrochloride <SEP> isopropanol / water
<tb> 246
<tb> tert-butyl <SEP> p-tolyl <SEP> benzyl <SEP> hydrochloride <SEP> isopropanol / water
<tb> <B> 266-268 </B>
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Ethyl acetate
<tb> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Ethyl acetate
<tb> isopropyl <SEP> ethyl <SEP>?

  -Phenylethyl <SEP> 104-106 <SEP> ethyl acetate
<tb> tert-butyl, <SEP> ethyl <SEP> α-phenyl- <SEP> hydrochloride <SEP> isopropanol / ether
<tb> 222-224
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Picrat <SEP> Ethanol / water
<tb> <B> 216 </B>
<tb> Cyclopentyl <SEP> Ethyl <SEP> Bromine <SEP> 124 <SEP> Ethyl acetate
<tb> sec-butyl <SEP> ethyl <SEP> bromine <SEP> 108 <SEP> ethyl acetate
<tb> tert-butyl <SEP> n-propyl <SEP> bromine <SEP> hydrochloride <SEP> isopropanol / ether
<tb> <B> 190-192 </B>
<tb> 2-hydroxy-1,1- <SEP> ethyl <SEP> bromine <SEP> 118 <SEP> ethyl acetate
<tb> dimethylethyl
<tb> tert-butyl,

   <SEP> n-Pentyl <SEP> bromine <SEP> 96 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether
<tb> (boiling range
<tb> <B> 80-1000 <SEP> Q </B>
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Methylthio <SEP> 148-150 <SEP> Ethyl acetate
<tb> Allyl <SEP> Ethyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Ethyl acetate
<tb> isopropyl <SEP> n-butyl <SEP> bromine <SEP> 124 <SEP> ethyl acetate
<tb> isopropyl <SEP> n-hexyl <SEP> bromine <SEP> 130-132 <SEP> ethyl acetate
<tb> isopropyl <SEP> ethyl <SEP> methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> petroleum ether
<tb> (boiling range <SEP> <B> 60-80 '<SEP> Q </B>
<tb> Isopropyl <SEP> Ethyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Ethyl acetate
<tb> tert-butyl,

   <SEP> Ethyl <SEP> Hydroxyrmethyl <SEP> 161-164 <SEP> Methanol /
<tb> ethyl acetate / hexane
<tb> tert-butyl <SEP> phenyl <SEP> bromine <SEP> hydrochloride <SEP> ether
<tb> <B> 189-191 </B> The epoxides used as starting materials in the above process can be obtained by means of processes similar to those described in the second part of Example <B> 1 </B>, with the exception that the 2-fluorophenol is replaced by the corresponding 2-substituted phenol.



  <I> Example<B>8</B> </I> The procedure described in Example <B> 5 </B> is repeated with the exception that 1- (4-propionamido- 2-trifluoromethylphenoxy) -3- chloro-2-propanol and tert-butylamine instead of 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol or isopropylamine are used as starting materials and that the product is in a known manner in its hydrochloride is transferred. In this way, 1- (4-propionamido-3-trifluoromethylphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride with a melting point of 210 to 214 ° C is obtained.

    



  The chlorohydrin used as starting material can be obtained from 4-propionamido-3-trifluoromethylphenol by means of a method similar to that described in the third part of Example 5.



  Many of the 2-substituted 4-aminophenols (made from the corresponding 2-substituted phenol by means of a method similar to that of the im.) In the preparation of the epoxies and chlorohydrins used as starting materials in Examples 3 to 8 are used as intermediate products second part of Example 1 described) and 2-substituted 4-acylaminophenols (prepared by acylation of the corresponding 2-substituted 4-aminophenols) who are not characterized, but a purification ver used.

   Those phenols of the formula:
EMI0006.0011
    which have been characterized are described in the following table:
EMI0006.0012
  
    R3 <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> Q <SEP> crystallization solvent
<tb> bromine <SEP> propionyl <SEP> 152 <SEP> ethyl acetate
<tb> bromine <SEP> valeryl <SEP> 78 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether
<tb> (boiling range <SEP> <B> 60-80 '<SEP> Q </B>
<tb> bromine <SEP> n-hexanoyl <SEP> 86
<tb> bromine <SEP> n-heptanoyl <SEP> 145 <SEP> ethyl acetate
<tb> Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155-156 <SEP> aqueous <SEP> ethanol
<tb> Phenyl <SEP> Propionyl <SEP> 99-100 <SEP> Ethyl acetate
<tb> chlorine <SEP> propionyl <SEP> 125-130 <SEP> ethyl acetate / hexane
<tb> Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb> Benzyl <SEP> p-Toluoyl <SEP> 144 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether
<tb> (boiling range <SEP> <B> 60-80 '<SEP> Q </B>
<tb> p-tolyloxy <SEP> propionyl

  <SEP> 174
<tb> P-tolyloxy <SEP> butyryl <SEP> 144
<tb> Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Ethyl acetate
<tb> methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb> Trifluoromethyl <SEP> Propionyl <SEP> 114-118 <I> Example<B>9</B> </I> The procedure described in Example <B> 5 </B> is repeated with the exception that 1- (2-Cyano-4-propionamidophenoxy) -3-chloro-2-propanol and tert-butylamine instead of 1- (4-acetamido-2-chlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol or Isopropylamine can be used as starting materials and that the product is converted into an oxalic acid salt in a known manner.

    In this way, 1- (2-cyano-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butyl-amino-2-propanol-oxalate hemihydrate with a melting point of <B> 187 </B> to <B> 1901 C </ B> received.



  The 1- (2-cyano-4-propionamidophenoxy) -3-chloro-2-propanol used as starting material can be obtained as follows: A solution of 15 parts of 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde in 160 parts of propionic anhydride is used during < Shaken for> 16 hours in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure and ambient temperature with 8 parts of a 5% palladium-on-carbon catalyst; after 16 hours 3 moles of hydrogen (based on 1 mole of the nitro compound) have been absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 1000 parts of 5% strength aqueous potassium hydroxide solution and the solution is extracted with 300 parts of ethyl acetate.

   The aqueous phase is separated off and filtered and the filtrate is acidified to pH = 1. The mixture is extracted three times with 400 parts of ethyl acetate each time, and the combined extracts are dried, treated with charcoal and filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is stirred with hexane. The mixture is filtered, and in this way 3-formyl-4-hydroxypropionanilide with a melting point of 142 to 148 ° C. is obtained as a solid residue.



  A mixture of 4.75 parts of the above anilide, 1.97 parts of hydroxylamine hydrochloride, 3.1 parts of sodium formate and 30 parts of formic acid is used Stirred for <B> 1 </B> hour and heated to reflux and then poured into <B> 300 </B> parts of water. The mixture is extracted twice with 200 parts of ether each time, and the combined extracts are dried and evaporated to dryness. The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, and in this way 3-cyano-4-hydroxypropionanilide with a melting point of 198 to 206 ° C is obtained.



  The above cyano derivative is converted into the desired chlorohydrin by means of a process similar to that described in the third part of Example <B> 5 </B>.



  <I> Example<B>10</B> </I> A solution of 2 parts of 2-hydroxy-5-propionamidobenzoic acid ethyl ester in 25 parts of epichlorohydrin, which contains 0.5 part of piperidine, is used during <B> Heated to <B> 95 </B> to <B> 100 'C </B> for 7 </B> hours. The excess epichlorohydrin is removed by evaporation under reduced pressure and a mixture of the residue, 25 parts of methanol and 30 parts of tert-butylamine is heated to 110 ° C. in a sealed vessel for 12 hours.

   The mixture is evaporated to dryness and the residue is partitioned between 100 parts of water and 100 parts of ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried and evaporated to dryness, thus giving 1- (2-methoxycarbonyl-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylaminopropan-2-ol of melting point 143-145 'C obtained because the ethoxycarbonyl radical was converted into the methoxycarbonyl radical during the reaction because of the presence of methanol in the reaction mixture.



  The ethyl 2-hydroxy-5-propionamidobenzoate used as starting material can be obtained as follows: A mixture of 4 parts of ethyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate, 10 parts of propionic anhydride and 150 parts of ethanol is added in the presence of <B> 0.5 </B> part of a 5% palladium-on-carbon catalyst is shaken with hydrogen until the uptake of hydrogen has ended. The mixture is then poured into 500 parts of water, and sodium bicarbonate is added until the pH of the solution is 9. The resulting aqueous suspension is extracted twice with 100 parts of ether each time, and the combined ethereal extracts are dried and evaporated to dryness.

   The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60 to 80 ° C) and in this way ethyl 2-hydroxy-5-propionamidobenzoate with a melting point of 96 to 98 ° C is obtained. B> received.

Claims (1)

<B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderi- vaten der Formel: EMI0007.0018 und deren Säureadditionssalzen, worin R1 einen Alkyl rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenen falls durch einen oder zwei der folgenden Substituen- ten: <B> PATENT CLAIM </B> Process for the production of alkanolamine derivatives of the formula: EMI0007.0018 and their acid addition salts, in which R1 is an alkyl radical with up to 12 carbon atoms, optionally substituted by one or two of the following substituents: Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen sub stituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substituiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aral- kanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsul- fonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, Hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 5 carbon atoms, phenyl and phenoxy groups are substituted, the phenyl and phenoxy groups in turn being optionally further substituted by one or more chlorine or bromine atoms or methyl, ethyl, methoxy or ethoxy groups, or R1 a cycloalkyl radical with up to 8 carbon atoms or an alkenyl radical with 3 to 6 carbon atoms, R2 is an alkanoyl, cycloalkanecarbonyl, aroyl, aralkanoyl, aralkenoyl, aryloxyalkanoyl or arylsulphonyl radical, each with up to 10 carbon atoms or one Haloalkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl or alkoxycarbonyl radical, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbo- nylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydro- xyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halo genatome substituiert ist, darstellen, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: each with up to 6 carbon atoms, and R3 a halogen atom, the cyano radical or an alkylthio, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl radical, each with up to 6 carbon atoms, or the phenyl or phenoxy radical, which is optionally replaced by one or more halogen atoms or nitro groups or alkyl or alkoxy groups with up to 4 carbon atoms are substituted, or an alkyl radical with up to 4 carbon atoms which is substituted by the hydroxyl or phenyl group or an alkoxy group with up to 6 carbon atoms or one or more halogen atoms , represent, characterized in that a compound of the formula: EMI0007.0031 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X die Gruppe der Formel: EMI0007.0032 oder eine Gruppe der Formel -CHOH-CH2Y bedeutet, wobei Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch derartiger Verbindungen, in welchem X beide oben an gegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der For mel NH2R1, in welcher R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass in der Formel des Ausgangsproduktes Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Um setzung in Methanol oder Äthanol durchgeführt wird. 4. EMI0007.0031 wherein R2 and R3 have the above meaning and X is the group of the formula: EMI0007.0032 or a group of the formula -CHOH-CH2Y, where Y is a halogen atom, or a mixture of such compounds, in which X has both meanings given above, is reacted with an amine of the formula NH2R1, in which R1 has the above meaning. <B> SUBClaims </B> <B> 1. </B> Method according to patent claim, characterized in that in the formula of the starting product Y is a chlorine or bromine atom. 2. The method according to claim or sub-claim 1, characterized in that the reaction is accelerated or brought to completion by supplying heat. <B> 3. </B> Method according to claim or sub-claim 1 or 2, characterized in that the conversion is carried out in methanol or ethanol. 4th Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0007.0033 in welcher X obige Bedeutung besitzt, R6 einen Alkyl rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R3 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodoatom oder einen Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxy- carbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxy- methyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluor- methyl-, Benzyl-, a-Phenäthyl- oder Cyanorest bedeu tet, Process according to claim 1 or claim 2, characterized in that a compound of the formula EMI0007.0033 in which X has the above meaning, R6 is an alkyl radical with up to 6 carbon atoms and R3 is a fluorine, chlorine, bromine or iodo atom or a methylthio, ethylthio, cyclohexyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl , Phenoxy, p-tolyloxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, n-butoxymethyl, trifluoromethyl, benzyl, a-phenethyl or cyano radical means, mit Isopropylamin oder tert.-Butylamin umsetzt. <B>5.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Um setzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit sauren synthetischen Harzen in die entspre chenden Salze überführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist. with isopropylamine or tert-butylamine. 5. Process according to claim, characterized in that the compounds obtained are converted into the corresponding salts by reaction with inorganic or organic acids or with acidic synthetic resins. Note from the Federal Office for Intellectual Property: If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. <B> 51 </B> of the Patent Act, the patent claim for the factual Scope of the patent is decisive.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0038936A1 (en) * 1980-04-25 1981-11-04 C.H. Boehringer Sohn Derivatives of 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol and methods for their preparation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0038936A1 (en) * 1980-04-25 1981-11-04 C.H. Boehringer Sohn Derivatives of 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol and methods for their preparation

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