CA1103683A

CA1103683A - Procede pour preparation de derives du thiochromane

Info

Publication number: CA1103683A
Application number: CA285,198A
Authority: CA
Inventors: Charles Malen; Pierre Roger
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1976-08-23
Filing date: 1977-08-22
Publication date: 1981-06-23
Also published as: YU40169B; NL7709229A; PH16402A; JPS623150B2; YU176777A; OA05744A; NL190521C; ES461758A1; HU178104B; HK8684A; AR215142A1; NL190521B; CH623818A5; GB1561153A; SU880251A3; JPS5325571A; MX5095E

Abstract

DE DIVULGATION L'invention concerne un nouveau procédé d'obtention des dérivés du thiochromanne répondant à la formule générale I: I dans laquelle A est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R2 est un radical alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, dans lequel on fait réagir un hydroxy thiochromanne avec une halohydrine du glycérol, puis soumet le dérivé dihydroxyle ainsi forme à une amination sélective en présence d'un halogénure de triphénylamino phosphonium. Les composes obtenus par ce procédé sont utiles en thérapeutique humaine ou animale comme agents hypotenseurs ou cardiorégulateurs.

Description

~ ~L 33 ~ ~3 3 La presente invention a pour objet un nouveau proc~de d'obtention de derives du thiochromanne.
Elle a plus precisement pour objet l'obtention de derives thiochromanniques repondant à la formule gen~rale I:

A ~ Rl I
O - C~12 C~IOH - CH2 NH R2 dans laquelle A est de l'hydrogene ou un atome d'halogene, Rl est un hydrogene ou un radical alcoyle inferieur ayant de 1 a 5 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee, et R2 est un radical alcoyle inferieur ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composes avec un acide mineral ou organique, de prefêrence un acide mineral ou organique thera-peutiquement compatible.
Cette classe de composes a deja ete decrite dans le brevet français 2,092,004. Ce brevet d~crit aussi l'obtention .
des composes de formule gênerale I a partir d'un hydroxy thio-chromanne de formule generale II selon un proc~de qui consiste a faire reagir l'hydroxy thiochromanne de formule generale lI:

A ~ ~1 OH
dans laquelle les substituants A et Rl sont definis comme precedemment, avec le l-chloro 2,3-epoxy propane, et a faire reagir le 2,3-epoxy propoxy thiochromanne resultant de formule generale III:

~ 36133 A~--R~ III

~0/
dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, avec une amine primaire de formule generale IV:

dans laquelle R2 est defini comme prêcedemment, pour obtenir un compose de formule generale I. ~ :
Le nouveau procede selon l'invention est caracterise en ce que l'on fait reagir un hydroxy thiochromanne de formule genêrale II:

A ~ - R

' avec une halohydrine du glycerol en milieu fortement basique pour former le derive hydroxy propyl~ de formule generale V: ;

A~[3R~ V

O C H 2 2 -`
dans laquelle les substituants A et Rl ont les signi- .
fications fournies anterieurement, -~
que l'on fait reagir avec une amine de formule generale IV:

dans laquelle R2 represente un radical alcoyle inf~-rieur ou un radical cycloalcoyle inferieur, en prêsence d'un halogênure d'amino phosphonium de formule ~
gênerale VI: ~.

- 2 -~ ~'33683 \ /
LC6l15 P ~ ~ ~ Vl dans laquelle R'l et R'2, identiques ou differents, -representent un radical alcoyle inferieur ou un radical phenyle, et X est un anion d~rive d'un halogene, pour former un compose de formule generale I, que l'on peut le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou orga-nique.
La cha~ne hydroxy propoxylee comporte un atome de carbone asymetrique et il est possible d'effectuer le dedouble-ment de la molecule par salification a l'aide d'un acide opti-quement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide di-o.toluyl tartrique ou l'acide d-camphosulfonique ou bien encore par esterification a l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide camphanique.
Le present procede trouve son interêt dans le fait que le procede anterieurement decrit, mettait en oeuvre un exces considerable d'amine de formule generale IV, necessitait pour chaque etape un temps de reaction prolong~ et qu'en outre, chaque fois qu'il etait envisage d'obtenir un compose sous forme optiquement active, il ~tait requis d'avoir recours a une etape supplementaire de dedoublement.
Le present procede par sa simplicite et par sa commo-dit~ d'execution evite chacun de ces inconvenients.
Un autre avantage du proced~, objet de la presente invention, reside dans le fait qu'en employant l'amine de formule gen~rale IV en quantite limitee, il est possible .

d'effectuer une amination selective qui porte sur la fonction alcool primaire sans toucher a la fonction alcool secondaire ou sans attaquer les deux fonctions alcools simultanement.
En outre, il est possible de mettre en jeu une amine primaire de formule generale IV dejà sous forme optiquement active, ce qui conduit a un compose de Formule generale I sous forme optiquement active.
Il est possible de citer les amines suivantes opti quement actives qui conviennent pour cette reaction: la see butylamine optiquement active, la (N-ethyl pyrrolidinyl-2) methylamine, la 2-methyl cyclopropylamine, le 3,3-dimethyl 2-aminobutane, le 2-amino 3-methyl hexane, la d-camphylamine etc..
Le procede selon l'invention peut encore être defini par les modes d'execution suivants, actuellement preferes:
1) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne de formule generale II et le l-halo 2,3-dihydroxy propane9 est effectuee en presence d'un agent fortement basique comme un hydroxyde de metal alcalin, par exemplP la soude ou la potasse, l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium.
2) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne et le l-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuee dans un solvant inerte ou dans un solvant polaire comme par exemple~ le di-methyl formamide, le dimethyl acetamide, le dimethyl sulphoxyde ou l'acetonitrile. Le solvant inerte peut être l'acetone, l'êthanol ou le butanol.

3) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne et le l-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuee par chauffage ~ une temperature comprise entre 50 et 150, mais de preference entre 75 et 125C.

4) le sel de phosphonium de formule generale VI est .:.~ . .... . . .... .

~3~33-de preference un halogenure de N-methyl N-phenylamino triphenyl phosphonium et par exemple l'iodure de N-methyl N-phenylamino phosphonium.

5~ la reaction d'amination est effectu~e dans un solvant inerte mais de preference dans un solvant polaire. Les solvants utilisables sont par exemple un hydrocarbure aroma-tique comme le benzene ou le tolu~ne, un solvant polaire comme le dimethyl formamide, le dimethyl sulfoxyde ou l'hexamethyl phosphorotriamide.

6) la salification des composes de formule generale I est effectuee par addition d'un acide mineral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sul~urique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide butyrique, l'acide salicylique, l'acide thiazol carboxylique, l'acide pyrrolidone carboxylique ou l'acide isethionique.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels d'addition sont connus pour leurs proprietes pharmacologi-ques interessantes. Ce sont des agents ~-bloqueurs puissants.
Ils trouvent leur utilisation en therapeutique humaine ou animale dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension et de certains etats psychotiques.
A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de composi-tions pharmaceutiques en association avec un excipient ou vehi-cule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable conve-nant pour l'administration par voie buccale, parenterale ou rectale.
Les hydroxythiochromannes de formule generale II qui sont utilises comme composes de depart peuvent être obtenus selon le procedë decrit dans le brevet français 2,042,374.
Les halogenures d'amino phosphonium de formule gene-rale VI sont decrits dans la litterature notamment par Tanigawa ., . ~ . . ,- . . . ~ , . ~ . .

(Tetrahedron Letters 1975, 471-472).
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE _ dl 8-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) thiochromanne ______ ____ _ __ __ ___ ______ ________ _ __ . _ _ Stade A
On introduit dans un ballon a 3 tubulures successive-ment 4 9 de soude en pastilles, 20 ml d'eau puis apres disso-lution 16.6 g de 8-hydroxy thiochromanne prealablement dissout dans 200 ml d'ethanol. Le melange est chauffe a 50 pendant 15 minutes sous agitation et tout en maintenant l'agitation, on ajoute goutte a goutte 12.1 9 de l-chloro 2,3-dihydroxy propane. On maintient le melange reactionnel a 50 pendant 3 heures, en ajoutant toutes les heures une quantite supplemen-taire de l-chloro 2,3-dihydroxy propane.
On chauffe au total pendant 5 heures a 50, laisse refroidir le melange reactionnel à temperature ordinaire puis evapore ~ sec sous vide, le solvant. Le residu sec est repris par l'eau et agite vigoureusement. L'insoluble est separe par filtration, lave a l'eau jusqu'~ neutralite des eaux de lavage et seche sous vide phosphorique. Le produit brut ainsi obtenu pèse 16 9, soit un rendement de 66%. Le 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochromanne brut fond ~ 115-120. Apres recristal-lisation de l'acetate d'ethyle, il fond a 118-120.
Stade B
On met 2 g 4 de 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochro-manne dans 10 ml de dimethyl formamide. On ajoute a la solu-tion O 9 24 d'hydrure de sodium et on chauffe le melange à 80 pendant 30 mn. On introduit alors une solution de 4 9 25 d'iodure de N-methyl N-phenylamino triphenyl phosphonium dans 40 ml de dim~thyl formamide puis une solution de 1 9 46 de 3~

terbutylamine dans 15 ml de dimethyl formamide.
Le melange reactionnel est chauffe à nouveau à 80 pendant 2 heures puis laisse à refroidir à temperature ordi- ;
naire. Le solvant est evapor~ par distillation sous pression reduite et le residu est repris dans le chloroforme. La solu-tion organique est extraite à 3 reprises avec de l'acide chlorhydrique decinormal. On reunit les solutions acides, les alcalinise franchement par addition de soude puis epuise nouveau ~ l'ether.
Les solutions etherees sont lavees à l'eau, puis sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees à sec.
On recueille ainsi un residu huileux pesant 2 g 4. On le puri-fie par chromatographie sur colonne de silice et elution par un melange de benzene et de methanol à parties egales. L'evapo-ration du solvant de l'eluat permet d'obtenir le dl 8-(3-ter-butylamino 2-hydroxy propoxy) thiochromanne avec un rendement de 60%. Il fond à 70-72.
Le dl 8-(3-terbutylamino 2-hydroxy propoxy) thiochro-manne peut être transforme en sel par mise en solution dans le methanol et addition d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate, d'acide methane sulfonique pour former le methane sulfonate ou d'acide maleïque pour former le maleate.
EXEMPLE II
8-(3-sec-butylamino 2-hydroxy eroeoxy) thiochromanne En ut-ilisant le mode op~ratoire de l'exemple I stade B, au depart du 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochromanne et de (+) sec.butylam-ine, on obtient le 8-(3-sec.butyl'amino 2-hydroxy propoxy) thiochromanne (isomère dextrogyre) avec un rendement de 55%-6!33 Point de fusion: 80-88 ~578 = ~ 4 1 (c - 1% methanol) ~365 ~ ~ 1l (c = 1% methanol) EXEMPLE III
8-(3-sec.butylamino 2-hydroxy eropoxy) thiochromanne ________ _ _ ________ ___ _ __ __ ______ ___ _ _ En operant comme a l'exemple I stade B, au depart du 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochromanne et (-) sec.butylamine, on obtient avec un rendement de 55% lé 8-(3-sec.butyl 2-hydroxy propoxy) thiochromanne (isomere levogyre). ;
~ ~5378 - - 4.1 (c - 1% méthanol) ~ ~365 11 (c ~ 1% methanol) Preparation du 8-hydroxy thiochromanne de depart On chauffe a 40 300 9 d'acide polyphosphonique au bain d'eau et on y ajoute en 90 minutes 30 9 d'acide (o.
methoxyphenyl) thio propionique. On maintient le melange sous agitation pendant 2 heures ~ 40. On coule alors sur de la glace pilee. Après hydrolyse totale du melange reactionnel, le produit est separê par filtration, essor~, lave ~ l'eau et seche en etuve. On obtient ainsi 21 g 9 de 8-methoxy thiochro-20 mannone sous forme d'une poudre jaune-clair oxydable a l'air. ~
Le produit pur fond a 98-100 (Rendement 80%). ;
On introduit dans un ballon 23 9 96 de 8-methoxy thiochromannone dans un melange de 27.4 ml d'hydrate d'hydra-zine et 112 ml de glycol. On porte au reflux pendant 2 heures puis on refroidit le melange reactionnel a temperature ordi-naire et ajoute sous forte agitation 15 9 8 de potasse en pas-tilles. On porte au reflux apres dissolution de la potasse tout en eliminant l'eau par distillation. On porte progressi-vement a 205-210 puis laisse 6 heures a cette temperature. Au 30 bout de ce laps de temps, on ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine ~
' ~;: ;

et on renouvelle le chauffage. A la fin de cette deuxième periode de chauffage, on verse le m~lange reactionnel sur de l'eau froide. On acidifie le melange par addition d'acide chlorhydrique puis on epuise à 3 reprises au chloroforme.
Les phases chloroformiques reunies sont lavees ~ 3 reprises par 200 ml d'eau, puis sechees et evaporees à sec. Le residu sec est purifie par distillation fractionnee. On recueille une fraction pure distillant à 104-106 sous 0.1 mm Hg. Le rendement est de 13 g 61 soit 67%~
Le 8-hydroxy thiochromanne fond ~ 86-88. Par ailleurs, les distillats eau ~ glycol sont recuperes, dilues à
l'eau, epuises au chloroforme. Les solutions chloroformiques sont lavees ~ l'acide chlorhydrique dilue, lavees a l'eau, sechees sur sulfate de sodium et amenees a sec. On obtient 3 g 11 de 8-methoxy thiochromanne sous forme d'un liquide epais.
Ebo 06 ~ 115-118 n23 - 1.6110 Le 8-methoxy thiochromanne est ensuite demethyle par action du complexe trifluorure de Bore^acide acetique dans le chlorure de methylene.
On obtient ainsi une deuxieme fraction de 8-hydroxy thiochromanne.

"

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un nouveau procédé d'obtention de dérivés thio-chromanniques répondant à la formule générale I:

I
dans laquelle A est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et R2 est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composes avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hydroxy thio-chromanne de formule générale II:

II
avec une halo hydrine du glycérol en milieu fortement basique pour former le dérivé hydroxy propylé de formule générale V:

V

dans laquelle les substituants A et R1 ont les significations fournies antérieurement, que l'on fait réagir avec une amine de formule générale IV:

dans laquelle R2 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur, en présence d'un halogénure d'amino phosphonium de formule générale VI:

VI

dans laquelle R'1 et R'2 sont identiques ou diffe-rents et représentent un radical alcoyle inférieur ou le radical phényle, et X est un anion dérivé d'un halogène.

2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction entre l'hydroxy thiochromanne de formule générale II et le l-halo 2,3-dihydroxy propane, est effectuée en présence d'un agent fortement basique.

3. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent fortement basique est un hydroxyde de motel alcalin.

4. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction entre l'hydroxy thiochromanne et le 1-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuée dans un solvant inerte ou dans un solvant polaire.

5. Un procédé selon la revendication l, dans lequel la réaction entre l'hydroxy thiochromanne et le 1-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuée par chauffage à une tempéra-ture comprise entre 50 et 150°C.

6. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel de phosphonium de formule générale VI est un halogénure de N-méthyl N-phénylamino triphényl phosphonium.

7. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction d'amination est effectuée dans un solvant inerte et polaire.