CH521969A

CH521969A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen

Info

Publication number: CH521969A
Application number: CH399772A
Authority: CH
Inventors: Alex Dr Berg; Klaus-Reinhold Dr Noll; Meyer Zu Reckendorf D Priv-Doz; Helmut Dr Franz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-04-28
Filing date: 1969-04-28
Publication date: 1972-04-30
Also published as: CH521974A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der Formel 1
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R bzw. R und den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen und dem Stickstoffatom einen Piperidinring, R3 und/oder Rw Methylgruppen, X und Y, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2
EMI1.2
durch ein Oxydationsmittel dehydriert.

Die Dehydrierung wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 12()0C, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser bzw. in einer verdünnten Mi- neralsäure durchgeführt. Es können alle üblichen Oxydationsmittel, beispielsweise Chinone, Wasserstoffperoxyd, Jod, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Eisen-IIIchlorid, oder nitrose Gase verwendet werden. Die Oxydation erfolgt jedoch auch bereits bei mehrstündigem Durchblasen von Luft bei erhöhten Temperaturen. Sie lässt sich auch mit allen angeführten Oxydationsmitteln bei Zimmertemperatur durchführen, die Reaktionsdauer beträgt dann jedoch mehrere Tage.

Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

Als Säuren kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel 2 sind im belgischen Patent Nr. 652 938 [siehe C.A. 64, 19 575 h (1966)] beschrieben oder können analog dem beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine histaminolytische, sedative, spasmolytische, eine Antiserotoninwirkung, psychotrope und antiemetische Wirkung auf.

Die pharmakologische Wirksamkeit von A 11 -(1 -Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin wurde im Vergleich zu B = SH-Dibenzo[a,d]-5-(1-methyl-4-piperidyliden)-cy- cloheptenhydrochloridmonohydrat, die von C = 3-Chlor- 11 -(3-dimethylaminopropyliden)-mor- phanthridin im Vergleich zu D = 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)-chinazolon getestet.

1) Histamiaantagonistische Wirkung am intakten Meer schtveinchen:
Nach der Methode von Konzett-Rössler [Arch. exp.

Path. Pharmakol. 195, 71 (1940)] wurde die histaminantagonistische Wirkung vergleichend als eine den Histamin-bedingten Bronchospasmus des Meerschweinchens abschwächende Wirkung geprüft.

Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Abschwächung des mit der Standarddosis des Histamins erzielten Effektes führte: Dosis Dosis Zahl der gemittelte Hemmeffekte y/kg i.v. Tiere i.v. in SO des Ausgangswertes
A 5,0 5 38,6
A 10,0 4 54,0
A 20,0 4 64,9
B 5.0 10 10,0
B 10.0 7 42,4
B 20,0 6 54,5
B 40,0 4 68,9
Die nachfolgende Tabelle gibt die relative Wirksamkeit der Substanz A im Vergleich zu der Substanz B in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler wieder:
Substanz EDsp relative Wirksamkeit ylkg ylkg i.v.

A 8,6 1,92
B 16,5 1,00 2) Sedierende Wirkung:
Die sedierende Wirkung wurde an der Maus nach der Methode von Dews [Brit. J. Pharmacol. 8, 46 (1953)] bestimmt.

Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, bei der die Motilität der Versuchstiere auf 50% herabgesetzt wird:
Dosis Zahl der Motilität in %
Substanz mg/kg p.o. Tiere gegenüber Kontrollen
C 3,125 5 99
C 6,25 5 96
C 12,5 5 47
C 25,0 5 18
C 50,0 5 9
C 100,0 5 1
D 25,0 10 70,3
D 50,0 10 50,5
D 100,0 10 27,6
Die nachfolgende Tabelle gibt die relative Wirksamkeit der Substanz C im Vergleich zu der Substanz D in der Versuchsanordnung nach Dews wieder:
Substanz ED55 mg/kg p.o. relative Wirksamkeit
C 14 3,4
D 48 1 3) Akute Toxizität:
Die perorale akute Toxizität an der Maus wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon [J.

Pharmacol. exp. Therap. 94, 99 (1949)] berechnet:
Substanz DL5o mg/kg relative Toxizität
A 176 1
B 106 1,66
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel I
11-(1-Methyl-4piperidyliden)-morphanthridin
288 mg 5,6 - Dihydro- 11- (1-methyl-4-piperidyliden) -morphanthridin werden in 15 ml Toluol mit 245 mg Chloranil 3 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird nach Abkühlen filtriert und mit Salzsäure extrahiert.

Aus der salzsäuren Lösung wird mit Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Ätherlösung erhält man 150 mg 1 1-(1-Methyl-4-piperi- dyliden)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 1030C.

Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man 288 mg 5,6-Dihydro-1 1-(l-methyl-4-piperidyliden)- -morphanthridin in 30 ml verdünnter Salzsäure löst und unter Erhitzen auf 1000C 8 Stunden lang Luft durchleitet.

Ausbeute: 170mg, Schmelzpunkt: 100 bis 102oC.

Beispiel 2
11-(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin
Aus 5,6 - Dihydro - 11 - (3-dimethylaminopropyliden) -morphanthridin analog Beispiel 1. Das erhaltene Produkt ist sirupartig, aber dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Schmelzpunkt des Produktes: 175 bis 1760C.

Beispiel 3 3-Chlar-11-(3-dimethylaminopropyliden)-mmrphanthridin
Aus 3 -Chlor-5,6-dihydro- 1 1-(3-dimethylaminopropy- liden)-morphanthridin analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt: 119 bis 1200C.

Die Verbindungen der Formel 1 können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei innerer Anwendung 0,25 bis 8,0 mg, vorzugsweise 2,0 bis 4,0 mg, die Tages dosis 5 bis 50 mg, für Kinder die Hälfte bis ein Viertel dieser Dosis. Bei lokaler Anwendung beträgt die Konzentration 0,1 bis 0,5%, vorzugsweise 0,2%.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der Formel 1 EMI3.1 worin Rl ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 bzw. Rg und den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen und dem Stickstoffatom einen Piperidinring, R3 und/oder R4 Methylgruppen, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI3.2 durch ein Oxydationsmittel dehydriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in einem organischen oder wässrigen Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.