NO126801B

NO126801B -

Info

Publication number: NO126801B
Application number: NO04484/70A
Authority: NO
Inventors: Yasuo Makisumi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1968-12-25
Filing date: 1970-11-23
Publication date: 1973-03-26
Also published as: NO125979B; CH520707A; US3663550A; GB1252704A; CH544115A; SE377463B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk aktive kinolinoksyd-derivater.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-laver-alkyl-2,3-dihydrotieno-/^,2-c7-kinorin-5-oksyder eller -1,5-dioksyder med den generelle formel hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, R' er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy og X står for svovel eller en sulfinyl-gruppe, samt farmasbytisk tålbare salter derav, og det særegne ved analogifremgangsmåten er at en forbindelse med den generelle formel

hvori R og R' har den ovennevnte betydning og X<1> står for halogen, oppvarmes ved en temperatur fra 30° til 300°C i nærvær av et merkaptogruppe-innfbrende middel, hvoretter den erholdte forbindelse eventuelt oksyderes selktivt, og om bnskes overfores forbindelsene i sine farmasbytisk tålbare salter.

Fra den tidligere ansbkning nr. 166.898 er det kjent 2-lavere alkyl-2,S-dihydrotieno/S,2-o7-kinolinderivater. Videre er det fra den tidligere ansbkning nr. 3652/68 kjent 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno/3,2-c7-kinolinderivater med en substituent på benzen-ringen.

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse tilsvarer 5-oksydene

og 1,5-dioksydene av forbindelsene i de ovennevnte ansbkninger.

Det er generelt kjent at et oksyd ikke bibeholder eller oker den farmakologiske egenskap og at oksydforbindelsen har tendens til å vise en annen farmakologisk egenskap enn den opprinnelige forbindelse. Det er imidlertid funnet at kinolinoksydene med formel I har gode egenskaper som antipyretiske, analogetiské og anti-inflammatoriske midler med lav toksisitet.

Med hensyn til analgetisk aktivitet er 5-oksydene omtrent 1,2 ganger så sterke som tilsvarende ikke-oksyd forbindelser og de har omtrent den samme styrke i antipyretisk aktivitet. Den analgetiske aktivitet for 1,5-dioksydene omtrent 2,4 ganger så sterk som for tilsvarende ikke-oksyd forbindelse og samtidig med lavere toksisitet.

Forbindelsene med formel I er 2-lavere-alkyl2,3-dihydrotieno-,/3, 2-c7-kinolinderivater hvor svovelatomet eventuelt er oksydert, dvs. henhv. 2-lavere-alkyl-2, 3-dihydrotieno/3, 2-c/r_kinolin-5-oksyder eller 2-lavere-alkyl-2,3-dihydrotieno/3,2-g7-kinolin-l,5-dioksyder.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan illustreres ved hjelp av folgende skjematiske reaksjonsforlbp:

hvori X er et svovelatom eller etter en eventuell oksydasjon en sulfinylgruppe, X' -er et halogenatom som f.eks. klor, brom eller jod og R og R' har den tidligere angitte betydning.

Ved utfbreisen av fremgangsmåten fremstilles det bnskede tieno-Z5, 2-c7-kinolinoksyd med formel I fra utgangsmaterialene 3-.(2-halogen-lavere-'alkyl)-4-halogenkinolin-l-oksyd med formel II, og fremgangsmåten skal i det folgende beskrives noe mer detaljert. Fremstilling av 2-1 avere-alkyl-2, 3-dihydrotieno <^3, 2-c7kinolin-5- oksyder.

2-lavere-alkyl-2,3-dihydrotieno-£3,2-cJkinolin-5-oksyder kan fremstilles ved å behandle 3-(2-halogen-lavere-alkyl)-4-halogen-kinolin-l-oksyd med formel II med et merkaptogruppe-innfbrende middel som f.eks. tiourea eller et alkalimetallydrogensulfid som f.eks. natriumhydrogensulfid eller kaliumhydrogensulfid. Omsetningen gjennomfares i et inert lbsningsmiddel ved en temperatur mellom 30° og 300°Cy og som eksempler på.løsningsmidler kan nevnes vann, metanol, etanol, propanol, butanol, etylenglykol, propylen-glykol og lignende.

Utgangsforbindelsene 3-(2-halogeno-lavere-alkyl)-4-halogenokinolin-1- oksyd med formel II kan f.eks. fremstilles ved å oksydere et kjent 3-(2-halogen-lavere-alkyl)-4-halogenkinolin (Andersag et al, U.S. patentskrift nr. 2.650.226) med en organisk persyre.

Fremstilling av 2-lavere-alkyl-2,3-dihydrotieno/3,2-c7kinolin-1, 5- dioksyder.

2- lavere-alkyl-2, 3-dihydrotieno/*3, 2-c/kinolin-5-oksyd med formel I oppnådd i henhold til den ovennevnte fremgangsmåte kan omdannes til 2- lavere-alkyl-2, 3-dihydrotieno^, 2-c7kinolin-l, 5-dioksyder ved en oksydasjon. Som oksydasjonsmiddel kan f.eks. nevnes hydrogenperoksyd, en organisk persyre som f.eks. permasyre, pereddiksyre, perbenzosyre, 3- klorperbenxosyre, monoperftal syre, perjodsyre, et perjodat som natriumperjodat eller kaliumperjodat, persvovelsyre, et persulfat som f.eks. ammoniumpersulfat eller kaliumpersulfat, kromsyre, kromsyreanhydrid, et kromat som f.eks. natrimbikromat eller kaliumbikromat, salpetersyre, en hypohalogensyre som f.eks. hypoklorsyre, hypobromsyre eller hypojodsyre, et hypohalogenit som f.eks. natrimhypoklorit, kaliumhypobromit eller natrimhypobromit,

et halogen som f.eks. klor, brom eller jod, selendioksyd, ruteniumtetraoksyd, mangandioksyd, blytetra-acetat og lignende. Behandlingen med et slikt oksydasjonsmiddel kan passende gjennomfbres ved temperaturer fra 0 - 150°C i et passende lbsningsmiddel

som f.eks. vann, en lavere alkohol som metanol, etanol, propanol eller lignende, dioksan, tetrahydrofuran, eter, benzen, kloroform, metylendiklorid, eddiksyre og lignende, eller blandinger derav.

Det således fremstilte tieno- [ 3, 2-cJ-kinoliri-l, 5-dioksyd kan oksyderes videre til tieno- £3,2-cJ -kinolin-1,1,5-trioksyd i avhengighet av det oksydasjonsmiddel som anvendes og de reaksjonsbetingelser som omsetningen gjennomfbres under. Når det således anvendes en organisk persyre som oksydasjonsmiddel er anvendelse av en ekvi-molar mengde persyre passende til å gi tieno-^3, 2- cJ-kinolin-1,5-dioksyd i godt utbytte. Oksydasjonen med kromsyreanhydrid, salpetersyre eller et hypohalogenit gjennomfbres under milde betingelser for å unngå at det dannes tieno-£3,2-cJ -kinolin-1,1,5-trioksyd. Det foretrekkes å anvende oksydasjonsmidler som et perjodat, selendioksyd, mangandioksyd, blytetra-acetat eller.lignende som gir selektivt tieno-[ 3, 2- cj-kinolin-1,5-dioksyd.

Da det således fremstilte 2-lavere-alkyl-2,3-dihydro-tieno-^3, 2- cj-kinolinoksyd med formel I vanlig er en flytende eller fast substans med et forholdsvis lavt smeltepunkt, kan forbindelsene om bnskes omdannes til syreaddisjonssalter, f.eks. ved å behandle forbindelsene med formel I med en syre som f.eks. saltsyre, brom-hydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, tiocyansyre, karbonsyre,.eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, sitron-syre, vinsyre, ravsyre, salicylsyre, benzosyre eller paimitinsyre i et passende lbsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, benzen eller toluen. Det fremstilles derved de tilsvarende hydroklorider, hydro-bromider, hydrojodider, sulfater, nitrater, fosfater, tiocyanater, karbonater, acetater, propionater, oksalater, citrater, tartrater, succinater, salicylater, benzoater, palmitater etc.

De fremstilte 2-lavere-alkyl-2, 3-dihydrotieno-|^3, 2-cJ-kinolinoksyder med formel I og deres farmasbytisk tålbare salter er brukbare som antipyretiske, analgetiske og anti-inflammatoriske midler. Test-data fra dyreforsbk for enkelte typiske forbindelser er gjengitt

i den folgende tabell og sammenlignet med andre forbindelser.

Testforbindelsene er:

Testmetoder:

Toksisitet

Albinomus som veier mellom 18 og 21 g ble delt inn i 4 eller 5 grupper med 10 mus i hver gruppe. Hver gruppe ble behandlet oralt med doser av en testforbindelse, som tilfores med logaritmisk mellomrom, og observert i 24 timer. LD5q/ dvs. den dodelige dose for 50% av de behandlende dyr, ble kalkulert ved metoden til Bliss.

Analqetisk aktivitet:

Fotslikking

15 Wistar hunrotter som veier mellom 150 og 160 g ble benyttet ved 3 eller 4 dosenivåer. Testforbindelsen- ble tilfort oralt 30 minutter for den subkutane injisering av 0,05 ml av 3,7% formalin i bakpotén. Ikke-behandlede kontrolldyr slikket sine betendte poter 15 - 20 ganger. Dosen ble bestemt som effektiv når antall slikkinger var mindre enn 5 i lbpet av en 50-minutters periode fra 10 minutter til 1 time etter injisering av formalin. ED5Q' dvs. den dose som var nodvendig for å undertrykke slikking hos 50% av de behandlede dyr, ble bestemt ved Up and Down metoden.

Strekkeprbven

Albino hanmus ble delt i 4 eller 5 grupper med 10 i hver gruppe. Hver gruppe ble behandlet oralt med doser av testforbindelsen, tilfort med logaritmisk mellomrom, og 60 minutter senere ble 0,2 ml pr. 10 g kroppsvekt av 0,02% fenylkinon injisert intraperitonealt. Reaksjon av smertevridningsrespons, periodevise mavekramper, vridning og vending av kroppen og strekking av bakpotene ble observert i en periode på 15 min fra like etter injisering av fenylkinon. ED^Q,dvs. den dose som var nodvendig for å undertrykke smertevridningsresponsen hos 50% av de behandlede dyr,

ble bestemt ved metoden til Bliss.

Antipyretisk aktivitet;

Albinomus som veier mellom 18 og 21 g ble benyttet i dette eksperiment. 10 dyr ble innesperret i et bur i et rom med air-condition (24° - 25°C) i en time for eksperimentet og deretter behandlet med en oral dose på 100 mg og 250 mg pr. kg kroppsvekt av en test-forbindelse. Senkning av kroppstemperatur ble målt ved innfbring av et termoelement i rektum.

Videre fremviser forbindelsene en markert anti-inflammatorisk aktivitet, som er like sterk som for fenylbutazon, som er et vanlig tilgjengelig ikke-steroid-aktig anti-inflammatorisk middel. Når f.eks. inhiberingsaktiviteten overfor bdem frembragt av et flogistisk middel som carragenin undersbkes i rotter ved oral tilforsel av en dose på 100.mg/kg av prbveforbindelsene 2-metyl-2,3-dihydrotieno^3,2-c<y>kinolin-5-oksyd-hydroklorid, 2-metyl-8-klor-2, 3-dihydrotieno^3,2-c7kinolin-5-oksyd-hydroklorid, 2-metyl-8-klor-2,3-dihydrotieno^3,2-c7kinolin-l,5-dioksyd og fenylbutazon viser disse henholdsvis 40,5%, 41,8%, 46,4% og 43,3% inhibering.

De andre 2-lavere-alkyl-2,3-dihydrotieno/~3,2-c7kinolinoksyder og ikke-giftige syreaddisjonssalter derav, fremviser også lignende utmerkede farmakologiske egenskaper. Forbindelsene kan tilfores i enhetsdoser, eventuelt sammen med en passende farmasbytisk bærer, til mennesker, spesielt for å fjerne feber, smerte og/eller in-flammasjon. Tilfbrselen skjer fordelaktig i form av vanlig fremstilte tabletter og lignende, og den daglige dose kan inneholde f.eks. 50 til 200 mg aktiv forbindelse, og tilfbrselen fortsettes med passende mellomrom inntil helbredelse er oppnådd.

De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåtens utfbrelse og i eksemplene har vektdeler samme forhold til volumdeler som gram til milliliter.

Eksempel 1

2- metvl- 2, 3- dihydrotieno/ 3, 2- cJkinolin- 5- oksyd.

En opplbsning av 3-(2-klorpropyl)-4-klorkinolin-l-oksyd(4,6 vektdeler) og natriumhydrogensulfid (3,02 vektdeler) i vannfri etanol (75 volumdeler) oppvarmes ved 30° til 40°C i en time og kokes under tilbakelbp i 2 timer. Etter avkjbling, fjernes utfelt natriumklorid ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten ekstraheres med kloroform og ekstrakten vaskers med vann, tbrres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på aluminiumoksyd og elueres med benzenkloroform og gir 2-metyl-2,3-dihydro-tieno^3,2-c7kinolin-5-oksyd (3,307 vektdeler) som en oljeaktig substans.

Hydrokloridet består av gule prismer som smelter ved 150 - 152°C etter omkrystallisering fra metanol-aceton. Analyse beregnet for CI2H11N0S*HCL: C:56'79 H:4,76 N:5,52. Funnet: C:56,57 H:4,92 N:5,29.

Pikratet utgjores av krystaller som smelter ved 181 - l83°C etter omkrystallisering fra etanol. Analyse beregnet for C12H11N0S,C6H3N3°7: C^8'^1 H:3,16 N:12,55- Funnet: 6:^-8,39

H:3,31 N:12,7^.

EKSEMPEL 2.

2- metyl- 8- klor- 2, 3- dihydrotieno/'^ , 2- c7- kinolin- 5- oksyd.

En opplosning av 3-(2-klorpropyl)-<1>+,6-diklor-kinolin-l-oksyd

(12 vektdeler) og natriumhydrogensulfid (^,63 vektdeler) i vannfri etanol (200 volumdeler) oppvarmes ved <l>fO°C i en time og kokes ytterligere i 2 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen behandles på lignende måte som i eksempel 1 og renses ved kromatografering på aluminiumoksyd. Produktet elueres med kloroform og omkrystalliseres fra benzen-petroleter og gir 2-metyl-8-klor-2,3-dihydrotieno/3,2-Q7kinolin-5-oksyd (9566 vektdeler) som gule prismer som smelter ved 15<*>+ til 155°C« Analyse beregnet for C12H1()N0SC1: C: 57,2? H:<l>f,00 N:5,56. Funnet: C:57,35

H:<l>f,01 N:5,65.

Hydrokloridet danner farvelose prismer som smelter ved 160 til 162°C etter omkrystallisering fra aceton-metanol. Analyse beregnet for <C>12<H>10NOSC1,HC1: C:50,00 H:3,8<i>f N:<>>f,86 Funnet C: 50,07

H:3,89 N:»f,67.

EKSEMPEL 3.

2, 8- dimetyl- 2, 3- dihydrotieno/^, 2- c7kinolin- 5- oksyd.

En oppløsning av 3-(2-klorpropyl )->+-klor-6-metyl-kinolin-1-oksyd (32,5 vektdeler) og natriumhydrogensulfid (l<*>f vektdeler) i vannfri etanol (500 volumdeler) oppvarmes ved hO°C i 1 time og kokes videre i 2,5 timer under tilbakelop. Etter avkjoling fjernes det utfelte natriumklorid ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fortynnes med vann, gjores alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, torres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres. Den krystaline rest omkrystalliseres fra benzen-petroleter og gir 2,8-dimetyl-2,3-dihydrotieno^3,2-c7kln61in-5-oksyd (27,1 vektdeler) som farvelose prismer som smelter ved 162,5 til l6*f°C. Analyse beregnet for C^H-^NOS: C:67,50

H:5,66 N:6,06. Funnet: C:67,67 H:5,62 N:6,08.

Hydrokloridet danner gule plater som smelter ved 170°C etter omkrystallisering fra aceton-metanol. Analyse beregnet for <C>13<H>13NO'S*HC1: C:58,31 H:5,27 N:5,23. Funnet: C:58,29

H:5,28 N-.5A3.

EKSEMPEL k .

2- metyl- 8- metoksy- 2, 3- dihydrotieno/^. 2- c7kinolin- 5- oksyd.

En opplosning av 3~(2-klorpropyl )-!+-klor-6-metoksykinolin-l-oksyd

(16,*+ vektdeler) og natriumhydrogensulfid (8,^ vektdeler) i vannfri etanol (250 volumdeler) oppvarmes ved hO°C il time og kokes videre i 2,5 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen behandles på lignende måte som i eksempel 3 og renses ved omkrystallisering fra benzen og gir 2-metyl-8-metoksy-2,3-dihydrotieno/3j2-Q7kinolin-5-oksyd (12,39 vektdeler) som gule nåler som smelter ved 177,5 "til 179°C. Analyse beregnet for C13H13N02S: C:63>1^ H:5,30 N:5,66. Funnet: C:63,37

H:5,25 N:5A3.

Hydrokloridet danner krystaller som smelter ved 172°C etter omkrystallisering fra aceton. Analyse beregnet for C^^H^^NO^S.HC1: C:55,02 H:<*>f,97 N;<l>f,9^. Funnet: 0:5^,95 H:k, 90

N;<l>f,70.

EKSEMPEL 5.

2- butyl- 2. 3- dihydrotieno/*^ , 2- c7kinolin- 5- oksyd.

En opplosning av 3-(2-klorheksyl J-1*—klorkinolin-l-oksydC^-,*f -vektdeler) og tiourea (1,23 vektdeler) i metanol (30 volumdeler) oppvarmes i 1 time under tilbakelop. Etter fjernelse av losnings-midlet fortynnes resten med vann, gjores alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, torres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Kromatografisk rensing gir 2-butyl-2,3-dihydrotieno^ ,2-c^kinolin-5-oksyd ( 2, h- 7 vektdeler) som en oljeaktig substans.

Hydrokloridet danner krystaller som smelter ved 116 til 119°C

etter omkrystallisering fra aceton-benzen. Analyse beregnet for C-j^H-^NOS.HCl: C:60,90 H:6,13 Nrk-,7^- S:10,8<>>+.

Funnet: 0:60,9^ H:6,23 N:^f,86 S:10,83-

Pikratet utgjores av krystaller som smelter ved 132 til 133°C

etter omkrystallisering fra etanol-metylendiklorid. Analyse beregnet for C-^H^NOS. CgH^Cy C:5l,63 H;<l>f,13 N: 11 ,*+7

S:6,5'6. Funnet: 0:51,7^ H:^,2^ N:ll,^7 S:6,85.

Ved omsetningen oppnås også 2-amino-^-butyl-^f, 5,6 ,7-tetrahydro-1,3-tiazepin/3 ,7-c7kinolin-6-on (0,Ul8 vektdeler) som krystaller som smelter ved 173 til 175°C etter omkrystallisering fra etanol-metylendiklorid. Analyse beregnet for C-^H-^N^OS: C:63,76

H:6,35 N:13,9^ S:10,6>+. Funnet: 0:63,87 H:6,50 N:l^-,01 S:10,66.

EKSEMPEL 6.

2- metyl- 2, 3- dihydrotieno/ H , 2- c7klnolin- l. 5- dioksyd.

Til en opplosning av 2-metyl-2,3-dihydrotieno/j3", 2- £?kinol±n-5-oksyd (^,3<*>+ vektdeler) i metanol (200 volumdeler) tilsettes en annen opplosning av natriumperjodat C+,71 vektdeler) i vann (100 volumdeler) under omroring og isavkjoling. Den resulterende blanding omrores ved romtemperatur i 1 time og får stå over natten. Etter fjernelse av det utskilte natriumjodat ved filtrering, konsentreres filtratet under redusert trykk. Resten ekstraheres med kloroform og ekstrakten vaskes med vann, torres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Omkrystallisering fra benzen gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno^3,2-c7kinolin-l,5-dioksyd '(3,68 vektdeler) som farvelose prismer som smelter ved l<*>f8 til 150°C. Analyse

beregnet for C^H^NOgS: C:6l,77 K:<h,> 75 W:6.,00.

Funnet: C:62,02 E:h, 67 N:6,0<*>+.

EKSEMPEL 7.

2- metyl- 8- klor- 2, 3- dihydrotieno/ l, 2- c7kinolin- l, 5- dioksyd.

Til en opplosning av 2-metyl-8-klor-2,3-dihydro-tienoi/3, 2-q7 kinolin-5-oksyd (5 vektdeler) i metanol (200 volumdeler) tilsettes dråpevis en annen opplosning av natriumperjodat (^,686 vektdeler) i vann (100 volumdeler) under omroring og isavkjoling. Ved opparbeidelse på lignende måte som i eksempel 6 oppnås 2-metyl-8-klor-2,3-dihydrotieno^, 2-c/kinolin-l, 5-dioksyd ( h, 91 vektdåer) som farvelose prismer som smelter ved 178°C etter omkrystallisering fra benzen. Analyse beregnet for C12H"10N02SC1: C: 53,83 H:3,76

N:5,23 S:ll,97- Funnet: 0:53,67-. H:3,82 N:5,20 S:ll,98.

EKSEMPEL 8

2, 8- dimetyl- 2, 3- dihydrotieno/ l, 2- c7kinolin- l, 5- dioksyd.

Til en'opplosning av 2,8-dimetyl-2,3-dih<y>drotieno/3" 52-cJ7kinolin-5-oksyd (3 vektdeler) i metanol (100 volumdeler) tilsettes dråpevis en annen opplosning av natriumperjodat (351 vektdeler) i vann (50 volumdeler) under omroring og isavkjoling. Opparbeidelse på lignende måte som i eksempel 6 gir 2,8-dimetyl-2,3-dihydrotieno-^3,2-c7kinolin-l,5-dioksyd (3j03 vektdeler) som farvelose prismer som smelter ved 15^,5 til 156,5°C etter omkrystallisering fra benzen-petroleter. Analyse beregnet for C-^Kj^NO^: C:63JlIf H:5,30 N:5,66. Funnet: 0:63,21 H:5,27 N:5,57.

EKSEMPEL 9.

2- metyl- 8- metoksy- 2<3- dihydrotieno/^, 2- c7kinolin- lt 5- dioksyd.

Til en opplosning av 2-metyl-8-metoksy-2,3-dihydro-tieno^3,2-^7 kinolin-5-oksyd (3' vektdeler) i metanol (90 volumdeler) tilsettes dråpevis en annen opplosning av natri-umper jodat (2,87 vektdeler) i vann (50 volumdeler) under omroring og isavkjoling. Opparbeidelse på lignende måte som i eksempel 6 gir 2-metyl-8-metoksy-2,3-dihydrotieno/3 ,2-c7kinolin-l,5-dioksyd (2,98 vektdeler) som farvelose prismer som smelter ved 161 til 162°C etter omkrystallisering fra benzen. Analyse beregnet for C^H-^NO^S: C:59,30 H:V,98 N:5,32. Funnet: C:59,10 H:V,99 N:5,03-

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-lavere-alkyl-2,3-dihydrotieno/3,2-q7kinolin-5-oksyder eller -1,5-dioksyder med den generelle formel

hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, R' er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy og X står for svovel eller en sulfinyl-gruppe, samt farmasoytisk tålbare salter derav,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvori R og R.' har den ovennevnte betydning og X' står for halogen, oppvarmes ved en temperatur fra 30° til 300°C i nærvær av et merkaptogruppe-innforende middel, hvoretter den erholdte forbindelse eventuelt oksyderes selektivt, og om onskes overfores forbindelsene i sine farmasoytisk tålbare salter.