CH517733A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- VerbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder die Methylgruppe steht und R1 Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung hat und R für einen niederen Alkylrest steht, mit Hydrazin umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll. Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit etwa 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, so entstehen hauptsächlich Verbindungen der Formel Ia, worin X obige Bedeutung besitzt. Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit etwa 5 bis 10 Äquivalenten Hydrazin, so entstehen hauptsächlich Verbindungen der Formel Ib, worin X obige Bedeutung besitzt. Es soll darauf hingewiesen werden, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit 3 - 5 bzw. mehr als 10 Äquivalenten Hydrazin auch zu Verbindungen der Formel I führen kann. Die Isolierung des gewünschten Reaktionsproduktes aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch verläuft jedoch unter diesen Bedingungen weniger vorteilhaft. Man geht z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II beispielsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., mit Hydrazin umsetzt, wobei man je nach Menge des eingesetzten Hydrazins Verbindungen der Formel Ia oder Ib erhält. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 60- 800 durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid usw., bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans und allfälligen Ammoniaks ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr.). Statt Anlegen eines Vakuums kann zu diesem Zwecke auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden. Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation gereinigt werden. Durch Behandlung mit Alkali, oder mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen usw. Es ist auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte'Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere können sie als Kreislaufmittel, Psychopharmaca, Salidiuretica und Antiphlogistica verwendet werden, wie z.B. aus der Blutdruck-steigernden, bradycarden, Amin-verstärkenden und Kreislaufreflexhemmenden Wirkung am narkotisierten Hund, aus der Motilitätshemmung, dem Reserpinantagonismus und einer symphatischen Stimulation an der Maus, aus der salidiuretischen Aktivität an der Ratte und aus der Hemmung des Carrageenoedems an der Ratte hervorgeht. Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, mit N Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel IV, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel V, worin X obige Bedeutung hat, hydrolysiert, z.B. durch kurzes Erwärmen mit wässeriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel V z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindungen der Formel II umsetzt. Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VI, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium - dihydro - bis(2 - methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 - 80. Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel VII, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel VII in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt. Die Verbindungen der Formel VIIa, worin XI Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden: 1) 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von l-Acetyl-l,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[cdjindol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol deacetyliert, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure während ca. 1 - 2 Stunden. 2) Zur Herstellung des 6-Brom-l ,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenzcd]indols kann man 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexa- hydrobenz[cd3indol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom-l ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca. 10- 150 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff. Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6 - Chlor -1 ,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden. 3) Das 1 ,2,2a,3,4,5 -Hexahydro-6-hydroxymethylbenz- [cdiindol wird z.B. hergestellt, indem man l-Acetyl -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzlcd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0- 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-6-cyan- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenztod]- indol überführt, diese Formyl-Verbindung reduziert, z.B. mittels Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, und das erhaltene l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-hydroxyme- thylbenz[cdindol durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid Lösung, deacetyliert. Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50- 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden. Das 1 - Acetyl-6-formyl - 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z.B. chromatographisch, gereinigt werden. 4) Zur Herstellung des 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-me- thylbenz[cd]indols kann man z.B. das unter 3) beschriebene l-Acetyl-6-formyl- l,2.2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd3- indol reduzieren. Diese Reduktion kann z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen (z.B. Huang Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird. 5) 6-Fluor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzfcd]indol und 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-jodbenzkd]indol kann man z.B. nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Wei se einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren. EMI3.1 EMI4.1 Beispiel 1 1-(2-Aminoguanidino)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrnbenz- [ctindol 12 g 1 -(1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yJ)-2- -methylisothioharnstoff-hydrojodid werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,2 mol Hydrazin 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Eindampfen der Lösung erhält man als Eindampfrückstand das Hydrojodid der im Titel genannten Verbindung, das aus Methanol/Äther mit einem Smp. von 199 - 2010 kristallisiert. Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5 -Hexahydrobenz [cd] indol- 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff -hydrojodid erhält man z.B. wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 1 -nitrosobenz[cd]indol nitrosiert. (Farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 bis 710.) Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino- - 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cdjindol. (Aus Äther/Petroläther, Smp. 59 - 610.) Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessende Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1 -(1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yl)- -thioharnstoff. Smp. 182 - 1840, aus Methylenchlorid/ Petroläther. Der Thioharnstoff wird durch Sieden während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1 -(1,2,2a,3,4.5 - Hexahydrobenz[cd]indol - 1 - yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 198 - 2010. Beispiel 2 1-(2,3-Dianzinoguanidino)-1 ,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol 12 g 1 -(1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 yl)-2- -methylisothioharnstoff-hydrojodid und 12 ml Hydrazin werden in 50ml Methanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung verdampft man zur Trockne und versetzt den Eindampfrückstand mit Wasser, wobei die im Titel genannte Verbindung spontan kristallisiert. Man saugt das 1 -(2,3-Diaminoguanidino)-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol ab und überführt es direkt in sein Dihydrochlorid. Smp. 151 - 1530, aus Methanol/ Äther.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder die Methylgruppe steht und R1 Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung hat und R2 für einen niederen Alkylrest steht, mit Hydrazin umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Hydrazin in Gegenwart einer Säure durchführt.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |