CH517744A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

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CH517744A
CH517744A CH691169A CH691169A CH517744A CH 517744 A CH517744 A CH 517744A CH 691169 A CH691169 A CH 691169A CH 691169 A CH691169 A CH 691169A CH 517744 A CH517744 A CH 517744A
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4ars
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lower alkyl
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Ebnoether Anton
Bastian Jean-Michel
Gadient Fulvio
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Sandoz Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR,   9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-    5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin   Rt    für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.



   Verbindungen mit dem in Formel XVI wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindetens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.



   Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.S. Cahn,   C.Is.    Ingold und Vh Prelog, Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der
Wasserstoffatome a-Reihe:   (4aRS, 5SR, 9bSR)      4a/9b trans    4a/5 trans   p-Reihe:    (4aRS, 5SR, 9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans ^Reihe:

   (4aRS, 5RS, 9bRS) 4a/9b eis 4a/5 eis    Erfindungsgemäss    gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel Ia, worin   Rt    und R2 obige Bedeutung besitzen und   R3    für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, mit einem Chlorameisensäureester der Formel II, worin R4 niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder   mib    Bromcyan umsetzt, die gebildeten Reaktionsprodukte hydrolysiert und   gewünschtenfalls    die erhaltenen Ver bindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze  überführt. Allfällige Gemische von  (4aRS, 5SR, 9bSR)- und  (4aRS, 5SR,   9bRS)-Verbindungen    können   erfindungsgemäss    zur Auftrennung in ihre ein zelnen Isomeren verwendet werden.



   Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel Ia nach dem erfin dungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel Ia mit einem Chlorameisensäureester der Formel II zu den Urethanen der Formel Ib, worin   Rt,    R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I überführt.



   Die Reaktion der Verbindungen der Formel Ia mit den Chlorameisensäureestern der Formel II wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur,   z.B.    bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion steilen die   Chiorameisensäureester    der Formel IIa, warin   Rl4    eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der Formel Ib können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.



   Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel Ib kann mit Hilfe von Säuren, z. B.



  von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Basen, z.B.



  Alkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhy   droxid,    in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.



   Die Urethane der Formel Ic, worin   Rt    und R2 obige Bedeutung besitzen und die einen Spezialfall der erhaltenen Urethane der Formel Ib darstellen, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden.  



  Bei dieser katalytischen Hydrierung verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, wie auf Aktivkohle aufgezogenes Palladium, und arbeitet unter   mil-    den Bedlingungen, etwa bei Raumtemperatur und Normaldruck.



   Nach einer anderen Variante des Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel Ia mit Bromcyan um und hydrolysiert die entstandenen Cyanamide. Bei dieser Reaktion kann man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. einen aromatischen   Kohlenwasserstoff    wie Benzol oder Toluol einsetzen.



  Die anschliessende Hydrolyse der Cyanamide erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit verdünnter Salzsäure.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der Formel   Ia    können z. B. erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IIIa, IIIb oder IIIc, worin   Rt,    R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder ein   Gemisch    der Verbindungen der Formeln IIIb und IIIc mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel   Ie,    worin   R    und   R3    obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel IIId, worin   Rt    und   R8    obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyolisiert.



   c)Verbindungen der Formel Id können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV, worin X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lässt.



   Bei der   Cclisierung    gemäss Verfahren a) wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa   s0    und   150     und über einen Zeitraum von 1-10 Stunden durchgeführt.



   Die Cyclisierung gemäss Verfahren b) erfolgt analog zu Verfahren a). Die Reaktionsdauer beträgt hier zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.



   Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.



  (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.



  (4aRS, SSR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I, d. h. es bleibt bei diesem Verfahren die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unver ändert.



   Die Verfahren a) und b) liefern Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS, 5SR, 9bSR)- oder (4aRS,   5SR,    9bRS)-Verbindungen überwiegen.



  (4aRS,   5SR,    9bRS)-Verbindungen lagern sich durch Erhitzen in alkalischem Medium, z. B. mit Alkalimetallhydroxiden wie   4O0/o    Kaliumhydroxid in Butanol, in (4aRS,   5SR,    9bRS)-Verbindungen um.



   So erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren, wenn man von (4aRS,   5SR,    9bRS)-Verbindungen ausgeht und die Urethan- bzw. Cyanamidgruppe durch längeres Erhitzen mit starken Alkalien hydrolysiert.



   (aRS,   5SR,    9bRS)-Verbindungen der Formel I.



   Die Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb, IIIc und
IIId können erhalten werden, indem man a') zur Herstellung einer Verbindung der Formel   'IIIa    eine Verbindung der Formel V, worin   Rt    und   R3    obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VI oder VIa, worin   Re    und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IIIb eine Verbindung der Formel V entweder mit einem Benzyl-trisdimethylaminophosphoniumhalogenid der Formel   VII,    worin R2 und X obige Bedeutung be sitzen, oder mit einem Benzyldialkylphosphonat der
Formel VIIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt,

   in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallal koholates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c') zur Herstellung einer Verbindung der Formel    lIIc    oder   IIlb    aus einer Verbindung der Formel   ma    oder IIId Wasser abspaltet, oder d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IIId eine Verbindung der Formel IIIe, worin   Rl    und
R3 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhy driden reduziert.



   Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder VIa nach
Verfahren a') verwendet man als unter den Reaktions bedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 20 und   70".    Als metallorganische Verbindung der Formel VI bzw. VIa kann z. B. Benzylmagnesium bromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.



   In Verfahren b') zur Herstellung von Verbindun gen der Formel IIIb können als unter den Reaktions bedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige   Ather,    wie Tetrahydrofuran, oder Di(nie der)alkylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylform amid, oder deren Gemische verwendet werden. Die
Reaktion verläuft in Gegenwart eines   Alkalimetallalko    holates, wie z. B. Natriummethylat oder Kaliumtert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids. wie z. B.

 

  Natriumamid.



   Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c') verwendet man beispielsweise Salzsäure,   Salvsäurè/Essig-    säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phos phorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und   120     arbeitet und die Reaktion etwa
1-48 Stunden laufen lässt.



   Bei der   Herstellung    von Verbindungen der Formel
IIld nach Verfahren d') mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z. B.   Lithiumalu-       miniumhvdrid,    wobei als unter den Reaktionsbedingun gen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische    Ather,    wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kom men oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen   Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basicshen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.



   (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der Formel Ia können als Ausgangsprodukte in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der Formel VIII oder VIIIa, worin   R11    für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder niederes Alkyl steht, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der Formel IY, worin   R3,      RI,    und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.



   Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man   Isonicotinstäureester    der Formel X mit Verbindungen der Formel XI, worin   R3    und X obige Bedeutung besitzen, zu den   l-Rs-Pyridiniumhalo-    geniden der Formel XII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie äthanol. Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel XII die Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel XIII, worin R3 obige Bedeutung besitzt.

  Diese werden mit der Magnesiumverbindung der Formel VIb, worin   R11    und X obige Bedeutung besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der Formel XIV, worin   R5    und   R11    obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit   Polyphosphorsäure    oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z. B. mittels   Thionylchlorid,    und Cyclisierung mit Hilfe von   Friedel-Crafts-Katalysatoren,    wie z. B. wasserfreies   Aluminiuschlorid,    zu den Verbindungen der Formel XV, worin R3 und   RIt    obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.



   Die   Ketone    der Formel XV werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der Formel   Vic,    worin   R2    und X obige Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der Formel IX übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der Formel IX kann man dann, z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindung gen der Formeln VIII oder VIIIa oder deren Gemische erhalten.



   Die gemäss dem obgenannten Verfahren d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIId als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IIIe können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VId, worin   Rl    und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.



   Die durch   Rt    und R2 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1-4, insbesondere aus 1-2 Kohlenstoffatomen.



   Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze   hergestellt    werden und umgekehrt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten   Verfahren    bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre   pharma.   



  kologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfoten ödem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im   alilgemei-    nen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05-30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1-30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3-15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I auch antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Ödem und traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustands. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1-30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in   2-3    Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetierc liegt die Tagesdosis bei etwa 30-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10-50 mg der Verbindungen der Formel Ia neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

 

   Beispiel 1  (4aRS,   SSR,      9bSR)-1,3,4,5,9b-Hexahydro-       2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin   
Zu einer Lösung von 30 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro   2-methyl-5-phenyl-2Hindeno[1,2-c]pyridin    in 300   mi    abs. Benzol löst man bei Raumtemperatur eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in   80 mm    abs. Benzol innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf   20     abgekühlt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über   Natriumsulfat    getrocknet.

  Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck trocknet man den   Rückstand bei   90"    während 3 Stunden und löst ihn in   30 mol    n-Butylalkohol, gibt 120 g Kaliumhydroxid zu und rührt   1ti2    Stunden bei 1300. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 abgekühlt, mit 600 ml Toluol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und mit 2N Weinsäure extrahiert. Die wässrigen sauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt, worauf man sie mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser getaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet.

  Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in   200 mol    Methanol, stellt die erhaltene Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3, filtriert die saure Lösung über Aktivkohle und engt auf etwa   50 ml    ein. Das auskri   stailisierte    Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird aus   Äthanol    umkristallisiert. Smp.



     292-2940.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,   4,4a,5,9b-FIexahydro-2-methyl- 5-phenyl-2II-indeno[1,2-c]pyridin    kann wie folgt hergestellt werden: a)   1-Methyi-3 -phenyl-benzoylpiperidin:   
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 g   Äthylenbromid    angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs.



  Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1 Methyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäure-äthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15-20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf   100ab    und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser. Die erhaltene wässrige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1   -Methyl-3-phenyl-isonipecotinsäure-äthylester    vom Sdp.   100-110     als Vorlauf übergeht und dann das 1-Methyl-3   -phenarl-benzoylpiperidin    bei etwa   165-180 /0,05    Torr.



   b)   1-(a-Hydroxybenzyl)-l-methyl-       3 -phenyl-piperidin:   
230 g   1-Methyl-3-phenyl-4-benzoylpiperidin    werden in 1300 ml   Äthanol    gelöst und bei   30-40     mit einer Lösung von 61,5 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser und 10 ml   400loiger    Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und dann 2 Stunden bei 700 gerührt, worauf man 270 ml Methanol zuletzt und noch 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 2000 ml Chloroform und   2000 ml    Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton   kristallisiert.    Das dabei erhaltene   4-(a-Hydroxybenzyl)-1-methyl-3-phenyl-piperidin    schmilzt bei   153-157 .   



   c)   (4RS,    5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,    5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-    phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Zu 400 g auf   100"    vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 45 Minuten portionenweise   SOg    4-(a-Hydroxybenzyl)-1   methyl-3-phenynl-piperidin    ein. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Stunden bei   1309    gerührt, auf   90"    abgekühlt und unter Rühren in   1000 mg    Wasser gegossen. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die Lösung bei   0-10     mit Kaliumkarbonat gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Kaliumkarbonat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

  Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das (4aRS, 5SR,   9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-      Hexahydro-2-methyl-5-phenyi- 2H-indo [1,2-c]pyridin    bei   148-155 /0,2-0,5    Torr als Öl übergeht. Smp. nach Umkristallisation aus Hexan: 830.



   Beispiel 2  (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,
5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl    211-indeno [1,2-c]pyridin   
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Dimethyl1,3,4,4a,5,9b-hexahydro5-p-tolyl-2H-indeno   [1,3-c]pyridin    in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am   Rückiluss    erhitzt, dann auf 200   abgeküh;lt,    mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rüstand in 150 ml n-Butanol gelöst, mit 73 g Kaliumhydroxid versetzt und   1t/2    Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. 

  Nach Abkühlen auf   70     wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel   abdestil;    liert. Dabei geht die im Titel genannte Verbindung bei   1940/0,01    Torr über. Die aus   laithanol/Wasser    (6:4) kri   stallin    erhaltene Substanz schmilzt bei   45-46".   



   Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu,  dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch   all/2    Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g   1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl    isonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 1   fl4    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf   10     abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid,   50ml    Wasser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen.

  Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 1 -Methyl-4-p   -toluoyl-3    -p-tolylpiperidin bei   i05-210"/0,05    Torr übergeht. Die aus Diäthyl äther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei   107-10sO.   



   b) Zu einer Lösung von 92,1 g   1-Metllyl-4-p-toluoyl-3    -p-tolylpiperidin in 600   mi      Äthanol    wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2S,5 g Natriumborhydrid in 100   ml    Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5N Natronlauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt.



  Dann wird das Reaktionsgemisch   51/2    Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und   300 mol    Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je   100 mol    Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das   4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)    1-m   ethyl-3-p-tolylpiperidin,    aus   DiäthylätheriPentan    umkristallisiert. Smp.



     120-123 .   



   c) Zu 280 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g   4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)- l-methyl-3-p-tolylpiperidin    ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei   1300    gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen.



  Dann   wird    mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit   400ml    Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über   Magnesiumsudat    getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im   Hochvakuum    destilliert.



  (4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Dimethyl   1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-p-tolyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin    geht bei   165--170 /0,1    Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von   106-107 .   



   Beispiel 3  (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b    hexahydro-211-indeno [1,2-c]pyridin   
Zu einer Lösung von 33 g (4aRS, 5SR,   9bSR)-7-Chlor-5-p-      chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin    vom Smp.   112-1140    in 200 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in 60   mi    Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf   20"abge-    kühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.

  Nach Ab destillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 280 ml n-Butanol gelöst, mit 106 g Kaliumhydroxid versetzt und   1t/2    Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp.   210 /0,06    Torr.



   Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch   1ti2    Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl isonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch   1l/4    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf   10     abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid ein gerührt.

  Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im   Hochvakuum    destilliert, wobei das   4-p-Chlorbenzoyl-3-p-    chlorphenyl-1-methylpiperidin bei   220-230 /0,06    Torr übergeht. Die aus Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von   118-120 .   



   b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-p   chlorphenyl- 1 -methylpiperidin    in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über   40     steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei   400rund    3 Stunden bei   70"    gerührt und nach Eintropfen von   100 mm    Methanol noch 30 Minuten bei   70"gehalten.    Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trokkene eingeengt und der Rückstand zwischen   1000ml    Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. 

  Die vereinigten   Methylenchloridextrakte     werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe   4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3-p- chlorphenyl-1 -methyl-piperidin    aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp.



     140-142 .   



   c) Zu 800g auf   110     vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionenweise 100 g   4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3    -pchlorphenyl-1-methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je   100 ml    Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei   195-200 /0,01    Torr als Öl übergeht.

  Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch von Smp.   95-110 .    Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp.



     224-225S    und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge, Trocknen der   Ather-    phase   übcr    Magnesiumsulfat und Entfernen des
Lösungsmittels das (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p   chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-   
2-methyl-2H-indeno   [1 ,2-c]pyridin,    welches aus n-Hexan umkristallisiert, bei   112-114     schmilzt.



   Beispiel 4  (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b    hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin   
Zu einer Lösung von 48,5 g  (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro    2-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin    vom Smp.   122-125     in   300 mol    Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine
Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in
80   ml    Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsge misch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.



  Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck wird der ölige Rückstand in   380ml    n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stun den im Ölbad von   130 gerührt.    Nach Abkühlen auf
Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit
500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit
Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermin dertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp.   175-180 /0,01    Torr.



   Zur Herstellung des Ausgangsproduktes verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben. Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS, 5SR,   9bRS)-7-Chlor-5-p-      chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin    vom Smp.   112-125     erhalten wird.



   Beispiel 5  (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro    5-phenyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin   
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in   60 mol    Benzol tropft man während 1/2 Stunde bei   70-75     die Lösung von 12 g (4aRS, 5RS,   9bRS)-1,3,4,4a,      5,9b-IIexahydro-2-methyl-5-phenyi- 2H-indeno [1,2-c]pyridin    in   120 ml    abs. Benzol.

  Dann kocht man   21/2    Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a,   5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid    ab und dampft das Filtrat ein. 10 g des   zurückbleiben-    den öligen, rohen (4aRS, 5RS,   9bRS)-2-Äthoxycarbonyl-    1,3,4.4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl   2H-indeno[1,2-c]pyridin    werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/Äther, umkristallisiert und schmilzt dann bei   287-289     unter Zersetzung.



   Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
In die Lösung von 5,0 g   (4aRS,    5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,   5 ,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl- 5(2H)-indeno[l. ,2-c]pyridinol    in 70 ml abs. Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak werden während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa   -35"    gehalten wird. Man rührt dann noch 3 Stunden ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein.



  Das zurückbleibende   Öl    ist ein Isomerengemisch der (4aRS, 5RS, 9bRS)- und der (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung, wobei die erstere überwiegt. Es wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird reines  (4aRS, 5RS,   9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-       Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H- indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid    vom Smp.   270-272"    (Zers.) erhalten.  



   Beispiel 6    (4 aRS,    5SR,   9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-       5-pbenyl-2H-indenol [1 ,2-c] pyridin   
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch als Ausgangsprodukt (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a,   5 ,9b-Hex ahydro-2-methyl-5-phenyl-    2H-indeno [1,2-c]pyridin und zersetzt das intermediär erhaltene (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Äthoxycarbonyl1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5   phenyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin,    indem man es mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75   ml    konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss kocht.



   Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 10 g (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a,   5,9b4lexahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin    (Herstellung siehe Beispiel 6, Verfahren I, II oder III) werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Man arbeitet wie unter Beispiel 5 beschrieben auf und erhält (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b Hexahydro-2-methyl-5-phenyl   2H-indeno [1,2-c] -pyridin-hydrochlorid.   



  Smp. nach Kristallisation aus Isopropanol   299-3000    (Zers.).



   Beispiel 7  (4aRS, SSR,   9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-       Hexaliydro-7-methyi-5-p-tolyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin   
Zu einer Lösung von 27 g (4aRS, 5SR,   9bRS)2,7-Dimethyl-    1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-p-tolyl   2H-indeno [1,2-c]pyridin    in 140 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 40 g   Chlorameisensäureäthylester    in 80   ml    Benzol innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 21 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf   20     abgekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 200   mi    n-Butanol gelöst, mit 90 g   Kaliumhydroxid    versetzt und 4 Stunden im Ölbad von   1300    gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand bei 1600/0,02 Torr destilliert. Das Destillat wird sodann in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxid chromatographiert.



  Die so gereinigte, im Titel genannte, Verbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp.



     210-2130    aus Äthanol.



   Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen erhalten: a) Zu 3,5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in   350ml    abs. Diäthyläther tropft man innert 10 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42 g 4-Bromtoluol on   350 mol    abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch   1ti2    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf   -700    abgekühlt und mit einer Lösung von 26,9 g   1 9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-    2H-indeno   [1,2-c]pyridin-5(4afl)-on    in 250 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.

  Dann lässt man die Innentemperatur auf   0     ansteigen, rührt bei dieser Temperatur noch 4 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf 1500g Eis und 1500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 6000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Aus Chloroform/ Diäthyläther kristallisiert das   1,3,4,4a,5,9b-Ilexahydro-2,7-dimethyll-    5-p-tolyl-5(2H)-indeno [1,2-c]pyridinol aus. Smp.   210-2120.   



   b) 30,7 g 1,3,4,4a,5,9b   tHexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl- 5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol    werden in 200 ml   2,5N    methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus AlkoholiDiäthyläther erhält man das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p   tolyl-2H-indeno [1 ,2-c] pyridin-hydrochlorid    vom Smp.   243-245     (Zers.).



   Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydrochlorids zwischen 2N Natronlauge und Chloroform, Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hellgelbes   Ö1.   



     c)    Die Lösung von 26,4 g   1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 5-p-tolyl-211-indeno [1 ,2-c]pyridin    in 200 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei   40     und 4 Atm. innerhalb von 42 Stunden hydriert.



  Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp.   252     (Zers.).

  

   d) Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol gibt man 12 g (4aRS, SRS, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b   Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid    und erhitzt das Gemisch 18 Stunden in   ölbad    von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 200   ml    Diäthyläther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Das aus Alkohol/Diäthyläther erhaltene (4aRS, SSR,   9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-      Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-    2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid besitzt einen Smp von   305-3090    (Zers.).  
EMI8.1     
  
EMI9.1     
  
EMI10.1     
  
EMI11.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- 5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen und R5 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, mit einem Chlorameisensäureester der Formel II, worin R4 niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder mit Bromcyan umsetzt,
    die gebildeten Reaktionsprodukte hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Gemischen von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie in ihre einzelnen Isomeren auftrennt.
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DK173070AA DK130292B (da) 1969-04-08 1970-04-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af (4aRS,5SR,9bSR)- eller (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridiner.
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