CH513864A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

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CH513864A
CH513864A CH525869A CH525869A CH513864A CH 513864 A CH513864 A CH 513864A CH 525869 A CH525869 A CH 525869A CH 525869 A CH525869 A CH 525869A CH 513864 A CH513864 A CH 513864A
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Jean-Michel Dr Bastian
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Indenopyrldinderlvate   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,SSR,9bSR)- und   (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,    5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H   - indenof 1 ,2-c]pyridine    der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridin-Derivaten der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel Ia, worin R2 und   R3    obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel II, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. Nach dem Verfahren allfällig entstandene Gemische von (4aRS,SSR,9bSR)- und (4aRS, SSR,9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre einzelnen Isomeren verwendet werden.



   Verbindungen mit dem in Formel IX wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.



   Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S.



  Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,SSR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4a,RS,SSR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R1 symbolisierten niederen Alkenyl- oder Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die durch   R2    und   R3    symbolisierten niederen Alkyl- bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel II, worin X insbesondere für Halogen oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe wie eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem niederen Keton wie Aceton, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss, und dauert etwa 1 bis 5 Stunden. Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat oder Kalium karbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.

  Für die Umsetzung kann eine reine Verbindung der Formel Ia oder ein Gemisch ihrer Isomeren eingesetzt werden. Im ersteren Fall wird eine reine Verbindung der Formel I erhalfen, im letzteren ein Isomerengemisch, welches gewünschtenfalls. in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden kann.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel Ia sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ib, worin   R2    und   R,    obige Bedeutung besitzen und   R11    für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, mit einem Chlorameisensäureester der Formel III, worin R4 eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, zu den entsprechenden Urethanen der Formel Ic, worin R2,   R3    und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese sauer oder alkalisch hydrolysiert.



   Die Reaktion der Verbindungen der Formel Ib mit den Chlorameisensäureestern der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei  erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel   lIla,    worin   R41    eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane können entweder in bekannter Weise gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.



   Die Abspaltung der COOR4-Gruppe von den Urethanen kann mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.



   Verbindungen der Formel Ib können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel IVa, IVb oder IVc, worin   R11,    R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder von Gemischen von Verbindungen der Formel IVb und IVc mit Polyphosphorsäure hergestellt werden.



   Verbindungen der Formel Id, worin   R11    obige Bedeutung besitzt und   R2I    für niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Fluor steht und beide Substituenten stets gleich sind, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IVd, worin   R11    und   R21    obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel IVa, IVb, IVc und IVd lassen sich beispielsweise durch folgende Verfahren herstellen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man: a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa eine Verbindung der Formel V, worin   R11    und   R2    obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen
Verbindung der Formel VIa oder VIb, worin   R3    obige
Bedeutung besitzt und XI für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Kom plex hydrolysiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb
Verbindungen der Formel V entweder mit einem Ben zyl - tris - dimethylaminophosphoniumhalogenid der
Formel VII, worin   Ra    und XI obige Bedeutung besit zen,

   oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der
Formel VIIa, worin   Rs    obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalko holates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVc aus Verbindungen der Formel IVa oder IVd Wasser abspaltet, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVd
Verbindungen der Formel IVe, worin R1I und   R21    obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhy driden reduziert.



   Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa oder IVb nach Verfahren a) verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 700. Als metallorganische Verbindung der Formel VIa bzw. kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.



   In Verfahren b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Äther wie Tetrahydrofuran, oder Diniederalkylkarbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.Butylat oder eines Alkalimetallamids wie z.B. Natriumamid.



   Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c) verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1200 arbeitet und die Reaktion etwa 1 bis 48 Stunden laufen lässt.



   Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IVd nach Verfahren d) verwendet man komplexe Metallhydride als Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen, oder Natriumborhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser wie Äthanol oder Äthanol/Wasser verwendet werden können.



   Die gemäss dem obengenannten   Verfahren    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVd als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IVe können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin   R11    obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VIc, worin   R    und XI obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und anschliessende Hydrolyse hergestellt werden.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Amino-propionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.



   Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstest am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem -Versuch an der Ratte u. der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden   Z    standes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als   Retardform.    verabreicht werden.

 

  Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im    hot-plate -Test    und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen  manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthaltend die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel I     (4aRS,SSR,9bSR)-2-Athyl-1,3,4,4a,5,9b-hexakydro-  -7-methyl-S-p-tolyl-2H4ndenoti ,2c-]pyridin   
Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR)   -1,3,4,4a,5,9b -    Hexahydro -7-   methyl-5-p-tolyl-2H-indeno-      [1,2-c]pyridin    und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,2 g Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 ml Kochsalzlösung gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in Acetonitril heiss gelöst, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert.



  Smp.   97.99O.   



   Das als Ausgangsprodukt verwendete (4aRS,5SR,   9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p4olyl-2H-in      denof 1 ,2-c]pyridin    wird folgendermassen hergestellt: a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran  überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange  ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p
Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktions gemisch wird darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rück flusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g 1,2,3,6  -Tetrahydro- 1 -methylisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.

  Darauf wird das
Reaktionsgemisch noch   1V4    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50 ml Was ser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen.



   Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Methylen chlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochva kuum destilliert, wobei das   l-Methyl-4-p-toluoyl-3-p-     -tolylpiperidin bei 205-2100C/0,05 Torr übergeht. Die aus Diäthyläther/Pentan kristallin erhaltene Verbin dung schmilzt bei   107-1080.   



  b) Zu einer Lösung von 92,1 g   1-Methyl-4-p-toluoyl-3-p-     -tolylpiperidin in 600 ml Äthanol wird innerhalb von
30 Minuten eine Lösung von 28,5 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5N Natron lauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht  über 400 steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch
51/2 Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der
Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml
Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abge trennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je
100 ml Chloroform extrahiert.

  Die vereinigten Aus züge werden über   Magnesiumsulfat    getrocknet, das
Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das   4-(a-Hydroxy-p-methylben-    zyl)- 1   -methyl-3-p-tolylpiperidin,    aus Diäthyläther/  /Pentan umkristallisiert. Smp.   120-1230.   



   Zu 280 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g   4-(oc-Hydroxy-p-      -methylbenzyl)- 1 -methyl-3-p-tolylpiperidin    ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Di äthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das   (4aRS,SSR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-      -2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-cJpyridin    geht bei   165-1700/0,1    Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von   106-1070.   



   Zu einer Lösung von 19 g   (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a.   



  5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl- 5 -   p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]-    pyridin in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 150 ml n-Butanol gelöst, mit 73 g Kaliumhydroxid versetzt und   1·    Stunden im ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf 700 wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.

  Dabei geht das   (4aRS,5SR,9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-    -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin bei 1940/0,01 Torr über. Die aus Äthanol/Wasser   (6 : 4)    kristallin erhaltene Substanz schmilzt bei   45-460.   

 

   Beispiel 2     (4aRS,5SR, 9bSR)- 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydrn-2-i'opropyt-  -7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pynoin   
Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,   4,4a,5,9bHexahydro7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[ 1 ,2-cj-    pyridin und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid.



  Anschliessend verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben.



  Smp.   94-950    aus Acetonitril.



   Beispiel 3  (4aRS,SSR   .9bSR)-2-Allyl-1,3,4,4a,5,9h)-kexahydro-7-       -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin   
Zu einer Suspension von 11,2 g (4aSR,5SR,9bSR)-1,3,    4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-ca-     pyridin und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,8 g Allylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und darauf, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Smp. 103-1050 aus   Acetonitril.   



   Beispiel 4    (4aRS,5SR ,9bSR)-I    ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl    -2+propirty!)-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin   
Zu einer Suspension'von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4, 4a,5,9b- Hexahydro - 7-   methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[ 1,2-cJ-    -pyridin und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,4 g Propargylbromid in 20 ml Chloroform. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 100 ml Chloroform verdünnt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand aus Acetonitril   knstal-    lisiert. Smp. 153-1550.



   Beispiel 5    (4aRS,SSR,9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-  - hexahydro.2-isopropyl-2H-indeno[1 2 -cjpyfldin   
Zu einer Suspension von 11,9 g   (4aRS,5SR,9bSR)-7-      -Chlor - 5 - p -    chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in   deno[l,2-c]pyAdin    und 8,3 g Natriumkarbonat in 75 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,6 g Isopropylbromid in 35 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500   ml    Eiswasser gegossen.



  Die wässrige Phase wird dreimal mit je 250 ml Benzol ausgeschüttelt, der Benzolextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit der berechneten Menge Methansulfonsäure versetzt, wobei nach Zugabe von 20 ml Diäthyläther das Mesylat auskristallisiert. Smp. 250-2540.



   Das als   Ausgangsmaterial    verwendete   (4aRS,SSR,      9bSR) -7-Chlor-5 - p-chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-      -2H-indenofl,2-cipyridin    wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 33 g (4aRS,SSR,9bSR)-7-Chlor   -5-pchlorphenyl-l ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-in-      denofl,2-cjpyridin    vom Smp. 112-1140 (erhalten analog Beispiel 1) in 200 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Benzol zutropfen.



  Sodann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 280 ml n-Butanol gelöst, mit 106 g Kaliumhydroxid versetzt und 11/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt.



  Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp.   2100/0,06    Torr.



   Beispiel 6     (4aRS,5SR,9bR & -2-Äthyi-7-chlor-5-p-chlorpheoyl-  -I ,3,4,4a,S,9b-hexahydro-2H-indeno[1,2-cjpyfldin   
Zu einer Suspension von 12,7 g   (4aRS,5SR,9bRS > 7-      - Chlor - 5 - p - chlorphenyl - 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H.in.   



     deno[l,2-c]pyridin    und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,3 g Äthylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch   1 l/2    Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp.   75-770.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   (4aRS,SSR,       9bRS)-7-Chlor-5- p.chlorphenyl -1 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-      .2H.indeno[l,2.cjpyridin    wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor   -5.p-chlorphenyl- 1,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-in-      deno[l,2.clpyridin    von Smp.   122-1250    (erhalten analog Beispiel 1) in 300 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen.



  Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 380 ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp.   175-1800/0,01    Torr.



   Beispiel 7    (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-J ,3,4,4a,5,9h  -hexahydro-2-n- propyl -2H-indeno[l ,2-c] pyrid in   
Zu einer Suspension von 12,7 g (4aRS,5SR,9bRS)-7   - Chlor- 5 - p -    chlorphenyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in-   deno[l,2.cjpyridin    (Herstellung siehe Beispiel 6) und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,9 g n-Propylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung wird mit äthanolischer Schwefelsäure in das Hydrogensulfat übergeführt. Smp.

 

  218-2220.



   Beispiel 8 (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-    -hexazydro-2-isopropyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin   
Zu einer Suspension von 8 g (4aRS,5SR,9bRS)-7   - Chlor - 5 - p -    chlorphenyl -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in-   deno[l ,2-c]pyridin    (Herstellung siehe Beispiel 6) und 5,7 g Natriumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,1 g Isopropyl  bromid in 25 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Ölbad von 1300 erhitzt. Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben.



  Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in n-Hexan aufgenommen, wobei diese beim Abkühlen auskristallisiert. Smp. 116-1180.



   Beispiel 9    (4a RS,5SR,9bRS)-2-A    llyl-7-chlor-5-p-chlorphenyl    -1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydr & H-indeno[1 ,2.c]pyridin   
Zu einer Suspension von 8 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 - Chlor - 5 - p - chlorphenyl   ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in-      deno[l,2-cjpyridin    (Herstellung siehe Beispiel 6) und 5,7 g Natriumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,1 g Allylbromid in 25 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Ölbad von 1300 erhitzt.



  Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben. Der ölige Rückstand wird in Äthylalkohol aufgenommen, wobei die im Titel genannte Verbindung beim Abkühlen auskristallisiert. Smp. 83   - 840.   



   Beispiel   10        (4aRS,5SR ,9bRS)-2- thyl-1 ,3,4,4a,5,9h-hexahydro-7-  -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[I .2-c]pyridin   
Zu einer Suspension von 5 g (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4, 4a,5,9b-Hexahydro -   7 -      methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]-    pyridin und 3,8 g Natriumkarbonat in 35 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2   é    Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten im Ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je   100    ml Äther ausgeschüttelt, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.

  Der ölige Rückstand wird in wenig Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid auskristallisiert. Smn.   96.so    (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS,SSR,   9bRS)- l    ,3,4,4a.5.9b-   Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-in-      deno[1 ,2-c]pyridin    wird   folgendermassen    hergestellt: a) Zu 3.5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithium draht in 350 ml abs. Diäthyläther tropft man innert 10
Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42 g 4
Bromtoluol in 350 ml abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch   1%    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann   auf -700    abgekühlt und mit einer Lösung von
26,9 g   1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2.7-dimethyl-2H-indeno-       [1 ,2-clpyridin-5(4aH)-on    in 250 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.

  Dann lässt man die In nentemperatur auf 00 ansteigen. rührt bei dieser
Temperatur noch 4 Stunden. giesst das Reaktions produkt auf 500 g Eis und 500   g    Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 2000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck ein. Aus Chloroform/Di  äthyläther kristallisiert das   1,3,4,4a,5.9b-Hexahydro-     -2,7 - dimethyl - 5 - p-tolyl   -5(2H)-indeno[1 ,2-c]pyridinol    aus. Smp. 210-1210.



  b) 30,7 g   1 ,3,4,4a,5,9b.Hexahydro-2,7.dimethyl-5-p.tolyl-       -5(2H).indeno[l,2.cipyridinol    werden in 200 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss er hitzt. Dann wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus Alkohol/Diäthyläther er hält man das   1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-       tolyl -2H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid    vom Smp.



   243-2450 (Zers.).



   Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydro chlorids zwischen 2 N Natronlauge und   Chloroform   
Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesium sulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hell gelbes öl.



  c) Die Lösung von 26,4 g   1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dime-       thyl-5-p.tolyl.2H.indeno[1,2.c]pyridin    in 200 ml Eis essig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 400 und 4 Atm.



   innerhalb von 42 Stunden hydriert. Nach beendeter
Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das
Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.



   Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und drei mal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rück stand wird sodann mit der berechneten Menge ätha nolischer Salzsäure in das   (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,       5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl.5-p-tolyl.2H.indeno[1 .2-       -c]pyridin-hydroclilorid    übergeführt. Smp. 2520 (Zer setzung).



  d) Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol gibt man 12 g   (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,       5,9b-Hexahydro-2.7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2     -c]pyridin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18
Stunden in Ölbad von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 300 ml Diäthyläther.



   Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei ver mindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige
Rückstand mit der berechneten Menge äthanolischer
Salzsäure in das   (4aRS,SSR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexa-       hydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno{l ,2-c]pyridin.   



   -hydrochlorid übergeführt, das aus Alkohol/Diäthyl  äther kristallisiert einen Smp. von 305-3090 (Zers.) besitzt.



  e) Zu einer Lösung von 27 g   (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,       5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-       -c]pvridin    in 140   ml    Benzol lässt man bei Raumtempe ratur eine Lösung von 40 g Chlorameisensäureäthyl ester in 80 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutrop fen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 21 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit
100 ml Benzol verdünnt, mit 2 N Salzsäure und mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 200 ml n-Butanol gelöst, mit 90 g Kaliumhydroxid versetzt und 4 Stunden. im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Ab kühlen auf Zimmertemperatur wird mit 300 ml Ben zol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen.  

  Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das   Lösun¯nsmittel    abdestilliert und der ölige
Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei eeht die im Titel genannte Verbindung bei 1930/0,02 Torr  über.   Hydrogenfumarat    aus Äthanol, Smp. 210-2130.  
EMI6.1     
  
EMI7.1     
  
EMI8.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,SSR,9bSR) und (4aRS,5SR,9bRS)- 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl- -2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin Rl eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet.
    R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia, worin R, und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Gemische von (4aRS,SSR.
    9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sie in ihre Isomeren auftrennt.
    Sandoz AG, Basel Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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