Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno-[3,2-c]chinolin-1 -oxyden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2 c] chinolin-l-oxyden der Formel I
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyi, Isopropyl, Butyl, Pentyl), R' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Jod), eine Niederalkylgruppe (z. B.
Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl) oder eine Niederalkoxygruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy) ist.
Die erfindungsgemäss erzeugten Thieno[3,2-c]chinolin-1-oxyde der Formel I sind neuartige Verbindungen, und es wurde festgestellt, dass sie als hypothermische, analgetische und entzündungshemmende Mittel von geringer Toxizität nützlich sind.
Beispiele der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen der Formel I sind 2-Methyl-2,3 dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Athyl-2,3- dihydrothieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-Propyl-2,3dihydrothieno [3,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-Butyl-2,3 dihydrothieno [3 ,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-7-chlor-2,3- dihydrothieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-8-chlor-2,3 dihydrothieno [3 ,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-7-brom-2,3 - dihydrothieno[3,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-8jod-2,3- dibydrothieno [3,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-Propyl-7-brom-2,3 dihydrothieno[3,2-c] chinolin-1-oxyd, 2,8-Dimethyl-2,3- dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-7-äthyl-2,3- dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd,
2-Butyl-8-methyl-2,3dihydrothieno [3 ,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-7-methoxy-2,3- dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd, 2-Methyl-8-methoxy-2,3 dihydrothieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd, 2-;rthyl-8-metboxy-2,3- dihydrothieno[3,2-c] chinolin-1-oxyd, und 2-Methyl-7-propoxy-2,3dihydrothieno[3,2-c] chinolin-1-oxyd.
Erfindungsgemäss werden genannte Verbindungen der Formel I so erzeugt, dass man eine Verbindung der Formel II
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oxydiert.
Das bei dieser Umsetzung verwendete Oxydations- mittel kann irgendeines sein, das zur Oxydation eines Sulfids zu einem Sulfoxyd verwendet wird, wie z.B.
Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure (z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure), Perjodsäure, ein Perjodat (z. B. Natriumperjodat, Kaliumperjodat), Perschwefelsäure, ein Persulfat (z. B. Ammoniumpersulfat, Kaliumpersulfat), Chromsäure, Chromsäureanhydrid, ein Chromat (z. B. Natriumbichromak Kaliumbichromat), Salpetersäure, eine Hypohalogenigesäure (z. B. Hypochlorigesäure, Hypobromigesäure, Hypojodigesäure), ein Hypohalogenit (z. B. Natriumhypochlorit, Natriumhypobromit, Natriumhypojodit), ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), Selendioxyd, Rutheniumtetraoxyd, Mangandioxyd, Bleitetracetat und dgl.
Die Oxydationsumsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0--150 C durchgeführt werden, doch kann das Gemisch nötigenfalls auch abgekühlt sein, wenn das Oxydationsmittel beigefügt wird.
Lösungsmittel, die bei der Umsetzung verwendet werden können, sind z. B. Wasser, Niederalkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Essigsäure und dgl., sowie geeignete Gemische davon.
Die Produkte, die man bei der vorliegenden Oxydationsumsetzung erhalten kann, und deren Verhältnisse hängen vom verwendeten Oxydationsmittel und den Reaktionsbedingungen, unter denen die Umsetzung durchgeführt wird, ab. Wenn die Umsetzung unter Verwendung einer äquimolaren Menge einer organischen Persäure in Bezug auf die Ausgangsverbindung durchgeführt wird, erhält man als Hauptprodukt Thieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd (Ia). Das auf diese Weise erzeugte Thieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd (Ia) kann jedoch in Gegenwart der überschüssigen organischen Persäure zu Thieno[3,2-c]chinolin-1,1-dioxyd oder/und Thieno [3,2-el chinolin-1 1 ,5-trioxyd weiter oxydiert werden. Es wird auch Thieno[3,2-c]chinolin-1,5-dioxyd (Ic) erzeugt, jedoch nur in kleiner Menge, da ein Schwefelatom leichter oxydiert werden kann als ein Stickstoffatom.
Demnach soll zweckmässigerweise bei der vorliegenden Erfindung eine äquimolare Menge der Persäure verwendet werden. Bei Verwendung von Chromsäureanhydrid, Salpetersäure oder einem Hypohalogenit als Oxydationsmittel erhält man unter milden Bedingungen Thieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd (Ia). Die Oxydationsumsetzung mit einem Perjodat, Selendioxyd, Mangandioxyd oder Bleitetraacetat ist dadurch gekennzeichnet, dass Thieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd (Ia) selektiv gebildet wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Thieno[3,2-clchinolin (II) kann nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 694 239 beschriebenen Verfahren erzeugt werden. Beispiele der Ausgangsverbindung sind 2-Methyl-2'3-dihydrotineno [3,2-el -chinolin 2-Athyl-2,3-dihydrothieno [3 ,2-c] chinolin, 2-Propyl-2, 3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin, 2-Butyl-2, 3 -dihydrotlüeno [3 2-el ehinolin,
2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin, 2-Methyl-8-chlor-2,3 -dihydrothieno [3,2-c] chinolin, 2-Methyl-7-brom-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin, 2-Methyl-8-jod-2,3-dihydrothieno [3,2-c]chinolin, 2-Propyl-7-brom-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin, 2,8-Dimethyl-2,3-dihydrothieno[3'2-el chinolin, 2-Methyl-7-äthyl-2, 3 -dihydrothieno [3,2-c] chinolin, 2-Butyl-8-methyl-2,3 -dihydrothieno [3,2-c] chinolin, 2-Methyl-7-methoxy-2, 3-dihydrothieno [3 2-el chinolin, 2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin, 2-Äthyl-8-methoxy-2'3-dihydrothieno [3,2-el chinolin, 2-Methyl-7-propoxy-2,3-dihydrothieno[3,2-c] chinolin und dgl.
Da das auf diese Weise erzeugte 2-Niederalkyl-2,3- dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd (I) gewöhnlich eine flüssige oder feste Substanz ist, die einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt aufweisen mag, kann es nötigenfalls in sein saures Additionssalz umgewandelt werden, z. B. indem es mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder Palmitinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol, Benzol oder Toluol, behandelt wird.
Auf diese Weise erhält man ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojo- - did, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Carbonat, Acetat, Propionat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Salicylat, Benzoat, Palmitat und dgl.
Das 2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-el chino- lin-1-oxyd (I) und dessen nichttoxische Salze sind als hypothermische, analgetische und entzündungshemmende Mittel nützlich. Beispielshalber sind die Ergebnisse von Tierversuchen bei oraler Verabreichung mit einigen typischen erfindungsgemässen Produkten im Vergleich zu einem im Handel erhältlichen und häufig verwendeten Mittel, nämlich Aminopyrin, in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle Pharmakologische Toxizität') Analgetische 2) Hypothermische 3) Eigenschaft (LDsomg/kg) Wirkung Wirkung (O) Versuchsverbindung (ED50mg/kg) 2-Methyl-8-chlor-2, 3-dihydrotiiieu 700 100 - 6,04 [3,2-c]chinoli-lexyd 2,8-Dimethyl-2,3-dihydrothieno 650 200 - 4,98 [3,2-c]chinolin-1-oxyd Aminopyrin (Vergleich) 780 673 -2,99
Anmerkung:
1) die Toxizität wird bei Mäusen durch orale Verabreichung bestimmt.
2) die analgetische Wirkung wird bei Ratten nach oraler Verabreichung durch Unterdrlckung des durch Formalin verur sachten Fussleckens bestimmt.
2) die hypothermische Wirkung wird durch die Herabsetzung der Körpertemperatur von Mäusen, die oral mit 250 mg Ver suchsverbindung pro kg Körpergewicht behandelt werden, bestimmt.
Aus den obigen Angaben geht hervor, dass die 2 typischen erfindungsgemässen Produkte eine wesentlich stärkere analgetische und hypothermische Wirkung als Aminopyrin aufweisen. Ferner ist die Toxizität dieser erfindungsgemässen Verbindungen ebenso niedrig wie diejenige von Aminopyrin.
Übrigens haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine deutliche entzündungshemmende Wirkung, die ebenso stark ist wie diejenige von Phenylbutazon, einem im Handel erhältlichen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel. Wenn z. B. die entzündungshemmende Wirkung gegen das vom Entzündungsmittel Carrageenin verursachte Oedem bei Ratten geprüft wird, denen pro kg Körpergewicht 100mg Versuchsverbindung 2,8-Dimethyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd und Aminopyrin oral verabreicht werden, so wird eine Hemmung von 40,5 /o bzw. 43,30/0 festgestellt.
Die übrigen erfindungsgemäss erzeugten 2-Niederalkyl 2,3-dihydrothieno [3,2-cjchinolin-1-oxyde und deren nichttoxische saure Additionssalze weisen ebenfalls ähnliche ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf. Somit sind die Verbindungen der obigen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze als hypothermische, analgetische und entzündungshemmende Mittel von geringer Toxizität nützlich, die in Einheitsdosierungsform mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger den Menschen insbesondere zur Bekämpfung von Fieber, Schmerzen und/oder Entzündungen verabreicht werden können.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen bevorzugt durchgeführte Methoden zur Verwirklichung der vorliegenden Erfindung.
In den nachstehenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter.
Beispiel I
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a) In eine Lösung von 2,01 Gew.-Teilen 2-Methyl 2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin in 80 Volumteilen Methanol wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,3 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 40 Volumteilen Wasser gegeben; das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Das gefällte Natriumjodat wird durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.
Das Rückstandsöl wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert, wobei man 1,89 Gew.-Teile 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chi- nolin-1-oxyd in Form von farblosen Plättchen erhält; nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther beträgt der Schmelzpunkt 103-1040 C.
Analyse für Ct2HNOS:
Berechnet: C 66,33 H 5,10 N 6,40
Gefunden: C 66,15 H 5,11 N 6,47 b) In eine Lösung von 1,0 Gew.-Teil 2-Methyl-2,3 dihydrothieno[3,2-c]chinolin in 10 Volumteilen Ätha- nol wird 0,6 Gew.-Teil 300/oiges Wasserstoffperoxyd gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Wasserbad bei Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit etwas Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Das Rückstandsöl wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man 0,3 Gew.-Teile 2-Methyl-2,3-dihydrothieno [3,2c]chinolin-1-oxyd erhält, das mit einer authentischen Probe identisch ist.
c) In eine Lösung von 2,0 Gew.-Teilen 2-Methyl 2,3-dihydrothieno[3,2-clcninolin in 20 Volumteilen Dichlormethan wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,36 Gew.-Teilen 82,50/oig reiner 3 Dichlorperbenzoesäure in 30 Volumteilen Dichlormethan tropfenweise gegeben; das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Aluminiumoxyd chromatographiert und die 3-Chlorperbenzoesäure durch Eluieren mit Dichlormethan entfernt. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform erhält man 1,95 Gew.-Teile 2-Methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c]chinolin- l-oxyd, das mit einer authentischen Probe identisch ist.
Bei der Umsetzung werden auch folgende Verbindungen erzeugt:
1) 0,16 Gew.-Teile 2-Methyl-2,3-dihydro-thieno- [3,2-c]chinolin-1,1-dioxyd in Form von farblosen Stäbchen, F=126-127 C (nach Umkristallisation aus Benzol).
Analyse für Cl2HllNO2S:
Berechnet: C 61,77 H 4,75 N 6,00
Gefunden: C 61,87 H 4,62 N 5,97
2) 0,05 Gew.-Teile 2--Methyl-2,3-dihydro-thieno- t3,2-c]chinolin-1,5-dioxyd in Form von farblosen Prismen, F=148-150 C (Umkristallisation aus Benzol).
Analyse für C,2H11NO2S: Berechnet: C 61,77 H 4,75 N 6,00 Gefunden: C 62,02 H 4,67 N 6,04 Beispiel 2
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In eine Lösung von 2,64 Gew.-Teilen 2-Sithyl-2,3- dihydrothieno [3,2-c] chinolin in 100 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,73 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 50 Volumteilen Wasser tropfenweise gegeben. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1a) durchgeführt, wobei man 2,348 Gew.-Teile 2-Athyl- 2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd als ölige Substanz erhält.
Das Hydrochlorid besteht aus Kristallen, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 161-162 C schmelzen.
Analyse für C,5H,sNOS HCl:
Berechnet: C 58,30 H 5,27 N 5,23 S 11,98
Gefunden: C 58,25 H 5,30 N 5,25 S 11,97 Beispiel 3
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In eine Lösung von 0,82 Gew.-Teilen 2-Butyl-2,3dihydrothieno[3,2-c]chinolin in 40 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,865 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 20 Volumteilen Wasser tropfenweise gegeben. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel la) durchgeführt, wobei man 0,714 Gew.-Teile 2-Butyl2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin-1-oxyd in Form einer öligen Substanz erhält. Des Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton in Form von Kristallen erhalten wird, schmilzt bei 124-126 C.
Analyse für H,7NOS HCI:
Berechnet: C 601,91 H 6,13 N 4,74 S 10,84
Gefunden: C 601,98 H 6,19 N 4,52 S 11,07 Beispiel 4
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In eine Lösung von 2,7 Gew.-Teilen 2-Methyl-7 chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin in 100 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,7 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 50 Volumteilen Wasser unter Rühren gegeben. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 1 a) durchgeführt, wobei man 2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydro thienol[3,2-c]chinolin-1-oxyd in Form von Kristallen erhält, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 130-131 C schmelzen.
Analyse für C,2H10NOSCl:
Berechnet: C 57,26 H 3,98 N 5,57
Gefunden: C 57,47 H 4,02 N 5,45 Beispiel 5
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In eine Lösung von 2,67 Gewichtsteilen 2Methyi-8- chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinold in 100 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,67 Gewichtsteilen Natriumperjodat in 50 Volumteilen Wasser tropfenweise gegeben. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 1 a) durchgeführt, wobei man 2,585 Gewichtsteile 2 Metliyl-8-chlor-2, 3 -dihydrothieno[3, 2c]chinolin- 1-oxyd in Form von Kristallen erhält, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 175-176 C schmelzen.
Analyse für C12H,0NOSCl:
Berechnet: C 57,26 H 3,98 N 5,57
Gefunden: C 57,50 H 4,11 N 5,50 Beispiel 6
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In eine Lösung von 6,73 Gew.-Teilen 2,8-Dime thyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin in 240 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 7,06 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 120 Volumteilen Wasser tropfenweise gegeben. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel la) durchgeführt, wobei man 2,8-Dimethyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin-1-oxyd in Form von farblosen Stäbchen erhält, die nach Umkristallisation aus Benzol bei 139-141 C schmelzen.
Analyse für C,5H13NOS:
Berechnet: C 67,50 H 5,66 N 6,06
Gefunden: C 67,51 H 5,89 N 6,06 Beispiel 7
EMI5.3
In eine Lösung von 2,31 Gew°-Teilen 2-Methyl 8-methoxy-2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin in 80 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,3 Gew.-Teilen Natriumperjodat in 40 Volumteilen Wasser tropfenweise gegeben.
Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel la) durchgeführt, wobei man 2,35 Gew.-Teile 2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno [3,2-c] chinolin- 1-oxyd als farblose Prismen erhält, die nach Umkri- stallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 104-105 C schmelzen.
Analyse für C,SHX3NO2S:
Berechnet: C 63,13 H 5,30 N 5,66
Gefunden: C 63,05 H 5,47 N 5,94