CH543507A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen PhenylpiperidinderivatesInfo
- Publication number
- CH543507A CH543507A CH202671A CH202671A CH543507A CH 543507 A CH543507 A CH 543507A CH 202671 A CH202671 A CH 202671A CH 202671 A CH202671 A CH 202671A CH 543507 A CH543507 A CH 543507A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- benzoyl
- compound
- phenylpiperidine
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NCSCEECHLCFQMM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl)-4,4-dimethylpentan-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CN(CC1)CCC(C(C)(C)C)=O)C1=CC=CC=C1)O NCSCEECHLCFQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- PYNBGTIFODDTRW-UHFFFAOYSA-N (4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl) acetate Chemical compound CN1CCC(OC(C)=O)(C(C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PYNBGTIFODDTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GADCSODZDASQJN-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)O GADCSODZDASQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- VHHAMVPFHQZXNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(OC(C)=O)(C(C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 VHHAMVPFHQZXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIUGCCRGGIRXQC-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1N(C)CCC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 AIUGCCRGGIRXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUYSZZMOSLZFCF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone hydrobromide Chemical compound Br.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)Br JUYSZZMOSLZFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLAJMHVJUDNHAR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CNCC1)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CNCC1)C1=CC=CC=C1)O BLAJMHVJUDNHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZNMGHHMQOWYCW-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone hydrobromide Chemical compound Br.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1C(CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 QZNMGHHMQOWYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWAWDBXBGRLEQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)Br OGWAWDBXBGRLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEJNNRTXMYMTR-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-3-phenylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(CNCC1)C1=CC=CC=C1)O NKEJNNRTXMYMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- GKMQAGZRPQBLHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCN(C)CC1 GKMQAGZRPQBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009183 running Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
- C07D211/50—Aroyl radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel A, worin R11 die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates der Formel I, worin R1 die tertiäre Butylgruppe bedeutet, und seiner Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu der neuen Verbindung der Formel I, und deren Säureadditionssalzen, indem man analog dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und der Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in neutralen oder schwach sauren Milieu umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Gemäss dem Verfahren wird die Verbindung der Formel II oder deren Salze unter den Bedingungen einer Mannich Reaktion mit Formaldehyd und der Verbindung der Formel III in neutralem bis schwach saurem Milieu, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie äthanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 500 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die so erhaltene Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus der freien Base lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R2 und R8 niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R5 für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindung der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindung der Formel 1 neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindung der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Durchführung des Verfahrens näher erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
5-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)
2,2-dimethyl-3-pentanon
Das Gemisch von 22,8 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl piperidinhydrochlorid, 9,8 g Paraformaldehyd und 5,9 g p Methoxyacetophenon wird unter Rühren in 250 ml Athanol während 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf und extrahiert mit 200/obiger Kaliumkarbonatlösung. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Benzolphase wird eingedampft und der in äther gelöste Rückstand mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und wenig äthanol versetzt. Das ausfallende Rohprodukt liefert nach Umkristallisation aus Athanol das reine Hydrobromid der Titelverbindung. Smp.
187188,5 (aus Athanol).
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl-1 -methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Athylenbromid abgeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1-Methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 Methyl-3-phenylisonipecotinsäure-äthylester vom Sdp. 100 bis 1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl1-methyl-3-phenylpiperidin bei etwa 165-1800/0,05 mm Hg.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 243-2440 (Zers.), b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g CBenzoyl-l -methyl3-phenylpi- peridinhydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reakflonsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163-1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1-methyl-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Benzoyl4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20 /Oiger Kaliumkarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 167-1690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1-methyl-3-phenylpiperidin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp.
158-1590.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man extrahiert anschliessend 3 mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125-1260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-B enzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 236-2370.
EMI2.1
EMI3.1
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates der Formel I, worin R1 die tertiäre Butylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und der Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in neutralem oder schwach saurem Milieu umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder deren Säureadditionssalze gewinnt.II. Nach dem Verfahren des Patentanspruchs I hergestellte Verbindung der Formel I, worin R1 die tertiäre Butylgruppe bedeutet und ihre Säureadditionssalze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH202671A CH543507A (de) | 1970-04-08 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH516970A CH527817A (de) | 1970-04-08 | 1970-04-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate |
| CH202671A CH543507A (de) | 1970-04-08 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH543507A true CH543507A (de) | 1973-10-31 |
Family
ID=25689302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH202671A CH543507A (de) | 1970-04-08 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH543507A (de) |
-
1971
- 1971-02-11 CH CH202671A patent/CH543507A/de unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2059923C3 (de) | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2065636A1 (de) | Neue tricyclische verbindungen | |
| DD272648A5 (de) | Chromon-derivate | |
| CH610330A5 (en) | Process for the preparation of novel ergopeptins | |
| DE2241027A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| CH543507A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylpiperidinderivates | |
| DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
| DE2116316A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CH543506A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate | |
| CH527817A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate | |
| DE2021747A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CH513806A (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen | |
| CH527190A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate | |
| CH529755A (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidins | |
| CH526546A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate | |
| AT324314B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren | |
| AT337682B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen | |
| AT347423B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen | |
| AT367015B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylessigsaeuren, deren niederen alkylestern undsalzen | |
| DE1695580C (de) | Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1568361A1 (de) | Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2135711A1 (de) | ||
| CH532014A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, in Stellung 5 substituierter 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptene | |
| CH513165A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivate | |
| DE2748998A1 (de) | Disubstituierte isobuttersaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |