CH516590A

CH516590A - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno (3,2-c) chinolinen

Info

Publication number: CH516590A
Application number: CH400171A
Authority: CH
Inventors: Makisumi Yasuo
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1968-05-09
Filing date: 1968-08-09
Publication date: 1971-12-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno (3,2-c) chinolinen    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellune, von       t'     2,3-Dihlydrothieno(3,2-c)chinolinen  der Formel    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl  gruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl) und  Y ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Jod) oder eine  Niederalkoxygruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy,  Butoxy) ist.  



  2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin  wurde bereits synthetisch hergestellt und hat sich als  Heilmittel mit einer antipyretischen und analgetischen  Wirkung als nützlich erwiesen. Die genannten     2,3-Dihy-          drothieno(3,2-c)chinoline    mit einem Substituenten an  ihrem Benzolkern (1) kennzeichnen sich jedoch struktu  rell im Vergleich zur oben erwähnten Verbindung,  durch die Gegenwart eines Substituenten an ihrem Ben  zolkern. Es wude nun gefunden, dass diese Verbindun  gen der Formel 1 eine ausgezeichnete antipyretische,  analgetische und entzündungshemmende Wirkung mit  einer geringen Toxizität aufweisen und dem obener  wähnten  2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin,  insbesondere hinsichtlich der hohen analgetischen Wir  kung und der geringen Toxizität, überlegen sind.

   Ferner  ist die entzündungswidrige Wirkung der Verbindungen  der obigen Formel I im Vergleich zu einem im Handel  erhältlichen und häufig verwendeten entzündungshem  menden Mittel, nämlich Phenylbutazon ausgezeichnet.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit  ein Verfahren zur Herstellung neuartiger obige überle-    gene Eigenschaften aufweisender     Thieno(3,2-c)chino-          lin-Derivate.     



  Als Beispiele der Verbindungen der Formel<B>1</B> kön  nen genannt werden       2-Methyl-6-chlor-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Butyl-6-brom-2,3-          dihydro-thieno-(3,2-c)chinolin,          2-Methyl-7-chlor-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Äthyl-7-brom2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Propyl-7-jod-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Methyl-8-chlor-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Methyl-8-brom-2,

  3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Propyl-8-brom-2,3-          dihydrothieno-(3,2-c)chinolin,          2-Isobutyl-8-jod-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Isobutyl-8-jod-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Methyl-7-methoxy-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Isopropyl-7-äthoxy-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Butyl-7-propoxy-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Methyl-8-methoxy-2,

  3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Äthyl-8-äthoxy-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,          2-Isobutyl-8-propoxy-2,3-          dihydrotliieno(3,2-c)chinolin     und dergleichen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  von Verbindungen der Formel<B>1</B> ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0037     
    
EMI0002.0000     
    worin X ein Hälogenatorn ist, in Gegenwart von     Thio-          harnstoff    oder Alkalimetalhydrogensulfid bei  50-3000 C erhitzt. Die im Benzolkern substituierten  3-(2-Halogenpropyl)- bzw.  



       3-(2'-Halogen-3'-niederalkyl-          propyl)-4-halogextr-chinoline    (H,  werden zu den gewünschten  2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolinen  <B>(1)</B> so umgewandelt, dass man die Verbindung der For  mel 11, mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, in  Gegenwart von Thioharnstoff oder eines     Alkalimetall-          schwefelwasserstoffs    (z. B. Natriumschwefelwasserstoff,  Kaliumschwefelwasserstoff) auf eine Temperatur von  50-300'J C erhitzt. Zu den Lögungsmitteln die verwen  det werden können, gehören Wasser, Methanol,     Ätha-          nol,    Propanol, Butanol, Athylenglycol, Pröpylenglycol  und dergleichen.  



  Das als Ausgangssubstanz verwendete  3-(2-Halogenpropyl)- bzw.       3-(2-Halogen-3-niederalkyl-          propyl)-4-halogen-chinolin     der Formel II kann z. B. aus einem entsprechenden       2-(N-Phenyl-aminoäthyliden)-          4-niederalkyl-&gamma;-butyrolacton     durch Behandlung mit Phosphoroxyhalogenid erzeugt  werden.  



  In oben erwähnter Ringschlussreaktion kann- ein  Katalysator, wie z. B. eine Lewissäure (z. B. Zinkchlo  rid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumchlorid),  Halogenwasserstoff, Essigsäure und     Pyridinhydrochlo-          rid,    verwendet werden, um die Ausbeute zu erhöhen  und/oder die Reaktionstemperatur zu ermässigen.

    
EMI0002.0015     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Pharmakologische <SEP> Eigenschaften <SEP> von <SEP> typishen
<tb>  2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolinen
<tb>  Pharmakologische <SEP> Eigenschaft <SEP> Testverbindung <SEP> Toxizität <SEP> 1) <SEP> antipyretische <SEP> 2) <SEP> analgetische <SEP> 3)
<tb>  (LD50; <SEP> mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Wirkung
<tb>  (ED50;

   <SEP> mg/kg)
<tb>  2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin  hydrochlorid <SEP> *) <SEP> 1000 <SEP> -4,57 <SEP> 77
<tb>  2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chhiolin  hydrochlorid <SEP> *) <SEP> 1000 <SEP> -3,03 <SEP> 97
<tb>  2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin  hydrochlorid <SEP> 639 <SEP> -5,57 <SEP> 113
<tb>  Anmerkungen:
<tb>  <B>1)</B> <SEP> die <SEP> Toxizität <SEP> wurde <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> bestimmt.
<tb>  2) <SEP> die <SEP> antipyretische <SEP> Wirkung <SEP> wird <SEP> durch <SEP> die <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> Körpertemperatur <SEP> bei <SEP> Mäusen, <SEP> die <SEP> mit;

   <SEP> einer <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> 250 <SEP> mg/
<tb>  kg <SEP> Testverbindung <SEP> oral <SEP> behandelt <SEP> wurden, <SEP> dargestellt.
<tb>  3) <SEP> die <SEP> analgetische <SEP> Wirkung <SEP> wurde <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> durch <SEP> die <SEP> Hemmung <SEP> der, <SEP> von <SEP> 2-Phenyl,4-benzolchinon <SEP> hervorgerufenen- <SEP> Zer  rung <SEP> bei- <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> bestimntt.
<tb>  Diese <SEP> Verbindungen <SEP> sind <SEP> Produkte <SEP> des <SEP> erfindungsgemässen <SEP> Verfahrens.       Das erfindungsgemäss erzeugte     2,3-Dihydrothieno-          (3,2-c)chinolin    der Formel 1 ist gewöhnlich eine  flüssige oder feste Substanz mit einem verhältnismässig  niedrigen Schmelzpunkt. Sie kann in sein Säureaddi  tionssalz umgewandelt werden, z. B. indem es mit einer  Säure, wie z.

   B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,     Jod-          wasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos  phorsäure, Thiocyansäure, Carbonsäure, Essigsäure,  Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure,  Succinsäure, Salicylsäüre, Benzoesäure oder     Palmitin-          säure,    in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.  Wasser, Methanol. Äthanol, Benzol und Toluol, behan  delt wird. Auf diese Weise wird das Hydrochlorid,  Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat,  Thiocyanat, Carbonat, Acetat, Propionat, Oxalat,  Citrat, Tartrat, Süccinat, Salicylat, Benzoat, Palmitat  und. dergleichen erzeugt.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen  2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinoline,  die am Benzolkern einen Substituenten aufweisen und  durch die obige Formel<B>1</B> dargestellt werden, sowie de  ren nicht-toxische Salze sind als antipyretische, analge  tische und' entzündungshemmende Mittel nützlich. Die  nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse aus Tierver  suchen mit zwei typischen Produkten der vorliegenden  Erfindung, nämlich  2-Methy-1-8-chlor-2,3-dihydrothieno  (3,2-c)chinolin-hydrochlorid und  2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydröthieno  (3,2-c)chinolin-hydrochlbrid,  im Vergleich zur bereits synthetisch hergestellten Ver  bindung, die an ihrem Benzolring keine Substituenten  aufweist, nämlich das  2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)  chinolin-hydrochlorid.

    Aus der Tabelle geht hervor,     däss    die     Verfährenspro-          dukte    durch eine höhere     analgetische    Wirkung und eine  geringere Toxizität als die der oben erwähnten bekann  ten Verbindung besonders gekennzeichnet sind.      Ferner zeigen die-     erfindungsgemäss    erhältlichen  Verbindungen eine deutliche entzündungshemmende  Wirkung. Untersucht man z.

   B. hemmende Wirkung der  Testverbindung  2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno  (3,2-c)chinolin-hydrochlorid  gegen das vom entzündungserregenden Mittel     Carrage-          nin    hervorgerufene ödem bei Ratten bei oraler Verab  reichung einer Dosis von 100 mg/kg, so stellt man eine  60,7%ige Hemmung fest, während das im Handel er  hältliche häufig verwendete entzündungshemmende  Mittel Phenylbutazon beim selben Versuch eine  44,3 %ige Hemmung zeigt.  



  Ganz allgemein zeigen die erfindungsgemäss erhal  tenen  
EMI0003.0003     
    a) eine Lösung von 10,0 Gew. Teilen  3-(2-Chlorpropyl)-4,6-dichlorchinolin  und 3,0 Gew. Teilen Thioharnstoff in 100 Volumteilen  Äthanol wird 2 Stunden bei     Rückfluss    erhitzt. Das     Ätha-          nol    wird unter vermindertem Druck entfernt und der  Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natriumhydroxyd  lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extra  hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ver  dampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd     chro-          matographiert    und das Produkt mit Benzol eluiert und  dann durch Umkristallisation aus Petroläther weiter ge  reinigt.

   Man erhält 8,1 Gew. Teile       2-Methyl-8-chlor-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,     das mit der authentischen, Probe identisch ist.  



  b) In eine Lösung von 1,2 Gew. Teilen Natriumhy  drogensulfid in 30 Volumteilen Äthanol wird 2,5 Gew.  Teile  3-(2-Chlor-propyl)-4,6-dichlor-chinolin  gegeben. Das erzielte Gemisch wird eine Stunde bei  Rückfluss erhitzt und dann gemäss (a) aufgearbeitet.  Man erhält 2,0 Gew. Teile       2-Methyl-8-chlor-2,3-          dihydrothieno(3,2-c)chinolin,     das mit der authentischen Probe identisch ist.  



  <I>Beispiel 2</I>  In ähnlicher Weise wie im Beispiel<B>1</B> beschrieben,  können andere  2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinoline  erzeugt werden:    2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinoline  und nicht toxischen Säureadditionssalze davon ausge  zeichnete pharmakologische Eigenschaften. So sind die  Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch  annehmbare nicht toxische Salze als antipyretische,  analgetische und entzündungshemmende Mittel von ge  ringer     Toxizität    dein Menschen insbesondere gegen Fie  ber, Schmerz und/oder Entzündungen nützlich und kön  nen zu. einer Einheitsdosierungsform mit einem geeigne  ten pharmazeutischen Träger verarbeitet werden. Diese  kann z. B.<B>50-200</B> mg aktive Verbindung enthalten.  



  In den folgenden Beispielen verhalten sich die Ge  wichtsteile zu den Volumenteilen. wie<B>g</B> zu mg.  
EMI0003.0014     
    Freie Base: F = 74,5-75' C       Hydrochlorid:    F<B>=</B>     158-160'   <B>C</B>  2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:  
EMI0003.0017     
    Freie Base: F<B>=</B>     70-711   <B>C</B>  Hydrochlorid: F = 180-182' C  2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:    
EMI0004.0000     
    Freie Base: F<B>= 64-65' C</B>  Tartrat: F = 147,5-148,50 C  2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:  
EMI0004.0001     
    Freie Base: F     =   <B>91,5-92' C</B>       Hydrochlorid:    F<B>=</B> 243-243,5'<B>C</B>

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0004 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl gruppe und Y ein Halogenatom oder eine Niederalk- oxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0007 worin X ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Thio- harnstoff oder Alkalimetallhydrogensulfid bei 50-3000 C erhitzt. 11. 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolin der Formel1, erzeugt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch1, dadurch ge kennzeichnet, dass das Erhitzen in einem inerten orga nischen oder anorganischen Lösungsmittel erfolgt. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch1 zur Herstel lung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi tionssalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man das er haltene 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolin mit einer Säure behandelt.