CH521974A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen MorphanthridinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der Formel 1
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X und Y, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Halogenatome bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2
EMI1.2
mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels bei erhöhten
Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines iner ten Lösungsmittels, beispielsweise Xylol oder Toluol, einer Ringschlussreaktion unterwirft. Als wasserabspal tende Mittel können beispielsweise Phosphorpentoxyd,
Phosphorhalogenide, Polyphosphorsäure, Polyphosphor säureester, Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zink chlorid verwendet werden; vorzugsweise wird die Reak tion jedoch mit Polyphosphorsäure oder mit Phosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C durchgeführt.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Als Säuren kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure in Betracht.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der Formel 2 können nach üblichen Methoden erhalten werden, indem man von einem o-Amino-benzophenon ausgeht, dieses mit einer Aminoalkylmetallverbindung der Formel 3
EMI2.1
worin M ein Alkalimetallatom, wie Lithium, oder einen Halogenmagnesiumrest bedeutet, umsetzt, das erhaltene Produkt mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels zu einer Verbindung der Formel 4
EMI2.2
dehydratisiert und anschliessend die freie Aminogruppe acyliert.
Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine histaminolytische, sedative, spasmolytische, eine Antiserotoninwirkung, psychotrope und antiemetische Wirkung auf.
Die pharmakologische Wirksamkeit von A = 11-(1-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin wurde im Vergleich zu B = 5H-Dibenzo[a,d]-5-(1 -methyl-4-piperidyliden)-cy- cloheptenhydrochloridmonohydrat getestet.
1) Histarninanragonistische Wirkung am intakten Meer scil,oeinclten:
Nach der Methode von Konzett-Rössler [Arch. exp.
Path. Pharmacol. 195, 71 (1940)] wurde die histaminantagonistische Wirkung vergleichend als eine den Histamin-bedingten Bronchospasmus des Meerschweinchens abschwächende Wirkung geprüft.
Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Abschwächung des mit der Standarddosis des Histamins erzielten Effektes führte: Dosis Dosis Zahl der gemittelte Hemmeffekte
Substanz /kg i.v. Tiere in % des Ausgangswertes
A 5,0 5 38,6
A 10,0 4 54,0
A 20,0 4 64,9
B 5,0 10 10,0
B 10,0 7 42,4
B 20,0 6 54,5
B 40,0 4 68,9
Die nachfolgende Tabelle gibt die relative Wirksamkeit der Substanz A im Vergleich zu der Substanz B in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler wieder:
ED50 Substanz y/kg i.v. relative Wirksamkeit
A 8,6 1,92
B 16,5 1,00 2) Akute Toxizität:
Die perorale akute Toxizität an der Maus wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon [J.
Pharmacol. exp. Therap. 94, 99 (1949)] berechnet:
Substanz DLso mglkg relative Toxizität
A 176 1
B 106 1,66
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel I
Herstellung der Ausgangsstoffe
Zu einer Lösung von 49,2 g 2-Aminobenzophenon in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine aus 22,6g Magnesiumspänen und 113 g 4-Chlor-l-methylpiperidin in 375 ml Tetrahydrofuran hergestellten Grignard-Verbindung zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluss. Der nach anschliessendem Einengen verbleibende Rückstand wird mit Eis und Ammoniumchlorid behandelt und das langsam kristallisierende Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 47,8 g 2-Amino-a-hydroxy,a- -(l-methyl-4-piperidyl)-diphenylmethan vom Schmelz punkt 145 - 1470C.
55 g dieser Verbindung werden in 305ml 80%iger Schwefelsäure eingetragen, 5 Minuten auf 95 - 1000C erhitzt, nach Abkühlung auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das als öl abgeschiedene 2 -Amino - a (1 - methyl -4- piperidyliden)-diphenylmethan wird angeäthert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen fraktioniert.
Ausbeute: 40,0 g, Kp0,05 nim: 171 - 1740C.
39 g der Aminoverbindung werden mit 284 ml Acetanhydrid 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlung giesst man auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, äthert aus, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Petroläther um. Man erhält 22,7 g 2-Acetamino < z-(l-methyl-4-piperidyliden)- -diphenylmethan vom Schmelzpunkt 140 - l420C.
Bei der Umsetzung von 20g der Aminoverbindung mit Ameisensäure in Gegenwart von Toluol erhält man analog 11,5 g 2-Formylamino-,x-(l-methyl-4-piperidyli- den)-diphenylmethan, das aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert wird und bei 122 - 1240C schmilzt.
Analog wurden folgende Ausgangsstoffe hergestellt: 2-Acetamino-4'-chlor,x-(1-methyl-4-piperidyliden)- -diphenylmethan, Schmelzpunkt: 143 - 1450C.
2-Acetamino-4-chlor-a-(1 -methyl-4-piperidyliden)-di- phenylmethan, Schmelzpunkt: 156- 1570C.
Beispiel 2
6-Methyl-11-(1 -methyl-4-piperidyliden)-morphantnridin
9,6 g 2-Acetamino - cc - (1 - methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan werden mit 50g Polyphosphorsäure 2,5 Stunden auf 115 - 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefällte Base abgesaugt, gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3,2 g 6-Methyl - 11 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - morphanthridin vom Schmelzpunkt 146- 1470C.
Beispiel 3
8-Chlor-6-methyl-11-(1-methyl-4-piperidyliderr)- -morphanthndin
Hergestellt nach Verfahren 1 aus 2-Acetamino-4' -chlor-a-(l-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 109- 111 C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 229 - 2310C.
Beispiel 4
2-Chlor-6-methyl-11-(1-methyl-4- piperidyliden)- -morphanthridin
Aus 2-Acetamino-4-chlor - ob - (1- methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 122- 1230C.
Beispiel 5 l 1-(1-Methyl-4-pipendyllden)-morphanthndin
Aus 2Formylamino-cc-(l -methyl-4-piperidyliden)-di- phenylmethan analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 102- 1030C.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-hydrats: 2770C (Zers.).
Die Verbindungen der Formel 1 können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei innerer Anwendung 0,25 bis 8,0mg, vorzugsweise 2,0 bis 4,0mg, die Tagesdosis 5 bis 50 mg, für Kinder die Hälfte bis ein Viertel dieser Dosis. Bei lokaler Anwendung beträgt die Konzentration 0,1 bis 0,5%, vorzugsweise 0,2%.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der Formel 1 EMI3.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI3.2 mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels bei erhöhten Temperaturen einer Ringschlussreaktion unterwirft.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mittels Polyphosphorsäure oder mittels eines Phosphorhalogenids bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C herbeiführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH399772A CH521969A (de) | 1969-04-28 | 1969-04-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen |
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Applications Claiming Priority (1)
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| CH645169A CH521974A (de) | 1969-04-28 | 1969-04-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH521974A true CH521974A (de) | 1972-04-30 |
Family
ID=4309839
Family Applications (2)
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| CH645169A CH521974A (de) | 1969-04-28 | 1969-04-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen |
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Family Applications After (1)
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Country Status (1)
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|---|---|
| CH (2) | CH521974A (de) |
-
1969
- 1969-04-28 CH CH645169A patent/CH521974A/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH521969A (de) | 1972-04-30 |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |