CH518307A - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolinen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chi- nolinen, die an ihrem Benzolkern einen Substituenten tra gen und die folgende Formel I aufweisen:
EMI0001.0002
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrup pe (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl) und Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Jod) oder eine Nieder- alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Ätrhoxy, Propoxy, Butoxy) ist. 2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin wurde be reits synthetisch hergestellt und hat sich als Heilmittel mit einer antipyretischen und analgetischen Wirkung als nützlich erwiesen.
Die genannten 2,3-Dihydrothieno-(3,2- c)chinoline mit einem Substituenten an ihrem Benzolkern (I) kennzeichnen sich jedoch strukturell im Vergleich zur oben erwähnten Verbindung durch die Gegenwart eines Substituenten an ihrem Benzolkern. Es wurde nun ge funden, dass diese Verbindungen der Formel I eine aus gezeichnete antipyretische, analgetische und entzündungs hemmende Wirkung mit einer geringen Toxizität aufwei sen und dem obenerwähnten 2-Methyl-2,3-dihydrothieno- (3,2-c)chinolin, insbesondere hinsichtlich der hohen anal getischen Wirkung und der geringen Toxizität, überlegen sind.
Ferner ist die entzündungswidrige Wirkung der Ver bindungen der obigen Formel I im Vergleich zu einem im Handel erhältlichen und häufig verwendeten entzündungs hemmenden Mittel, nämlich Phenylbutazon, ausgezeich net. Als Beispiele der Verbindungen der Formel I können genannt werden 2-Methyl-6-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Butyl-6-brom-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Äthyl-7-brom-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Propyl-7-jod-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Methyl-8-brom-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Propyl-8-brom-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Isobutyl-8-jod-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Isopropyl-7-äthoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Butyl-7-propoxy-2,
3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Äthyl-8-äthoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, 2-Isobutyl-8-propoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin und dergleichen.
Erfindungsgemäss werden die genannten Verbindun gen der Formel I hergestellt, indem man eine Verbin dung der Formel:
EMI0001.0010
mit Phosphorpentasulfid bei 50 bis 300 C erhitzt.
Die im Benzolkern substituierten 3-Allyl- oder 3-(3- -Niederalkyl-allyl)-4-hydroxy-chinoline (II) werden mit dem Phosphorpentasulfid vorzugsweise in einem geeigne ten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Decalin, Naphthalin, Pyridin, Collidin, Chinolin oder Di- oxan, erhitzt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugs weise etwa 100 - 200 C.
Es wird angenommen, dass die Umsetzung über die Verbindung der Formel III erfolgt:
EMI0002.0000
das durch die Wanderung des an dem Schwefelatom der Verbindung (II) gebundenen Substituenten vom Allyl- -Typ zur ortho-Stellung, d.h. zur Stellung 3, gebildet wird. Bei dieser Umsetzung kann die Zwischenverbindung (III) infolge ihrer starken Neigung zur Bildung des Thiophen- Rings jedoch gewöhnlich nicht isoliert werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Allyl- oder 3-(3-Niederalkyl-allyl)-4-hydroxychinolin (II), kann z.B. aus 4-Hydroxychinolin erzeugt werden, indem dieses mit einem entsprechenden Allylhalogenid behandelt und das erzielte 4-Allyl- oder 4-(1-Niederalkyl-allyl)-oxychinolin einer sogenannten ortho-Claisen-Umlagerung unter Erhit zen unterzogen wird.
In oben erwähnter Ringschlussreaktion kann ein Ka talysator, wie z.B. eine Lewissäure (z.B. Zinkchlorid, Bor- trifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumchlorid), Halogen wasserstoff, Essigsäure und Pyridinhydrochlorid, ver wendet werden, um die Ausbeute zu erhöhen und/oder die Reaktionstemperatur zu ermässigen.
Das erfindungsgemäss erzeugte 2-Niederalkyl-2,3-di- hydrothieno(3,2-c)chinolin (I) ist gewöhnlich eine flüssige oder feste Substanz mit einem verhältnismässig niedri gen Schmelzpunkt. Sie kann in sein Säureadditionssalz umgewandelt werden, z.B. indem es mit einer Säure, wie z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Thio- cyansäure, Carbonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxal säure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicyl säure, Benzoesäure oder Palmitinsäure, in einem geeigne ten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol und Toluol, behandelt wird. Auf diese Weise wird das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Ni trat, Phosphat, Thiocyanat, Carbonat, Acetat, Propionat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Salicylat, Benzoat, Pal- mitat und dergleichen erzeugt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 2,3-Dihydrothieno- (3,2-c)chinoline der Formel I, sowie deren nichttoxische Salze sind als antipyretische, analgetische und entzün dungshemmende Mittel nützlich. Die nachfolgende Ta belle zeigt die Ergebnisse aus Tierversuchen mit zwei ty pischen Produkten der vorliegenden Erfindung, nämlich 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin-hydro- chlorid und 2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)- chinolin-hydrochlorid, im Vergleich zur bereits synthetisch hergestellten Verbindung, die an ihrem Benzolring keinen Substituenten aufweist, nämlich das 2-Methyl-2,
3-dihy- drothieno(3,2-c)chinolin-hydrochlorid. Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Ver bindungen durch eine höhere analgetische Wirkung und eine geringere Toxizität als die der obgenannten bekann ten Verbindung besonders gekennzeichnet sind.
EMI0002.0027
TABELLE
<tb> <I>Pharmakologische <SEP> Eigenschaften <SEP> von <SEP> typischen</I>
<tb> 2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolinen
<tb> Toxizität1) <SEP> antipyretische <SEP> analgetische
<tb> Pharmakologische <SEP> Eigenschaft <SEP> Testverbindung <SEP> (LD50; <SEP> mg/kg) <SEP> Wirkung2) <SEP> Wirkung3)
<tb> C) <SEP> (LD50; <SEP> mg/kg)
<tb> 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin- <SEP> 1000 <SEP> -4,57 <SEP> 77
<tb> -hydrochlorid <SEP> *)
<tb> 2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin- <SEP> 1000 <SEP> -3,03 <SEP> 97
<tb> -hydrochlorid <SEP> *)
<tb> 2-Methyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin-hydrochlorid <SEP> 639 <SEP> -5,57 <SEP> 113 Anmerkungen: 1) die Toxizität wurde bei Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt.
2) die antipyretische Wirkung wird durch die Senkung der Kör- pertemperatur bei Mäusen, die mit einer Dosis von 250 mg/kg Testverbindung oral behandelt wurden, dargestellt. 3) die analgetische Wirkung wurde bei Mäusen durch die Hem mung der von 2-Phenyl-1,4-benzolchinon hervorgerufenen Zerrung bei oraler Verabreichung bestimmt.
Diese Verbindungen sind erfindungsgemäss erzeugte Pro dukte. Ferner zeigen die Verfahrensprodukte eine deutliche entzündungshemmende Wirkung. Untersucht man z.B. die hemmende Wirkung der Testverbindung 2-Methyl-8- -chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin-hydrochlorid ge gen das vom entzündungserregenden Mittel Carragenin hervorgerufene Oedem bei Ratten bei oraler Verabrei chung einer Dosis von 100 mg/kg, so stellt man eine 60,7a/oige Hemmung fest, während das im Handel erhält liche häufig verwendete entzündungshemmende Mittel Phenylbutazon beim selben Versuch eine -44,
3%ige Hem mung zeigt.
Ganz allgemein zeigen die erfindungsgemäss erhält lichen 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinoline und die nicht toxischen Säureadditionssalze davon ausgezeichnete phar makologische Eigenschaften. So sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare nicht toxische Salze als antipyretische, analgetische und entzündungshemmende Mittel von geringer Toxizität, dem Menschen insbesondere gegen Fieber, Schmerz und/oder Entzündungen nützlich. Diese Wirkstoffe können zusam men mit einem geeigneten Träger zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Diese Präparate können in fester Form z.B. 50 - 200 mg aktive Verbindung ent halten.
In den folgenden Beispielen verhalten sich die Ge wichtsteile zu den Volumenteilen wie g zu mg.
<I>Beispiel 1</I>
EMI0003.0000
Eine Lösung von 2,2 Gew.-Teilen 3-Allyl-4-hydroxy- -6-chlor-chinolin und 2,2 Gew.-Teilen pulverförmigem Phosphorpentasulfid in 25 Volumteilen Dioxan wird 12 h bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abge kühlt, mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch ge macht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und das Produkt mit Benzol eluiert und dann durch Umkristallisation aus Pe troläther weiter gereinigt.
Man erhält 0,7 Gew.-Teile 2- -Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin, das mit der authentischen Probe identisch ist. <I>Beispiel 2</I> In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kön- men andere 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinoline erzeugt werden:
EMI0003.0009
Freie Base: F = 74,5 - 75 C Hydrochlorid: F = 158 - 160 C 2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:
EMI0003.0010
Freie Base: F = 70 - 71 C Hydrochlorid: F = 180 - 182 C 2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:
EMI0003.0011
Freie Base: F = 64 - 65 C Tartrat: F =l47,5 - 148,5 C 2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolin:
EMI0003.0012
Freie Base: F =<B>91,5</B> - 92 C Hydrochlorid:
F = 243 - 243,5 C
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0003.0013 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrup- pe, und Y ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygrup- pe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel: EMI0004.0001 mit Phosphorpentasulfid bei 50 bis 300 C erhitzt. II. 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolin der Formel I, er zeugt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass das Erhitzen in einem inerten organischen oder anorganischen Lösungsmittel erfolgt. 2.Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstel lung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions salzes, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 2,3-Dihydrothieno(3,2-c)chinolin mit einer Säure behan delt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |