CH526565A

CH526565A - Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)indole

Info

Publication number: CH526565A
Application number: CH110170A
Authority: CH
Inventors: Gmuender John; Wilkens Heinrich
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-01-27
Filing date: 1970-01-27
Publication date: 1972-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd) indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indole der Formel I, worin entweder X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxy-, Methoxyoder die Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit 2-Chlormethyl-2-imidazolin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Da bei der obigen Umsetzung Säure freigesetzt wird, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.

Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II, beispielsweise als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin usw. und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, mit 2-Chlormethyl-2-imidazolin, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt.

Nach beendeter Reaktion kann man das Reaktionsgemisch eindampfen, das Konzentrat mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel versetzen, z. B. mit Acetonitril, das ungelöste Material abfiltrieren und das zur Trockne eingedampfte Filtrat in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Essigester, digerieren. Die so erhaltenen kristallisierten Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Sieden mit Aktivkohle und nachträgliche Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthyl-methylketon.

Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.

stabile, meist wasserlösliche Salze bilden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.

An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen die neuen Substanzen zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 mg/min.

Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis OmiS mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen der Verdünnungsmittel.

Zudem bewirken sie am narkotisierten Hund beim Kreislaufversuch eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung bei gleichzeitiger Carotisocclusionsreflexhemmung und können aufgrund dieser Wirkung zur Stabilisierung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Ausserdem zeigen sie psychotrope Eigenschaften, wie aus Beobachtungstesten an der Maus hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Schliesslich zeigen sie beim Diurese-Versuch an der wachen Ratte eine salidiuretische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw.

enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.

enthalten.

Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel IIa, worin entweder X für Halogen, die Hydroxy-, Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X' und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, sind neu und können z. B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IIa', worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise indem man 1,2,6,7,8,8a Hexahydrobenz[cdjindol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 90O während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro Verbindung nach N-Acylierung, z.

B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Aminoverbindung diazotiert, z. B.

mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5O, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zu den Verbindungen der Formel IIa' deacetyliert.

Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- nitrobenz[cd]indols erfolgt z. B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol. Nach einer Variante wird diese Reduktion z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt.

Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino Verbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.

Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässrig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel IIa' können auch durch Umsetzen des 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]-indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.

2. Zur Herstellung der Verbindung der Formel Via", worin weder X" für die Methoxygruppe, Y" und Z" für Wasserstoff stehen, oder X", Y" und Z" sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X" und Z" für die Methylgruppe und YZ' für Wasserstoff stehen, bromiert man z. B. eine Verbindung der Formel III, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, z. B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.

B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz[cd]- indol-2-on-Verbindungen der Formel IV, worin X", Y" und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z. B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel V, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel IIa", beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.

Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel IV kann entweder direkt, z. B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel IIa" können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel V, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Ha" getrennt werden.

3. 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cd]indol kann man nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Methyläthern, beispielsweise durch Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure, erhalten.

4. 1,2,6,7 ,8,8a-Hexahydro-5 -methylbenz[cd]indol kann man z. B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5O, das entstandene Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-5-cyan 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyanverbindung in das 1-Acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung z. B. nach Wolff-Kishner bzw. nach Modifikation und Verbes serungen dieses Verfahrens (z. B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.

Das l-Acetyl-5-formyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50O rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIa können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1

EMI3.2

Beispiel 1 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
11,4 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 9,3 g 2-Chlormethyl-2-imidazolin-hydrochlorid und 16,2 g Triäthylamin in 200 ml Chloroform während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, das Konzentrat mit 10 ml Acetonitril versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat mit insgesamt 300 ml Essigester sechsmal digeriert. Ein Kristallisat wird abfiltriert und das Rohprodukt mit 300 ml Äthyl-methylketon erhitzt.

Unlösliches wird abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und auf ca. 50 ml eingeengt. Die Kristalle werden abfiltriert, nochmals mit Äthyl-methylketon gewaschen und am Hochvakuum bei 70O während 16 Stunden getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 180-185 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca.

98 %igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 - 900 ab. 8-Brom-5 ,6,7-trimethoxy- 1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95-97 ).

Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 50O erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 50O gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 lt warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1(2 x 200 ml), mit 10%der Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt.

Man erhält 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 40O während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 1221260.

Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 mal 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-1tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 1751770.

Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon-8- carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2 lt Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült.Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7-Tetrahydro-3 ,4,5-trimethoxybenzd1.

indol-2-on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 50O während 15 Stunden getrocknet. Smp. 1101160.

Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7,-Tetrahydro-3,4,5-trimeth- oxybenz[cdJindol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Athanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 1371380.

102 g 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]in dol-2-on werden in 400 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 5 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 7 in 1 Stunde zugetropft.

Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 35O, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben.

Mit insgesamt 1 It Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6N abs. ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.

Beispiel 2 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
7,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxybenzdjin dol-hydrojodid werden mit 5,4 g 2-Chlormethyl-2-imidazolinhydrochlorid und 9,3 Triäthylamin in 100 ml Chloroform während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und unter Eiskühlung zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt.

Das so erhaltene Konzentrat wird mit insgesamt 300 ml Essigester sechsmal digeriert, der harzige Rückstand in 60 ml Äthanol gelöst, mit Aktivkohle aufgekocht und abfiltriert. Eine Lösung von 7,2 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure (75,8 %mg) in 60 ml Äthanol wird dazufiltriert.

Das entstandene Salz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen (nie trocken saugen) und am Hochvakuum bei 70O während 16 Stunden getrocknet. Da das Produkt noch eine positive Halogenprobe aufweist, wird in Wasser gelöst (100 ml), von Unlöslichem abfiltriert, zur Trockne eingeengt und am Hochvakuum bei 1000 während 16 Stunden getrocknet. Man erhält das 1,5 Naphthalindisulfonat der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 190-2000.

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxybenz[cd]indol-hydro- jods kann man z. B. 14,3 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5 trimethoxybenzrcdlindol-hydrochlorid in 70 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,70) )/2 Stunde im vorgeheizten Ölbad von 1500 am Rückfluss erhitzen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, mit 50 ml Äthanol verrieben und unter Kühlung zur Kristallisation stehengelassen. Daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-trihydroxybenz[cd]indol-hydrojodid, welches aus Äthanol zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 3 Stunden getrocknet wird. Smp. 245-2500.

Beispiel 3
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (24midazolin-2-ylmethyl)-5-methoxybenzkd]indol
15, 9 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- hydrochlorid werden mit 16,2 g 2-Chlormethylimidazolin-(2), 28,3 g Triäthylamin und 350 ml Chloroform 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit insgesamt 750 ml Wasser in 3 Portionen extrahiert, 2 mal mit insgesamt 150 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden anschliessend getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 400 ml Benzol zur Analyse umkristallisiert und der Filterkuchen mit Äther gewaschen. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1-(2-imidazo- lin-2-ylmethyl)-5-methoxybenz[cd]indol vom Smp. 1791810.

Das als als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid erhält man z. B.

wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 lt Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-
1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp.

45 - 50 . Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.

Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 It Dimethylformamid 5 Stun den am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 It Wasser und 390 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca.

500 gehalten und mit insgesamt 6 It Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 It konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), 10%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-137 .

201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 2072080.

Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxy benz[cd]indol-2-on in 1,2 lt Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxy- benz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 40O während 64 Stunden getrocknet; Smp.

197-1980.

Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei 3 - 60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0 - 100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisens(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 It Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.

Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 2432530.

Beispiel 4
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxy-1 (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
18,2 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cdjindol- hydrojodid werden mit 14 g 2-Chlormethylimidazolin-(2), 24,2 g Triäthylamin und 300 ml Chloroform 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. die Hälfte eingeengt, abgekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wird in 160 ml Methanol gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Abkühlen filtriert man und trocknet den Niederschlag zur Analyse am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 3000 (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-5-hydroxybenz[cd]indol-hydrojodid erhält man z. B. wie folgt:
73,4 g 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- hydrochlorid und 365 ml Jodwasserstoffsäure werden 40 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1500 am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml Äthanol und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-hydro- xybenz[cd]indol-hydrojodid, welches aus Wasser umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 255-2600.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,6,7,8,8a-Hydroxybenz[cd]indole der Formel I, worin entweder X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxy-, Methoxy- oder die Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder Y, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit 2-Chlormethyl-2-imidazolin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.