CH501616A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäythylestern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäythylestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylestern mit wertvollen   pharmakologischlen    Eigenschaften.



   Substituierte Phenäthylester entsprechend der allgemeinen Formel I,
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 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die   Sithyl-    gruppe,   R2    Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und   R3    eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) be   schtriebenen    Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von   2-Phenyl-1,4-benzechinon    bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G.   Wilheimi,    Schweiz. Med.

  Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus   lalba-Oedem-Test    gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die neuen, substituierten   Phen äthyl alkohole    und ihre Ester entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und   Behe-    bung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 als Halogenatom vorzugsweise Chlor, ferner Fluor oder Brom. Als niedere Alkanoylgruppe ist   RQ    Z. B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-,   Valeryl-,    Isovaleryl- oder Pvaloylgruppe.



   Zur Herstellung der neuen, substituierten Phen äthylester entsprechend der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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 in welcher R1 und   R2    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, alkanoyliert. Die Alkanoylierung wird in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise setzt man einen substituierten Phenäthylalkohol der   allge-    meinen Formel II mit dem Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Mediums um, oder man lässt einen der genannten Alkohole mit einem niederen Alkansäurehalogenid, wie z. B.

  Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid,   Is obutyrylchlorid,    Valerylchlorid oder Pivaloylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin oder sym. Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 800 reagieren.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Phenäthylalkohole der allgemeinen Formel II lassen sich durch Reduktion von z. B. entsprechend der Definition für R1 und   R2    substituierte p-Nitro-phenäthyl  alkohole zu substituierten   p-Amino-phenäthylgalkoholen    herstellen. Schliesslich werden die p-Aminoverbindungen in entsprechende   p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohole      über-    geführt, beispielsweise durch Kondensation mit 2,5 Dimethoxy-tetrahydrofuran in Eisessig.



   Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus   Doseneinheitsformen,    die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 1-80 mg/kg, vorzugsweise 1-60 mg/kg, einer Verbindung der   allgemeinen      For-    mel I an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der   allgemeinen    Formel I.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
8,7 g   p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol    (Smp. 101 bis 1020), 30,3 g Propionsäureanhydrid, 3,9 g Pyridin und 240 ml Benzol werden 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter etwa 13 Torr   eingedlampft    und der Rückstand über eine 6 cm lange   Vigreuxkoionne    fraktioniert, zuerst unter 13 Torr, dann unter 0,02 Torr. Der Propionsäure-p   (l-pyrryl)-phenäthylester    siedet bei   139-1400/0,02    Torr. Das Destillat kristallisiert und schmilzt dann bei   46-480.   



   In analoger Weise werden hergestellt:
Aus 5,8 g   p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol    mit 16,1 g Acetanhydrid, 2,4 g Pyridin und 160   mi    Benzol der   Essigsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester    vom Kp. 145 bis 1480/0,06 Torr, Smp.   63-650;    aus 7,0 g   ss-Methyl-p-(1-pyrryl)-phenäthylalkohol    mit 22,6 g Propionsäuretanhydrid, 4,6 g Pyridin und 150 ml Benzol der   Propionsäure-ss-methyl-p-(l-pyrryl)-    phenäthylester vom Kp.   130-1400/0,01    Torr,   (nD1.552);    aus 7,1 g ss-Äthyl-pR pyrryl)-phenäthylalkohol mit 21,6 g Propionsäureanhydrid, 4,3 g Pyridin und 140 ml
Benzol der Propionsäure-ss-äthyl-p-(1-pyrryl)-phenäthyl- ester, Kp. 141-142 /0,01 Torr;

   aus 3,5 g 3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylaLkohol mit 10,4 g   Propionsäurezanhydrid,    2,2 g Pyridin und 100 ml Benzol der   Propionsäure-3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthyl-      ester vom Kp.      1100/0,001    Torr; aus 2,4 g   ss-Methyl-3 -chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenäthyi-    alkohol mit 7,2 g Propionsäureanhydrid, 1,5 g Pyridin und 70   mi    Benzol der Propionsäure-ss-methyl-3-chlor   4-(1-pyrryl)-phenäthylester;    Kp.   120-1250/0,08    Torr.

 

   Beispiel 2
1,2 g Pivalinsäurechlorid, gelöst in 5 ml   Methylen-    chlorid, werden bei   10-300    zu einer Lösung von 1,45 g   p-(l-Pyrryl)-phenäthylaLkohol    und 3,3 g 2,6-Lutidin in 15   mi    Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 10 ml eiskalter 20 % iger Salzsäure und 10 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft der Rückstand zuerst im Kugelrohr bei 1300 unter 0,001 Torr   destilliert    und das Destillat aus   Äthanol-Wasser    (1:1) umkristallisiert. Der erhaltene    Pivalinsäure-p-(l    -pyrryl)-phenäthylester schmilzt bei   58-610.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylestern entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Sithyl- gruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und R3 eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For melll, EMI2.2 in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer entsprechenden Säure umsetzt.