Procédé de préparation de dérivés de l'acide o-(arylméthylthio ou arylméthylsulfonyl)-benzoïque La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule
EMI0001.0002
dans laquelle
R est un radical méthyle, trifluorométhyle ou nitro ou le reste d'un cycle benzénique accolé aux positions 4 et 5,
Y est -S- ou -S02-,
RI est un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, nitro- phényle, halogénophényle, trifluorométhylphényle, trifluorométhylthiophényle, -sulfinylphényle ou -sul- fonylphényle, ou a- ou (3-naphtyle, et
R2 représente un radical de formule
EMI0001.0018
où R3 et R4 sont identiques ou différents et repré sentent de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle en Cl à<B>C6,</B> hydroxyalcoyle en Cl à<B>C6,</B> alcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou carbalcoxy- alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R3 et R, pouvant aussi former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un anneau hétérocycle qui peut encore comporter d'autres hétéro-atomes,
ou R2 est un radi cal de formule -0R5 dans laquelle R5 représente de l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de car bone, halogénoalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de car bone, alcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de car bone, carbalcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, benzyle ou benzyle substitué.
Par exemple, 14. peut être un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou N-(alcoyle inférieur)-pipérazinyle.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule
EMI0001.0041
avec un composé de formule X2-CH2 -<B>Ri</B>
dans lesquelles Xl est un atome d'halogène et X2 est un radical -S-métal alcalin, ou Xt est -SX ou -SOIX où X est H ou un atome d'un métal alcalin, et X. est un atome d'halogène, avec élimination d'un halogénure d'hydrogène ou de métal alcalin.
Pour obtenir les composés de formule I où Y est -S0- ou -S02-, les groupes -S- ou -S0-, respec- tivement, peuvent être oxydés. Cette oxydation peut être effectuée, selon le cas, par étapes à partir de sulfide, au sulfoxyde et après au sulfone, ou bien directement au sulfone.
Les composés de formule I dont le procédé de pré paration est l'objet de cette invention sont utiles comme produits intermédiaires de la synthèse de composés de formule
EMI0002.0009
dans laquelle R et Rl ont la signification donnée ci dessus, et dont la préparation fait l'objet du brevet suisse No 494236 de la titulaire.
Mais les composés préparés par le procédé selon l'invention ont leur propre utilité pharmacologique sous forme de composés tels quels ou sous forme de leurs sels métalliques (par exemple sodique, potassique, calci- que, magnésique) ou de leurs sels d'addition acide (par exemple maléate).
Ces composés font preuve d'une action hypocholes- térolémique en abaissant le taux de cholestérol du plasma. Cette propriété peut être démontrée en donnant d'abord à des rats mâles Charles River, pesant de 160 à 220 g, un régime standard pour les rats contenant 0,25 % du composé à essayer, pendant deux périodes d'alimentation d'une nuit.
Au matin du troisième jour, les animaux sont anesthésiés, on prélève un échantillon
EMI0002.0035
sanguin de l'aorte abdominale, et on détermine le taux de cholestérol du plasma total par la méthode de J.J. Carr et I.J. Drekter, Clinical Chemistry, 2, 353-358 (1956).
Le taux de cholestérol du plasma des animaux traités se trouve appréciablement réduit quand on le compare au taux de cholestérol des animaux n'ayant pas reçu le composé à essayer.
On a trouvé que la dose léthale d'acide 2-benzylthio- 5-trifluorométhyl-1-benzoique, lorsqu'il est administré par voie orale, est de 878 mg/kg pour les souris et de
2000 mg/kg pour les rats selon les mesures du test de DL50 .
On a trouvé que la toxicité aiguë, mettant en jeu l'administration de suspensions d'acide 2-benzylthio-5- trifluorométhyl-1-benzoïque, est de
253 mg/kg pour les souris (suspension à 10/0) et de
278 mg/kg pour les rats (suspension à 5%) selon les déterminations du test I.P.
Une dose de 200 à 40(? mg d'acide 2-benzylthio-5-tri- fluorométhyl-1-benzoïque, administrée par voie orale ou parentérale quatre fois par jour, devrait théoriquement suffire.
Les diagrammes suivants et leur explication illustrent la préparation de quelques composés de départ ainsi que le procédé selon l'invention.
Dans la méthode illustrée sur le diagramme 1, un benzylmercaptan substitué a été transformé en son ben- zylmercaptide de métal alcalin. Ce composé de départ est mis en réaction avec un acide chlorobeazoïque. Le produit peut ensuite être oxydé et éventuellement esté rifié ultérieurement. A la place des composes de depart (1) et (2),
les composes suivants peuvent etre utilises
EMI0003.0009
Me = metal alcalin. 0n peut travailler de la maniere suivante
L'acide 2-chlorobenzoique substitue de fa@on appro- pri6e, compose de depart (1), est chauffe Pendant plu- sieurs heures avec un benzylmercaptan et une base forte,
EMI0003.0037
teile que la potasse ou la soude, et une petite quantite de poudre de cuivre.
Le melange reactionnel est refroidi, filtre et dilue ä Faide d'un acide mineral,
et Facide 2-benzylthioben- zoique substitue est isole. Les arides 2-benzylthioben- zoiques sont commodement oxydes en arides 2-benzyl- thiobenzoiques correspondants ä Faide d'eau oxygenee ä 30 O/o,
soit dans Pacide acetique glacial, soit dans 1'acide formique.
Les arides 2-benzylsulfonylbenzoques substitues peu- vent eire ensuite transformes en esters d'alcoyle inferieur par n'importe laquelle de plusieurs methodes.
L'une des methodes consiste ä chauffer ä reflux Facide dans un alcanol inferieur qui est sature d'acide chlorhydrique,
puis ä laisser reposer 1e melange ä la temperature ambiante Pendant plusieurs jours. L'ester est ensuite iso1e du melange reactionnel par des methodes bien connues des
specialistes de la technique.
Autrement, Facide peut etre mis en reaction avec du chlorure de thionyle dann 1e benzene, pour donner 1e chlorure d'acide correspondant,
lequel est ensuite mis en reaction avec un alcanol inferieur convenable pour don- ner Fester correspondant.
Une autre variante du procede selon Finvention est illustree dans 1e diagramme 2.
Le produit obtenu peut ensuite etre oxyde et eventuellement esterifie ult6rieu- rement. A la place des compos6s de Apart (1) et (2),
]es composds suivants peuvent etre utilis6s
EMI0004.0007
La mithode illustr6e au diagramme 2 peut etre mise en Oeuvre de 1a fa#on suivante
0n fait r6agir un acide 2-mercaptobenzoique substi- tu6 avec un halog6nure de benzyle substitu6 dans un m61ange alcalin d'eau et d'alcanol inf6rieur. En
g6neral an pr6fere utiliser le carbonate de sodium comme alcali. Apres chauffage du m61ange Pendant un temps Court,
la majeure Partie du solvant est 6vapor6e et le residu est dilu6 ä 1'eau. L'acidification par un acide min6ral dilu6 aboutit ä la s6paration de 1'acide 2-benzylthiobenzoique substitu6
voulu.
Selon 1e diagramme 3 suivant, an peut A-galement prendre comme matiere de Upart un acide aryle 1-car- boxylique 2-sulfonique
Ort peut proc6der ainsi
a) (C.D.) L'acide aminoarylique appropri6 est dia- zot6 dans une solution titrahydrofurane-eau. Du cuivre est mis en suspension dans la solution froide et an fait passer de <RTI
ID="0004.0109"> 1'anhydride sulfureux dann 1e m61ange en agitant vigoureusement. Apres repos Pendant plusieurs Neures,
la couche organique est s6par6e et concentr6e ä un faible volume. 0n ajoute du chloroforme et an con- centre ä nouveau.
Le r@sidu est refroidi et 1'acide sul- finoarylca.rboxylique est filtr6.
Puis an fait r6agir ce compos6 de d6part, dans I'ac6- toniträe, avec une quantit6 suffisante de I'halog6nure de benzyle appropri6 et avec une amine tertiaire,
pour obte- nir l'estersulfone.
La plupart des produits de Mpart utilises pour pr6- parer les compos6s ci-dessus ont d6jä 6t6 signa16s dans la litt6rature. Les halog6nures de benzyle employes sont <RTI
ID="0004.0185"> commod6ment pr6par6s ä partir des toluenes substitu6s par des m6thodes bien connues des sp6cialistes de la technique. Ainsi ]es Chlorures de benzyle peuvent etre facilement synth6tisds par r6action des toluenes <RTI
ID="0004.0204"> avec 1e chlore, de pr6f6rence avec exposition ä la lumiere ultra violette,
ou autrement ils peuvent etre pr6par6s en faisant r6agir ]es toluenes avec 1e Chlorure de sulfuryle en pr6- sence d'un Peroxyde.
Les bromures de benzyle peuvent de meme etre pr6- par6s ä partir des toluenes en les mettant en contact avec du brome 616mentaire en pr6sence de lumiere. Ils peuvent <RTI
ID="0004.0246"> aussi etre pr6par6s par bromuration dans 1e t6trachlorure de carbone avec la N-bromosuccinimide et une petite quantit6 de Peroxyde.
Tous les pr6curseurs tolu6niques ont 6t6 signa16s dans la litterature, except6 les trifluorom6thyl-thiotoluenes n6cessaires,
lesquels RTI ID="0004.0273" WI="7" HE="4" LX="1831" LY="257"> peu- vent etre prepar6s par la m6thode de W.A. Sheppard et a1., rapport6e dans J. Org. Chem., 29, 895, 898 (l964).
A partir de Ces compos6s an peut facilement preparer les trifluorom6thylsulfinyltoluenes et les trifluoromethyl- sulfonyltoluenes correspondants,
par des proced@s bien connus pour la pr6paration des sulfoxydes et des sul- fones, par exemple ä I'aide d'eau oxyg6n6e dans 1'acide acetique glacial.
Les benzylmercaptans n6cessaires peuvent etre pr6- par6s ä partir des halog6nures de benzyle correspondanis en chauffant d'abord Ces derniers composes avec la thio- uMe dans <RTI
ID="0004.0332"> 1'6thanol absolu, puis en ajoutant de la soude aqueuse en chauffant davantage. La majeure Partie de l'6thanol est 6vapor6e sous Pression reduite, et la solu- tion restante, surtout aqueuse,
est acidifiie. Los benzyl- mereaptans sont extraits ä I'6ther et purifi6s par des mithodes classiques.
L'acide 2-amino-5-trifluorom6thylbenzoique peut etre pr6par6 en aminant 1e 2-chloro-5-trifluorom@thylbenzo- nitrile, disponible dans 1e commerce, ä 1'aide d'ammo- niac,
pour donner 1e 2-amino-5-trifluorom6thylbenzoni- trile, qui peut ensuite etre hydrolys6 en 1'acide desir6.
Eu 6gard ä. la susceptibilit6 des groupements trifluoro- m6thylthio et trifluorom6thylsulfinyle ä 1'oxydation par 1'eau oxyg6n6e,
les compos6s qui contiennent Ces groupe- ments dans la Partie 2-ph6nyle ne sont de pr6ference pas pr6par6s par des m6thodes qui mettent en jeu une Oxydation par ce <RTI
ID="0004.0418"> r6actif. Par consiquent, pour la pr6- paration de Ces compos6s an utilise g6neralement la m6thode sch6matis6e sur 1e diagramme 3.
Dans les exemples qui suivent, les differentes varian- tes du proc6d6 selon 1'invention sont illustr6es ainsi quo quelques r6acti(>ns comp16mentaires. Si des indications sont <RTI
ID="0004.0452"> donn6es comment les compos6s de d6part peuvent etre pr6par6s, Ces indications sont pr6c6d6es de la note C.D. . Exemple <I>1</I> a) (C.D.)
A 95 ml d'eau bouillante an ajoute 86 g (0,355 coole) de Nass 9H20 et 11,2 g de soufre en pou- dre. Une fois que la dissolution est complete, an ajoute 13 g de soude (0,33 male)
dass 33 ml d'eau et la solution resultante est refroidie ä 00 C et mise de cötd.
A un m61ange de 165 ml d'eau et 66 ml d'acide chlor- hydrique concentr6 an ajoute 50 g (0,331 coole) d'acide 5-m6thylanthranilique. Le m61ange est refroidi ä environ 00 C,
et an ajoute une solution de 23 g (0,331 coole) de nitrite de sodium dans 93 ml d'cau, en aghant vigou- reusement au-dessous de la surface du melange,
peadant une p4-riode d'environ 10 minutes. 0n prend soin de maintenir la temp6rature du m61ange au-dessous de 5 C,
et ä cette fin an ajoute RTI ID="0004.0541" WI="12" HE="4" LX="1394" LY="2210"> environ 200 g de glace pilee Pen dant l'addition de la solution de nitrite de sodium.
Cette derniere solution est ensuite ajoutee ä la Pre miere solution pr6par6e ci-dessus, ä 0 C, en 20 ä 30 mi- nutes. Pendant 1'addition,
an ajoute une quantit6 suffi- sante de glace pour maintenir la temp6rature du melange ä environ 00 C.
Ort laisse ensuite la solution r6sultante se r6chauffer ä la temp6rature ambiante, et an 1'agite Pendant deux Neures. Ort 1'acidifie ensuite jusqu'au point de virage du Rouge Congo,
ä I'nide d'environ 50 ml d'acide chlorhy- drique concentr6. Le disulfure de 2,
2'-dicarboxy-di-4- tolyle Brut qui se s6pare est recueilli et live ä I'eau. Los impuret6s soufr & es qu'il contient sont iliminees en 1o, <U>Diaramme 3</U> a) Obtention d'un compose de depart:
EMI0005.0004
b) Procede selon 1'invention:
EMI0005.0008
EMI0005.0009
dissolvant dans une solution de 20 g de carbonate de sodium dans 660 ml d'eau, en chauffant 1e m61ange,
et en filtrant 1e r6sidu de soufre. Le filtrat est acidifi6 ä 1'aide d'acide chlorhydrique concentr6,
et 1e produit pr6- cipit6 est s6par6 et s6ch6 pour Bonner 66 g de disulfure de 2,2'-dicarboxy-di-4-tolyle.
La totalit6 de ce dernier compos6 est ajoutee ä un m61ange de 45 g de poudre de zinc dans 500 ml d'acide ac6tique glacial. Le m61ange r6sultant est chauff6 ä reflux <RTI
ID="0006.0008"> pendant environ 4 Neures, refroidi, et 1'acide 5-m6thyl- thiosalicylique brut est filtr6. Le produit brut est dissous dann une solution aqueuse chaude de soude,
et la solu- tion r6sultante est filtr6e. Le filtrat est refroidi,
acidifi6 ä l'aide d'aeide chlorhydrique concentr6 et 1'acide 5-m6- thylthiosalicylique qui se s6pare est recueilli, lav6 ä 1'eau et s6chd dann une 6tuve sous vide ä 450 C.
Le rendement est de 23 g, P.F. 163-1640 C.
b) A une solution de 4,15 g (0,030 mole) de carbo- nate de potassium dann 50 ml d'eau, an ajoute succes- sivement <B>100</B> ml d'6thanol, 5,05 g (0,030 mole) d'acide 5-m6thylthiosalicylique et 3,8 g (0,030 mole)
de chlorure de benzyle. Apres que 1e d6gagement d'anhydride car- bonique a cess6 (environ 10 minutes), 1e m61ange est chauff6 ä reflux au bain de vapeur Pendant une heure.
Le mt-lange est refroidi, et la majeure Partie du solvant est 6vapor6e sous Pression r6duite. Le r6sidu liquide blanc et trouble est dilu6 ä un volume d'environ 600 ml <RTI
ID="0006.0118"> avec de l'eau. Le m61ange est filtr6, refroidi et acidifi6 ä l'aide d'acide chlorhydrique 6 N.
Le pr6cipit6 blanc qui se forme est s6par6, filtr6 et tritur6 avec environ 400 ml d'eau. La filtration et 1e s6chage sous viele pouss6 donnent 6,
9 g (rendement 89 %) d'acide 2-benzylthio-
EMI0006.0152
<I>Tableau <SEP> 111</I>
<tb> Halog6nure <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> Produit <SEP> Rendement <SEP> P.F. <SEP> o <SEP> C
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> m-nitrobenzyle <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1-2-(m-nitrobenzylthio) benzoique <SEP> <B>950/0</B> <SEP> 164- <SEP> 167
<tb> aggl.
<SEP> 162
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> m-trifluorom6thylbenzyle <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1-2-(m-triflu(>rom6thyl benzylthio)benzoique <SEP> 96% <SEP> <B>153-155</B>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> p-chlorobenzyle <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1-2-(p-chlorobenzylthio) benzoique <SEP> <B>910/0 <SEP> 188-191</B> Exemple <B><I>111</I></B> Oxydation - En suivant essentiellement la meme m6thode qu'ä 1'exemple Ic,
an obtient les Msultats enum6res dans 1e tableau IV lorsque les produits 6num6r6s dans 1e tableau IH sont mis en r6action avec de 1'eau oxygdnee
dans l'acide formique.
EMI0006.0185
<I>Tableau <SEP> IV</I>
<tb> Aeide <SEP> benzoique <SEP> Produit <SEP> Rendement <SEP> P.F. <SEP> <SEP> C
<tb> Acide <SEP> 5-mdthy1-2-(m-nitrobenzylthio)- <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1-2-(m-nitrobenzylsulfo benzoique <SEP> nyl)benzoique <SEP> 83% <SEP> <B>213-216</B>
<tb> Acide <SEP> 5-m6thyl-2-(m-trifluorom6thyl- <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1=2-(m-trifluoromethyl benzylthio)benz6que <SEP> benzylsulfonyl)benzoique <SEP> <B>960/0 <SEP> 156-159</B>
<tb> aggl. <SEP> 151
<tb> Acide <SEP> 5-m6thyl-2-(p-chlorobenzylthio)- <SEP> Acide <SEP> 5-m6thy1-2-(p-chlorobenzylsulfo benzoique <SEP> nyl)benzoique <SEP> 95% <SEP> <B>184-186</B>
<tb> aggl.
<SEP> 182 Exemple <I>IV</I> a) (C.D.) A 155 ml d'eau bouillante an ajoute 149 g de Na2S,9H,0 et 18 g de soufre en poudre. Une fois la dissolution complete, an ajoute 21,
4 g de soude dans 53 n-d d'eau et la solution rAultante est refroidie ä 0o C et mise de cöt6. 5-m6thylbenzoique, P.F. 169-1710 C, agglom6ration ä 167o C.
c) A 200 ml d'acide formique ä 97 % an ajoute 6,1.
g (0,024 mole) d'acide 2-benzylthio-5-m6thylben- zoique. Le m61ange est chauff6 au bain-marie ä environ 541)
C en m8me temps qu'on ajoute 15 ml d'eau oxygen6e ä 30 % en 25 minutes environ. Apres que l'addition de 1'eau oxygen6e est termin6e,
1e m61ange est chauffe ä 540 C Pendant environ 3 Neures. Le m61ange r6actionnel est refroidi ä la temp6rature ambiante et hisse au repos Pendant une nuit.
L'acide formique est distil16 sous Pression r6duite, et 1e r6sidu solide jaune päle est s6ch6 sur pentoxyde de Phosphore Pendant environ 2 Neures. Il est tritur6 avec <RTI
ID="0006.0294"> environ 300 rnl d'eau, filtr6 et s6ch6 dans un dessiceateur sous viele sur pentoxyde de Phosphore, pour donner 6,5 g (rendement 91%)
d'acide 2-benzylsulfonyl-5-me- thylbenzoique, P.F. 198-2010 C. Exemple <I>Il</I> En suivant essentiellement 1e meme processus qu'ä l'exemple Ib,
an obtient les compos6s du tableau III lorsqu'an fait r6agir les halog6nures de benzyle avec 1'acide 5-m6thylthiosalieylique. A un mdlange de 265 mt d'eau et de 107 ml d'acide
chlorhydrique concentr6 an ajoute 100 g (0,54 mole) d'acide 2-amino-3-naphtoique. Le m61ange est refroidi ä environ 00 C et an ajoute une solution de 36,
6 g de nitrite de sodium dans <B>100</B> ml d'eau, en agitant vigoureusement au-dessous de la surface du melange,
Pendant une p6riode d'environ 10 minutes. On prend sein de maintenir la temp6rature du m61ange au-dessous de 50 C,
et ä cette fin an ajoute de la glace pi16e pendant 1'addition de la solu- tion de nitrite de sodium.
Ort ajoute ensuite cette derniere solution ä la pre- miere solution prnpar6e ci-dessus, ä 0 C, en 20 ä 30 mi- nutes. Pendant 1'addition,
an ajoute une quantite suffi- sante de glace pour maintenir la temp6rature du m61ange ä environ 00 C.
0n laisse la solution resultante se r6chauffer ä la temperature ambiante et an 1'agite pendant 2 heures. 0n 1'acidifie ensuite jusqu'au point de virage du Rouge Congo,
ä 1'aide d'acide chlorhydrique concentre. La di- sulfure de 3,
3-dicarboxy-di-2-naphtyle brut qui se separe est recueilli et lav6 ä 1'eau. Las impuretes soufr6es sont 61imin6es en 1e dissolvant dann une solution de 22 g de carbonate de sodium dans 1100 <RTI
ID="0007.0082"> ml d'eau, en chauffant la m61ange et en filtrant 1e r6sidu de soufre. La filtrat est acidifi6 ä 1'aide d'acide chlorhydrique concentr6, et 1e disulfure de 3,
3-dicarboxy-di-2-naphtyle pr6cipite est s6pare.
La totalit6 de ce dernier compos6 est ajoutee ä un m61ange de 72 g de poudre de zinc dans 820 ml d'acide ac6tique glacial. La m61ange resultant est chauffe ä
EMI0007.0122
<I>Tableau <SEP> V</I>
<tb> Chlorure
<SEP> de <SEP> benzyle <SEP> Produit <SEP> Rendement <SEP> P.F. <SEP> o <SEP> C
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> Acide <SEP> 3-benzylthio-2-naphtoique <SEP> 941/0 <SEP> 224-232
<tb> aggl. <SEP> 183
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> p-chlorobenzyle <SEP> Acide <SEP> 3-p-chlorobenzylthio-2-naphtoique <SEP> 48% <SEP> <B>218-221</B> _Fxemple <I>V</I> <I>Oxydation</I> - Las acides benzylthio-2-naphtoique-3-substitu6s pr6par6s ä 1'exemple IVb et 6num6rns dans 1e tableau V sont Oxydes <RTI
ID="0007.0134"> selon la m6thode de 1'exemple Ic, pour donner les acides benzylsulfonyl-2 naphtoque-3-substi- tu6s correspondants 6numnr6s dans 1e tableau VI.
EMI0007.0151
Exemple V1 a) (C.D.)
A un melange de 2,51 d'eau et de 4,21 de t6trahydrofuranne, an ajoute 314 g (1,68 male) d'acide 3-arnino-2-naphtoique. La solution r6sultante est refroidie ä environ 180 C, et an ajoute lentement 840 ml d'acide sulfurique concentr6,
en agitant et en refroidissant, et en prenant sein de maintenir la tempnrature au-dessous de 280 C.
La m61ange est refroidi ä environ - 20 C et an ajoute lentement une solution de 137 g de nitrite de sodium dann 21 d'eau, en agitant, pendant une periode d'environ 3/4 heure ;
an prend sein de maintenir la tem- p6rature du m61ange au-dessous de 5 C.
reflux pendant environ 4 heures, refroidi, et 1'acide 3-mercapto-2-naphtoique Brut est filtr6. La produit brut est dissous dans une solution aqueuse chaude de soude,
et la solution resultante est filtr6e. La filtrat est refroidi, acidifi6 ä 1'aide d'acide chlorhydrique concentr6, et 1'acide 3-mercapto-2-naphtoique qui est recueilli,
lav6 ä 1'eau et s6ch6 dans une 6tuve sous vide ä 450 C. La ren- demen.t est de 43 g, P.F. 219-221o C.
b) 0n fait r6agir 1'acide 3-mercapto-2-naphtoique avec 1e chlorure de m-trifluorom6thylbenzyle selon la m6thode de 1'exemple Ib sauf qu'apres 1'6vaporation de 1'ethanol 1e residu est
dissous dann un m & ange de metha- nol et d'eau dann 1e rapport volumique 1 :
2, plutöt que dans 1'eau, avant 1'acidification ä 1'aide d'acide chlorhy- drique 6 N. 0n obtient un rendement de 70 %,
en acide 3-m-trifluorom6thylbenzylthio-2-naphtoique, P.F. 222 225 C avec agglom6ration ä 190-1970C. Spectre infra- rouge (#t) : 3,4 (8) ; 5,99 ; 7,5.
c) En suivant sensiblement la mathode dncrite ä 1'exemple lb, an obtient las acides benzylthionaphtoiques du tableau V quand las haloganures de benzyle qui y sont 6num6r6s sont mis en r6action
avec 1'acide 3-mer- capto-2-naphtoique. La m61ange est agit6 pendant 15 rninutes ä - 20 C puis an ajoute 680 g d'anhydride sulfureux (10,6 moles) pendant une p6riode de cinq minutes,
la temperature de m6lange 6tant maintenue ä 00 C. Puis an ajoute 420 g de cuivre finement divis6, par fractions de 40 g toutes les 10 minutes,
pendant une p6riode dune heure 1/z. 0n fait passer de 1'anhydride sulfureux dann 1e m61ange pendant environ 1 heure jusqu'ä ce qu'on ait ajout6 un total
d'environ. 1,35 kg. Au cours des additions pr6c6- dentes la temp6rature du m61ange est maintenue au- dessous de 30 C.
Une fois que 1'addition de 1'anhydride sulfureux est termin6e, la temperature est elevee lente- ment jusqu'ä environ 10 C.
0n la laisse ensuite se fixer ä la temp6rature ambiante Pendant environ 16 heures. La Phase aqueuse est s6par6e de la couche organique et cette derniere est filtr6e et trait6e par du charbon d6colorant. Elle <RTI
ID="0008.0016"> est concentr6e jusqu'ä. un volume d'en- viron 111/2. On ajoute environ 511/2 de chloroforme, et la solution est concentr6e sous Pression r6duite jusqu'ä environ 21.
La bouillie cristalline Msultante est refroidie jusqu'ä environ 180 C et filtr6e. Le solide filtri est lave soigneusement au chloroforme et s6ch6 ä environ 50 C pour donner ä peu pres
200 g d'acide 3-sulfino-2-naph- toique, P.F. 142-143o C.
b) 0n dissout de Facide 3 - sulfino - 2 - naphtoique (118 g, 0,50 mole), de la tri6thylamine (l02 g, 1 mole) et du chlorure de m-trifluorom6thylbenzyle (194,5 g, 1 mole)
dans 1 litre d'ac6tonitrile anhydre et la solution r6su1- tante est chauff6e ä reflux (840 C)
Pendant 16 heures. La solution est refroidie ä - 80 C et 1e chlorhydrate de diithylamine est filtr6 et lav6 ä I'ac6tonitrile. Le filtrat est concentr6 sous Pression r6duite en une huile epaisse,
ä laquelle an ajoute 600 ml d'acide chlorhydrique ä 5 0/0. Le m61ange est extrafit avec six Parties de 0,5 litre d'6ther, qui sont combin6es et lavdes avec 2 Parties de 0,6 litre d'eau,
trait6es par du charbon decolorant, et concen- tr6es jusqu'ä un volume d'environ 500 ml.
A ce m61ange an ajoute <B>11</B> de n-hexane et la bouillie r6sultante est refroidie ä environ 50 C.
Le m61ange est filtr6, lav6 avec du n-hexane et s6ch6 ä Fair ä la temperature am- biante, pour donner 138 g de 3-m-trifluorom6thylbenzyl- sulfonyl-2-naphtoate de m-trifluorom6thylbenzyle, P.F. 111-113o C.
EMI0008.0156
<I>Analyse</I>
<tb> Calcul6e <SEP> pour <SEP> C2;H1804<B>17</B>.S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,7 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,3
<tb> Trouv6e <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,41 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,46 <I>Methode</I> generale <I>de</I> preparation <I>des</I> benzylmercaptans <I>ä</I> partir <I>des</I> halogenures
<I>de</I> benzyle eorrespondants (C.D.)
0n chauffe ä reflux, Pendant environ 3 heures, 0,50 mole de 1'halog6nure de benzyle approprie avec 0,
50 mole de thiour6e dans environ 250-400 ml d'6thanol absolu. 0n ajoute environ 300 ml dune solution de soude ä 10 % ä la solution r6sultante,
et 1e m61ange obtenu est chauff6 ä reflux Pendant encore 2 heures.
La majeure Partie de 1'6thanol est chass6e sous Pres sion r6duite. Le m61ange aqueux est refroidi,
acidifie ä 1'aide d'acide sulfurique et extrafit ä l'6ther. Les extraits 6th6res sont s6ch6s sur sulfate de sodium anhydre et 6vapor6s. Le benzylmercaptan brut r6siduel est
ensuite purifi6 par des m6thodes classiques. Exemple <I>V11</I> <I>Oxydation - A</I> 365 ml d'acide formique an ajoute 11,5g (0,037 mole) d'acide 2-benzylthio-5-trifluorom6- thylbenzoique.
Le m61ange est agite Pendant 5 minutes ä 57 C au bain-marie. Au m61ange an ajoute goutte ä goutte 26,5 ml d'cau oxyg6n6e ä 30 %. Une fois Faddition complete,
RTI ID="0008.0266" WI="3" HE="4" LX="909" LY="2372"> le m61ange est agit6 une heure encore au bain de vapeur, en maintenant la temp6rature du m61ange ä environ 57o C.
Le m61ange est refroidi et versd dans 1000 ml d'eau glac6e. Apres agitation soigneuse,
le solide brut est filtre et tritur6 avec 400 ml d'eau. L'acide 5-trifluorom6thy1-2- benzylsulfonylbenzoique est filtr6 et s6-,he. Le rendement est de 9,
2 g (73 %) ; P.F. 171-172,5o C. Exemple Vlll
<I>Oxydation</I> - En suivant sensiblement la m6thode de I'exemple VII, an oxyde l'acide 2-(m-m6thylbenzylthio)- 5-trifluorom & hylbenzoique en acide 2-(m-m6thylbenzyl- sulfonyl)-5-trifluorom6thylbenzoique. Rendement 80 0l0 ;
P.F. 165-166o C. Exemple <I>IX</I> A 250 ml de dim6thylformamide, sous azote, an ajoute 10;
1 g (0,05 mole) d'acide 2-chloro-5-nitroben- zoique, 7,3 g (0,05 mole) de m-m6thylbenzylmercaptan, 150 mg de poudre de cuivre et 6,6 g d'hydroxyde de potassium.
La suspension jaune brunätre obtenue est chauffee au bain d'huile ä 125 C Pendant environ 16 heures. Le m61ange r6actionnel est refroidi et filtr6. Le filtrat est vers6 <RTI
ID="0008.0368"> dann environ 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N froid et 1e pr6cipit6 jaune qui se forme est filtre et lave ä 1'eau. Le rendement est de 10,3 g (66 0/0).
Ce produit est recristallis6 dans 1'6thanol pour donner 3,7 g (36 %) d'acide 2 - (m - m6thylbenzylthio)-5-nitrobenzoique ; P.F. 238-240o C.
EMI0008.0401
<I>Analyse</I>
<tb> Calcu16e <SEP> pour <SEP> C15H13N04S <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,2 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,27;
<tb> N <SEP> = <SEP> 4,58
<tb> Trouvee <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> <B>59,68;</B> <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,49;
<tb> N <SEP> = <SEP> 4,56 Exemple <I>X</I>
<I>Oxydation</I> - Dans 75 ml d'acide ac6tique glacial, sous azote, an ajoute 3,7 g (0,012 mole) d'acide 2-(m- m6thylbenzylthio)-5-nitrobenzoique.
Dans cette suspension an ajoute lentement 5,4 g (0,048 mole) d'eau oxyg6n6e ä 30%.
Le m61ange est chauff6 ä 60o C Pendant 5 heures, puis an lui ajoute 500 ml d'eau et de glace. Le precipite blanc lourd est filtr6 et s6ch6 sous vide pousse,
pour donner 3,5 g (87,5 %) d'acide 2-(m-m6thylbenzylsulfo- nyl)-5-nitrobenzoique ; P.F. 244-246o C.