CH517748A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Info

Publication number
CH517748A
CH517748A CH1661771A CH1661771A CH517748A CH 517748 A CH517748 A CH 517748A CH 1661771 A CH1661771 A CH 1661771A CH 1661771 A CH1661771 A CH 1661771A CH 517748 A CH517748 A CH 517748A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
4ars
formula
lower alkyl
9brs
compounds
Prior art date
Application number
CH1661771A
Other languages
English (en)
Inventor
Bastian Jean-Michel
Ebnoether Anton
Gadient Fulvio
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH1661771A priority Critical patent/CH517748A/de
Publication of CH517748A publication Critical patent/CH517748A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   ludenopyridinderivate   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR,   9bRS)-1 ,3,4,4a,5 ,9b-Hexahydro-      5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine    der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere   Alkyl-,    Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.



   Verbindungen mit dem in Formel XVI wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.



   Für die Bezeichung wird die Nomenklatur von R.S.



  Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet:   Bnennung    Stellung der
Wasserstoffatome a-Reihe:   (4aRs, 5SR, 9bSR)    4a/9b trans   4alS trans      ss-Reihe:    (4aRS,   SSR,    9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans   y-Reihe:      (4aRS,      SRS,    9bRS) 4a/9b cis 4a/5   cis   
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel   I,    indem man aus einer Verbindung der Formel II, worin   Rt    und R2 obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe   hydrogenolytisch    abspaltet und gewünschten falls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

  Allfällige Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen können verwendet werden.



   Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzyl gruppe kann mittels   PaUadiumkatalysatoren    in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder in einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure, durchgeführt werden.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der Formel II können z. B. erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IIIa, IIIb oder IIIc, worin   Rt    und R2 obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIIb und IIIc mit Polyphosphorsäure cyclisiert, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa, worin   Rt    obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel   Imid,    worin   Rt    obige Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure cyclisiert.



   c) Verbindungen der Formel II können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel   IV,    worin X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lässt.



   Bei der   Cyclisicrung    gemäss Verfahren a) wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa SO und   150 und    über einen Zeitraum von 1-10 Stunden durchgeführt.



   Die Cyclisierung gemäss Verfahren b) erfolgt analog zu Verfahren a). Die Reaktionsdauer beträgt hier zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.  



   Ausgehend von (4aRS,   5SR,    9bSR)- bzw.



  (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach dem   erfinduugsgemässen    Verfahren (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.



  (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I, d. h., es bleibt bei diesem Verfahren die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unver ändert.



   Die Verfahren a) und b) liefern Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten   (4aRS, 5SR, 9bSR)- oder    (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen überwiegen.



   Die Verbindungen der Formel IIIa, IIIb, IIIc und IIId können erhalten werden, indem man a') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIa eine Verbindung der Formel V, worin   Rt    obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VI oder VIa, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel   Ilib    eine Verbindung der Formel V entweder mit einem Benzyl-trisdimethylaminophosphoniumhalogenid der Formel VII, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, oder mit einem Benzyldialkylphosphonat der Formel   VIIa,    worin R2 obige Bedeutung besitzt,

   in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallal   koholates    oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c') Zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIc oder IIIb aus einer Verbindung der Formel IIIa oder IIId Wasser abspaltet, oder d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIId eine Verbindung der Formel IIIe, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Metallhydriden reduziert.



   Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder VIa nach Verfahren a') verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und   70".    Als metallorganische Verbindung der Formel VI bzw. VIa kann z. B. Benzylmagnesiumbromid oder   Benzylilithium    eingesetzt werden.



   In Verfahren b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige   Ather,    wie Tetrahydrofuran, oder   Di(nieder)alkylcarbonsäureamide,    wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie z.B.   Natriummethy-    lat oder Kalium-tert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids, wie z. B. Natriumamid.



   Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c') verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen   niischen    40 und 1200 arbeitet und die Reaktion etwa 1-48 Stunden laufen lässt.



   Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIId nach Verfahren d') mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z.B.   Lithiumalu-    miniumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IIIe können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VIb, worin   Rt    und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.



   Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man zunächst Isonicotinsäureester der Formel IX mit Verbindungen der Formel IV zu den Pyridiniumhalogeniden der Formel X, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, z. B. durch   mehrstündiges    Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Äthanol. Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel X die Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VIII.



   Die durch   Rt    und R2 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw.   Alkoxy-    und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1-4, insbesondere aus 1-2 Kohlenstoffatomen.



   Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

 

   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizi   tätstestes    am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfoten   ödem-Versud    an der Ratte und der Beeinflussung der   pressoriscllen    Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von   0,05-30 mg;kg    Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als   Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1-30 mg.

  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3-15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I auch antiphlogistische Wirkung (Carregeen-Ödem und traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa   1-30mg/kg    Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10-50 mg der Verbindungen der Formel   Ia    neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern,   illren    Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1  (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro    5-plleny.1-2H-indeno[1,2-c]pyridin   
Eine Lösung von 5 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9b   hexahydro-5-pl-ienyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin    in   60 mol    Äthanol wird in Gegenwart von 0,2 g   10-0i'oiger      Palladium-Kohle    bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Methanol, stellt die erhaltene Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3, filtriert die saure Lösung über Aktivkohle und engt auf etwa 50   mi    ein.



  Das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert.



  Smp.   2922940.   



   Das als Ausgangsprodukt benötigte (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9b   hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin    wird   folgendermassen    hergestellt: a)   1-Benzyl-4-benzoyl1-3-pheny,lpiperidin.   



   Nach dem unter 1, Verfahren Ia) beschriebenen Verfahren erhält man aus 10,1 g Magnesium, 65,0 g Brombenzol und   3S,4    g   1-Benzyl-1,2,5,6-tetra-    hydroisonicotinsäure-äthylester in 150   ml    abs.Tetrahydrofuran des   l-Benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidin    vom Smp. 160-162   ".   



   b) 1-Benzyl-4-(a-hydroxybenzyl)
3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 10 g 1-Benzyl-4-benzoyl-3   -pheny.lepiperidim    in 250   ml    Äthanol wird bei   30-400    mit einer Lösung von 2,1 g Natriumborhydrid in 6,5 ml Wasser und 0,5 ml 400/oiger Natronlauge versetzt, 2 Stunden bei   40     und 3 Stunden bei 700 gerührt, mit 10 ml Methanol versetzt und noch 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100   mi    Methylenchlorid und 100   ml    Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil noch 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.



  Smp. vom erhaltenen   1-B enzyl-4-(a..-hydroxybenzyl)- 3-phenyipiperidin: 84-87 .   



   c) (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl
1 ,3,4,4a,5-9b-hexahydro-5    phenyl-2H4ndeno [1,2-c]pyridin   
Zu 50 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphersäure trägt man portionenweise 5,0 g   1-B enzyl-4-(a-hydroxybenzyl)- 3 -phenyl-piperidin    ein, rührt das Reaktionsgemisch   1t/2    Stunden bei   1300,    kühlt es auf   90"    ab und giesst es in 100 ml Eiswasser ein. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Kaliumkarbonat gesättigt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt.

  Das auskristallisierte (4a RS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c]pypridinwird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp.



     245-2470.   



   Beispiel 2  (4aRS, 5SR, 9bSR)7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Lösung von 2 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-7-chlor   5-p-chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-    2H-indeno[1,2-c]pyridinhydrochlorid in   50 mol    Eisessig wird mit 0,2 g   50/o    Palladium auf Aktivkohle bei   50     und 5 Atm. während 7 Stunden hydriert. Anschliessend wird das Gemisch filbriert, das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Waschen des Ätherauszuges mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel   vollständig    abdestiliert und der Rückstand mit   10ml    einer 2,1 N äthanolischen Salzsäure versetzt.

  Nach Zugabe von wenig Äther und Abkühlen im Eisbad kristallisiert die im Titel genannte Verbindung als   IIydrochlorid    aus. Smp.   245-250 .   



   Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:  a)   73 D    Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 578 g p-Chlorbrombenzol in 1200   mi    abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang Weibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch   1t/2    Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene   Grignardiösung    bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g   1,2,3, 6-Tetrahydro- 1-methyl-    isonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.

  Darauf wird das   Reaktionsgemisch    noch 11/4 Stunden am   Rück-    fluss   erhitzt,    dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000   mi    Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organsiche Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das    4-p-Chlorbenzoyl-3-p-chlor- phenyl- 1 -methylpiperidin    bei   220-2500/0,0G    Torr übergeht.

  Die aus Methylen   chloridiPentan    kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von   118-120 .   



   b) Zu einer Lösung von   104g       4-p-Chlorbenzoyl3 -p- chlorphenyl-1-methylpiperidin    in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von   22    g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70   ml    Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über   40e    steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei   70"gerührt    und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 Minuten bei   70"    gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trokkene eingeengt und der Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt.

  Die organische   Phase    wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe    4-(p-Chlor-a-llydroxybenzyl)-3-p- chlorphenyl-1 -methyl-piperidin    aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp.



     140-1420.   



   c) Zu   SOO g    auf   110     vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionen weise 100 g    4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3-p- chl orphenyl-1 -methylpiperidin    ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemsich von 3 kg Eis und 1500 ml Methylen chlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je   1000 mol    Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert.

  Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei   195-2000i0,01    Torr als Öl übergeht. Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch von Smp.   95--110 .    Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat von Smp.



     224-2250.   



   Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyl äther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das   (4aRS. 5SR,    9bSR)-7-Chlor-5-pchlorphenyl-l   ,3,4,4a,5,9b-hexahydro    2-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp.   122-1250    erhalten wird.



   d) Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p   chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 2-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin    vom Smp.   122-125    in 300 ml Benzyl lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80   ml    Benzyl zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am   Rückfluss    erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.



  Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 380 ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stunden im Ölbad von   1300    gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im   Hochvakuum    destilliert. Sdp.   175-1800i0,01    Torr.



   e) Zu einer Suspension von 5,7 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b   hexahydro-2H-indeno [1 ,2-cpyridin    und 4 g calciniertem Natriumkarbonat und 40 ml Dime   thylfonnamid    tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,3 g Benzylchlorid in   20ml    Dimethylformamid.   Anschlicssend    wird das Reaktionsgemsich 1 Stunde im Ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 150 g Eis gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  

  Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in   wenig Äthanol    gelöst und mit der berechneten Menge einer 2,1N äthanolischen Salzsäure versetzt. Nach Abkühlen im Eisbad kristallisiert das (4aRS, 5SR,   9bRS)-2-Benzyl-7-chlor-      5-p-chlotphenyl-1,3,4,4a-5-9b- hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid    vom Smp.   245-250     aus.  
EMI5.1     
  
EMI6.1     
  
EMI7.1     
  
EMI8.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl- 2H-indcno [1 ,2-c] pyridine der Formel 1, worin Rt Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Gemischen von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR,9bRS)-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie in ihre einzelnen Isomeren auftrennt.
CH1661771A 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate CH517748A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1661771A CH517748A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH691169A CH517744A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
CH1661771A CH517748A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH517748A true CH517748A (de) 1972-01-15

Family

ID=4316971

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1260771A CH515906A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
CH691169A CH517744A (de) 1969-04-08 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
CH1661771A CH517748A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1260771A CH515906A (de) 1969-05-06 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
CH691169A CH517744A (de) 1969-04-08 1969-05-06 Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Country Status (1)

Country Link
CH (3) CH515906A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
CH517744A (de) 1972-01-15
CH515906A (de) 1971-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
CH621115A5 (de)
DE2333847A1 (de) Tetrahydronaphthole, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1997025312A1 (de) NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN
US4094987A (en) 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols
CH511838A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
CH517748A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
SU602112A3 (ru) Способ получени аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов
DE2801576A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2526966A1 (de) Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE2241027A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
US4559356A (en) 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2016268C3 (de) (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2217420A1 (de) N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
AT312608B (de) Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine und ihrer Säureadditionssalze
AT323163B (de) Verfahren zur herstellung neuer (4ars,5sr,9bsr)- und (4ars,5sr,9brs)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-2h-indeno(1,2-c)pyridine und ihrer saureadditionssalze
CH535767A (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
CH513864A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
DE2021690A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2132810A1 (de) Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate
DE2021747A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
US3551449A (en) Bis(alkoxyphenyl)pyrroles and pyrrolines
DE1817794C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased