CH517735A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen - Google Patents
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- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel 1, worin X Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man in Gegenwart einer Säure Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung besitzt, mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel n als Säureadditionssalze eingesetzt, wobei als Säure zum Beispiel Mineralsäure besonders geeignet sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, z.B. als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid, mit dem Cyanamid vermengt und das Gemisch während ca. 1/2-11/2 Stunden auf etwa 100 - 1500 erhitzt. Nach einer anderen Ausführungsart kann die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, erfolgen. Auch hier setzt man die Verbindungen der Formel II vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes ein, z.B. als Hydrochlorid. Man kann jedoch auch dem Gemisch einer Base der Formel II mit Cyanamid eine Mineralsäure zufügen, beispielsweise Schwefelsäure; das Gemisch wird während 1 - 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali oder mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen. Es ist auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere können sie als Kreislaufmittel, Diuretica, Antiphlogistica und Psychopharmaca verwendet werden, wie z.B. aus der Blutdruck-steigernden, bradycarden, Noradrenalin- und Tyramin-verstärkenden sowie der Kreislaufreflex-hemmenden Wirkung am narkotisierten Hund und an der narkotisierten Katze, aus der positiv inotropen Wirksamkeit am isolierten Kaninchenherz, aus der vasokonstriktorischen Wirksamkeit an der isoliert perfundierten Extremität des narkotisierten Kaninchens, aus der Senkung des künstlich erhöhten Blutdrucks der hypertonen Grollmann-Ratte, aus der salidiuretischen Wirksamkeit an der Ratte, aus der Hemmung der Entwicklung des Carrageen-Oedems an der Ratte sowie aus der Motilitäts-Hemmung, dem Reserpin-Antagonismus und der sympathomimetisch stimulierenden Wirksamkeit an der Maus hervorgeht.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium - dihydro - bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa5-80.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel IV, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IV in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IVa, worin Xt Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenztcd]indol erhält man beispielsweise, indem man l-Acetyl-l,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[cdlindol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkoh lenstoff bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol deacetyliert, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz.Salzsäure während ca.
1 - 2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenz[cd]indols kann man l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenzlCdindol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom-1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca. 10-150 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6-Chlor-1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3) Das 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-hydroxymethylbenz- [cdindd wird z.B. hergestellt, indem man l-Acetyl-1,2,- 2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 - 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-6-cyan-l ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl -6-formyl-l ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cdjindol überführt, diese Formyl-Verbindung reduziert, z.B.
mittels Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, und das erhaltene l-Acetyl-1,2,- 2a,3,4,5 - hexahydro -6- hydromethylbenz[cdjindol durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch Sieden mit wässerig -methanolischer Natriumhydroxidlösung, deacetyliert.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt zum Beispiel mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50-600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockene. Die gebildete Amino-Verbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das I-Acetyl-o-formyl-l ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenzCcd- indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, aus schüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z.B. chromatographisch, gereinigt werden.
4) Zur Herstellung des 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6- -methylbenz[cd]indols kann man z.B. das unter 3) beschriebene l-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- [(cd]indol reduzieren.
Diese Reduktion kann z.B. nach Wolf-Kishner bzw.
nach Modifikationen und Verbesserungen (z.B. Huang -Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
5. 6-Fluor-1, 2, 2a, 3,4,5-hexahydrobenzCcd'lindol und 1,22a,3.4.5-Hexahydro-6-jodbenzcdindol kann man zum Beispiel nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel I 1-Guanidino-1 ,2,2a,3,4,5-hexahydroberrzCcd]indol
3 g 1 -Amino- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-hy- drochlorid und 810 mg Cyanamid werden bei 1400 verschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird zwischen Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Man filtriert die wässrige Phase mit Aktivkohle klar und fällt aus der klaren Lösung mit konz. Ammoniaklösung das l-Guanidino-1,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[cd]indol aus. Dieses wird nun abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man Schuppen vom Smp. 153 - 1540 erhält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte l-Amino-1,2,2a,- 3 ,4,5.hexahydrobenz[cdindol-hydrochion.d wird z.B. wie folgt hergestellt: 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum l,2,2a,3,4,5- Hexahydro - 1-nitrosobenz[cd]indol nitrosiert (farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 bis 710). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino-1,2,2a,3, 4,5 - hexahydrobenzfcd indol (aus Äther/Petroläther, Smp. 59 - 610). Dieses überführt man mit 1 N äthanolischer Salzsäure in sein Hydrochlorid. Smp. 217 - 2200 (Zers.) aus Äthanol-Äther.
Beispiel 2
6-Chlor-1-guanidino-1,2,2a,3,4,5-hexahydwbenz- [cdindol
10,8 g 1 -Amino-6-chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- [cd]indolhydrochlorid und 5,45 g Cyanamid werden gut miteinander vermischt und 1 Stunde auf 1000 erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle klarfiltriert. Bei Zugabe von Äther zu der klaren Lösung kristallisiert zunächst ein Nebenprodukt aus. Dieses wird durch Filtration entfernt, worauf bei weiterer Ätherzugabe das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung auskristallisiert. Smp.
232 .2350, aus Methanol/Äther.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-6- -chlor-1, 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-hydrochlorid wird z.B. wie folgt hergestellt:
1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird bei Raumtemperatur in Tetrachlorkohlenstoff mit der berechneten Menge Chlor chloriert. Das hierbei erhaltene 1 -Acetyl - 6 - chlor - 1,2, 2a, 3,4,5- hexahydrobenz kd] indol (Smp. 141 - 1430, aus Methylenchlorid/Petroläther) verseift man durch 11/2 stündiges Kochen in konz. Salz säure 1 Eisessig zum 6-Chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz {cd]indol (Smp. 109 - 1110, aus Äther/Petroläther).
Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 50 mit Natriumnitrit zum 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-nitrosobenz[cd]-in- dol nitrosiert (Smp. 123 - 1250, aus Äther). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahy drobenz[cdjindol (Smp. 74-760, aus Äther/PetrolätheÜ, das man direkt in sein Hydrochlorid überführt (Smp. 203 bis 2060, aus Methanol/Äther.
Beispiel 3
6-Brom-1-guanidino-l ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- [cdAindol
200 mg 1-Amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- [cd]indolhydrochlorid und 88 mg Cyanamid werden 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle klarfiltriert. Zu der klaren Lösung gibt man Äther, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung in feinen Nadeln vom Smp. 251 - 2530 auskristallisiert.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Säure Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung besitzt, mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
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| CH517735A true CH517735A (de) | 1972-01-15 |
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |