CH522629A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Info

Publication number
CH522629A
CH522629A CH479772A CH479772A CH522629A CH 522629 A CH522629 A CH 522629A CH 479772 A CH479772 A CH 479772A CH 479772 A CH479772 A CH 479772A CH 522629 A CH522629 A CH 522629A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carboxylic acid
dihydro
methyl
benzofuran
butyryl
Prior art date
Application number
CH479772A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Dr Habicht
Janos Dr Zergenyi
Bernard Dr Libis
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CH479772A priority Critical patent/CH522629A/de
Publication of CH522629A publication Critical patent/CH522629A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.



   Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For   mel 1   
EMI1.1     
 in welcher R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel, Y1 und   Y    Wasserstoff oder Methylgruppen und   pfund      Z    Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Koh lenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E. G. Stenger et al., Schweiz. med.



  Wochenschr. 89, 1126   (1959)1    wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Beispielsweise bewirkt die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure in einer Dosierung von 5 mg/kg per os am Hund eine Steigerung der Natrium- und Chlorionenausscheidung auf je 0,04 bis 0,06 Milliäquivalent/Minute pro kg Körpergewicht und der Harnwege auf 0,25 bis 0,4 ml/Minute pro kg Körpergewicht, während die Kaliumionenausscheidung bloss auf 0,005 bis 0,008 Milliäquivalent/Minute pro kg Körpergewicht anstieg.



   In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein. R bedeutet z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl- oder die Hexylgruppe und Z1 und   Z2    als Alkylgruppen die Methyl- oder Äthylgruppe und als Alkoxygruppen die Methoxy- oder Äthoxygruppe.



   Zur   erfind ungsgemässen    Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert und desaminiert man gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
EMI1.2     




  in welcher Am den Aminorest einer sekundären organischen Stickstoffbase, -COOR1 eine veresterte Carboxylgruppe, R1 den Rest eine Alkohols bedeutet, und R, X, Y1, Y2, Z1 und   Z.    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem Medium und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.



   R1 ist als Rest eines Alkohols insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cy   cioalkylgruppe    mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Als Alkylgruppe ist dieser Rest z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-,   2-Methyl-butyl -,    Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-,   1 -Methyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-,    1,2-Dimethyl-propyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder     Decylgruppe    und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe.



   Am kann als Rest einer sekundären organischen Stickstoffbase z.B. die Dimethylamino-,   Diäthylamino-,      l-Pyrrolidinyl-,    Piperidino-,   Hexahydro- 1H-azepin-1 -yl    oder die Morpholinogruppe sein.



   Die erfindungsgemässe Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von ca. 20 bis 1900C erfolgen. Sie wird vorzugsweise in einem Hydroxylgruppen enthaltenden inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydroxids, Alkalicarbonats oder Erdalkalihydroxids vorgenommen. Beispielsweise setzt man Natrium- oder Kaliumhydroxid, die entsprechenden Carbonate oder Bariumhydroxid in Methanol oder Äthanol ein und fügt gegebenenfalls Wasser zu. Ein Moläquivalent basischer Carbonsäureester kann mit einem Moläquivalent Base oder vorzugsweise mit überschüssiger Base umgesetzt werden. Dabei entstehen Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallsalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, aus denen man mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen kann.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, kann man beispielsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI2.1     
 in welcher X, Y1,   Y2      ZX    und   Z    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen. In der Literatur beschriebene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, sind zB. die 2,3-Dihydro-6-methoxy -benzofuran-2-carbonsäure   Evgl.    W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)] und die 2,3-Dihydro-3,6-di   methyl-benzofuran-2-carbonsäure    [vgl. K. Fries und G.



     Fickrewirth,    Ann. Chem. 362, 49 (1908)]. Weitere 2,3-Dihydro-benzofuranderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden. Ferner kann die in der Literatur beschriebene   6 -Äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure    [vgl. E.   Campaigne    und W. Kreighbaum, J. Org. Chem.



  26, 363-365 (1961)] z.B. mit Natriumamalgam in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zur   2, 3-Dihydro-      -6-äthoyy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure    reduziert werden, die ebenfalls unter die allgemeine Formel III fällt.



  Weitere   2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivate    von diesem Typus können analog erhalten werden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können   mit    Oxalylchlorid in die entsprechenden Carbonylchloride übergeführt werden, welche mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
R1-OH (IV) in welcher R1 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-äthylamin Ester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III liefern. Die Methylester dieser Carbonsäuren können auch aus den freien Säuren mit Diazomethan in Chloroform Äther hergestellt werden.

  Die erhaltenen Ester werden anschliessend nach Friedel-Crafts mit einem Alkanoylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu entsprechenden 2,3-Dihydro-5-alkanoyl-benzofuran-2-carbonsäureester oder   2,3-Dihydro-5-alkanoyl-ben-      zofb]thiophen-2-carbonsäureester    umgesetzt, die nach   Mannich    mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-hy   drochlorid    entsprechende   2,3-Dihydro-5-(2-dimethylami-    nomethyl -   alkanoyl) -      benzofuran - 2 -    carbonsäureester-hydrochloride bzw. entsprechende Benzo[b]thiophen-2-car   bonsäureester-derivate    liefern.

  Aus diesen Hydrochloriden kann man mit äquimolaren Mengen von freien Basen, z.B. mit Natriumhydroxid, in wässriger äthanolischer Lösung, die Basen freisetzen, die unter die allgemeine Formel II fallen.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Base oder mit einer Lösung derselben. Solche Basen sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, entsprechende Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, z.B. Äthanol Wasser, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, abgetrennt werden kann.

  Man kann aber auch das entstehende Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes isolieren. Ein Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I kann ferner durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz übergeführt werden.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Cel   siusgraden    angegeben.



   Beispiel 1 a) 9,2 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino-methyl-butyryl)-6-methyl   - benzofuran -2-carbonsäuremethyl-    ester-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 80 ml 1-n. Natronlauge und 80 ml Äthanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Eiswasser und stellt das pH mit konz. Salzsäure auf 3 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird   abgenutscht,    im Vakuum getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro - 5 - (2- methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei   101-1020;    Ausbeute 2,5 g 37% der Theorie.

 

   Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g   6-M:ethyl-benzofuran-2-carbonsäure    [vgl. K.



  von Auwers,   Ann.    Chem. 408, 255   (1915)1    werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu,   entfemt    das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die er  haltene   2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure    schmilzt bei 1570 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 1580.



   c) 17,8   g der    nach b) erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diazomethan, das in Äther gelöst ist. Die Äther-Chloroformlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Der erhaltene   2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-    -carbonsäuremethylester schmilzt bei   320;    Ausbeute   17,3 g, 90% d. Th.   



   d) 19,2 g des nach c) erhaltenen Carbonsäureesters werden mit 50 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 50,0 g Aluminiumchlorid portionenweise so versetzt, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 16,0 g Butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, noch eine Stunde auf 400 erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein.

  Der Rückstand wird an einer Säule von 900 g Kieselgel   (Mercko,      Kornbrösse    0,05-0,2 mm) nach der Elutionsmethode chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Chloroform Heptan-Essigsäureäthylester   (10:10:1).    Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Wasser. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryl-6 -methyl-benzofuran -   2 -    carbonsäuremethylester schmilzt bei   38-390;    Ausbeute 21,3 g, 82% der Theorie.



   e) 21,0 g des nach d) erhaltenen Esters werden mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g   Dimethylamin-hydro-    chlorid in 125 ml Dioxan 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Man erhitzt den Rückstand unter Rühren 2 Stunden auf 1000 und kühlt ab, wonach man das rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl) -6- methyl-benzofuran -   2 -    carbonsäuremethylester-hydrochlorid erhält.



   Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 10,5 g 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl) - 6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurebutylester und 80 ml   1-n.    Natronlauge 2,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.   100-1020    (aus Essigsäureäthylester).



   Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5 -(2-dimethylaminomethyl-butyryl) -6- methyl-benzofuran -2-carbonsäurebutylester wird wie folgt hergestellt: b) 17,8 g   2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbon-    säure werden in 62,5 g Oxalylchlorid gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und das Benzol im Vakuum abgedampft.



  Dann versetzt man den Rückstand, das rohe 2,3-Dihydro -5-butyryl -6 - methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid,   mit   
50 ml Benzol und 15,0 g Butanol und kühlt die Lösung auf   0     ab. Bei derselben Temperatur tropft man 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 500. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, mit 2-n. Salzsäure, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Kieselgel   (Merck,    Korngrösse 0,05-0,2   mm).    Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester (100: 3).

  Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft u. der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 14,0 g 2,3   -Dihydro - 6 -    methyl-benzofuran -2- carbonsäureäthylester vom Kp.   96-990/0,01    Torr; Ausbeute 60% d. Th.



   c) 23,4 g des nach b) erhaltenen Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 d) mit 50,0 g Aluminiumchlorid und 16,0 g Butyrylchlorid in 50 ml Nitrobenzol umgesetzt. Man erhält 25,8 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 1610/ 0,005 Torr; Ausbeute 84% d. Th.



   d) Analog Beispiel 1 e) werden 24,3 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5   -(2-dimethylamino -methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-    -2-carbonsäurebutylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 12,5 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuredecylester mit 80 ml   l-n.    Natronlauge 2,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen   -butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp.



     101-1020    (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 34% der Theorie.



   Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 2 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran   2-carbonylchlorid,    welches mit 31,6 g Decanol u. 13,0 g N,N-Diisopropyläthylamin den 2,3-Dihydro-6-methyl   -benzofuran-2-carbonsäuredecylester    vom Smp.   42-430    (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 27 g, 85% der Theorie.



   c) 31,8 g des nach b) erhaltenen Decylesters werden analog Beispiel 1 d) mit 16,0 g Butyrylchlorid zu dem 2,3   -lDihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran -2 - carbonsäure-    decylester vom Smp.   44-450    (aus Methanol) umgesetzt; Ausbeute 31,5 g, 81% d. Th.



   d) Analog Beispiel 1 e) werden 31,2 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Di   methylamin-hydrochlond    in das rohe 2,3-Dihydro-5-(2 -dimethylaminomethyl - butyryl) - 6-methyl-benzofuran-2 -carbonsäuredecylester-hydrochlorid übergeführt.

 

   Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 11,0 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2 - dimethylaminomethyl   - butyryl) - 6 - me-    thyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester mit 80 ml l-n. Natronlauge 3,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-buty   ryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp. 1011020 (aus Essigsäureäthylester), Ausbeute 44% d. Th.



   Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 2 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran -2-carbonylchlorid, welches mit 20,0 g Cyclohexanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin den 2,3-Dihydro-6-me   tllyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester    vom Smp.



     49-500    (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 23,7 g, 91% d. Th.  



   c) 26,0 g des nach b) erhaltenen Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 d) mit   16,0    g Butyrylchlorid umgesetzt. Man erhält 30 g   2,3-Dihydro-5-butyryi-6-me-      thyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester    vom Smp.



     102-1030    (aus Methanol); Ausbeute 90% d. Th.



   d) Analog Beispiel 1 e) werden 26,4 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5 -(2   ^   dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran -2-carbonsäurecyclohexylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,2 g rohem 2,3-Dihydro-5- (2-dimethylaminomethyl   -3- methyl-buty-    ryl)-6-methyl-benzofuran - 2-carbonsäuremethylester mit 80 ml   l-n.    Natronlauge 3,5 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen   3-methyl-butyryl)-6    methyl-benzofuran   -2- carbonsäure    vom Smp. 1160 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 49% der Theorie.



   Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 1 d) erhält man aus 19,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester u.



  18,0 g   3-Methyl-butyrylchlond    den 2,3-Dihydro-5-(3-me   thyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran    -2- carbonsäuremethylester vom Kp.   147-1510/0,01    Torr; Ausbeute 21,5 g, 78% der Theorie.



   c) Analog Beispiel 1 e) werden 22,1 g des nach b) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5 -(2-dimethylaminomethyl-3   - methyl - butyryl) - 6 -    methyl -benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 6
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,7 g rohem 2,3   -Dihydro -5 -    (2 - dimethylaminomethyl-butyryl)-6,7-dime    thyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 80 ml l-n.   



  Natronlauge   2,7g      2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)- 6,7-      -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp. 1040 (aus Chloroform), Ausbeute 38% der Theorie.



   Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol   umkristallisiert.    Man erhält 7,8-Dime   thyl-cumarin    vom Smp.   128-1300;    Ausbeute 36,3 g, 56%   d.Th.   



   c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur   20-25     beträgt. Das Gemisch wird weitere   2Q    Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollstän   dig    abgedampft Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Äthanol und hält die   Reaktionstemperatur    durch   Eiskühlung    zwischen 30 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei   400    und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen.

  Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.



  Man erhält die   6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp. 237-2390.



   d) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1820 (aus Äthanol) reduziert; Ausbeute 89% d.Th.



   e) 19,2 g der nach d) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan in 18,3 g 2,3   -Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-    carbonsäuremethylester vom Smp. 49-500 übergeführt; Ausbeute 95% der Theorie.



     f)    Analog Beispiel 1 d) liefern 20,6 g des nach e) erhaltenen Carbonsäureesters mit 16,0 g Butyrylchlorid 22 g   2,3-Dihydro-5-butyry1-6,7-dimethyl-benzofuran-2-    -carbonsäure-methylester vom Smp. 390 (aus Methanol Wasser); Ausbeute   80%    d.Th.



   g) Analog Beispiel 1 e) werden 22,1 g des nach f) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5 -(2 - dimethylaminomethyl - butyryl)   -6,7-    dimethyl-benzo   furan - 2 -    carbonsäuremethylester - hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 7 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 10,0 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl - butyryl)-6-chlor   .7.methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester    mit 80 ml 1-n. Natronlauge 3,2 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-buty   ryl) - 6 - chlor - 7 -      methyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp. 1530 (aus Tetrachlorkohlenstoff); Ausbeute 42% der Theorie.



   Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 30 g   2-Methyl.3.chlor-phenol    [vgl. F. Uhlmann u.



  L. Panchaud. A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90   10aO    erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das   Realctionsge-    misch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.



  Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält   7-Clhlor-8-    -methyl-cumarin vom Smp.   1430;    Ausbeute 19,3 g.



   c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten bei 250C 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiter und dampft es im Vakuum ein.

 

  Das   zurückbleibende    öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800. Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den Rückstand aus   Cyclohexan-Essigsäure.   



  äthylester, wonach die 6-Chlor-7-methyl-benzofuran- 2 -carbonsäure bei 2250 schmilzt.  



   d)-Analog Beispiel 1 b) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 39,6 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1330 (aus Cyclohexan Essigsäureäthylester) reduziert; Ausbeute 93% d. Th.



   e) 21,3 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 19,2 g 2,3-Dihy   dro - 6 - chlor-7- methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethyl-    ester vom Smp.   52-550    (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 85% d.Th.



   f) Analog Beispiel 1 d) liefern 22,7 g des nach e) erhaltenen Carbonsäureesters mit 16,0 g Butyrylchlorid 26 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-7-methyl-benzofuran -2-carbonsäure-methylester vom Smp.   50-510    (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 87% d.Th.



   g) Analog Beispiel 1 e) werden 23,7 g des nach f) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5 -(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6- chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 8 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 10,5 g rohem   2,3 -Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-      -äthoxy-benzo [b]thiophen-2-carbonsäuremethylester    mit   80 ml 1-n. Natronlauge 4,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-      -butyryl)-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure    vom Smp.   1180    (aus Nitromethan); Ausbeute 50% der Theorie.



   Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 1 b) werden 44,0 g 6-Äthoxy-ben   zo[b]thiophen-2-carbonsäure    [vgl. E. Campaigne und W.



  Kreighbaum, J. Org. Chem. 26, 363-365 (1961)] mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 35 g 2,3-Dihydro-6-äthoxy   -benzo[b]thiophen-2-carbonsäure    reduziert, Smp. 112    1140;    Ausbeute 79% d.Th.



   c) 22,4 g der nach b) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 22,8 g 2,3   -Dihydro-6 - äthoxy-benzo[b3thiophen- -2- carbonsäureme-    thylester vom Smp. 450 (aus Methanol-Wasser) verestert;   Ausbaute    95% d.Th.



   d) Analog Beispiel 1 d)   liefem    23,8 g des nach c) hergestellten Esters mit 16,0 g Butyrylchlorid 20,4 g 2,3-Di   hydro-5-butyryl -6 -    äthoxy - benzo[b]thiophen   -2- carbon-    säure-methylester vom Smp.   98-1000    (aus Cyclohexan); Ausbeute 66% d.Th.



   e) Analog Beispiel 1 e) werden 24,6 g des nach d) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5-(2 - dimethylaminomethyl   - butyryl) - 6 -    äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 9 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,6 g rohem   2,3- Dihydro -5-    (2-dimethylaminomethyl - butyryl)-6-methyl -   benzo[b3thiophen - 2 -    carbonsäuremethylester mit 80 ml 1-n. Natronlauge 1,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen   -butyryl)-6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure    vom Smp. 1050 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 25% der Theorie.



   Die Ausgangsverbindung, der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen -   butyryl) - 6 -    methyl-benzo[b]thiophen   -2- carbon-    säuremethylester, wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g 6-Methyl-benzo   [b3thiophen-2-carbonsäure      fvgl.    Yasuo Matsuki und Tatsuo Kanda, C.A. 62, 16172 h (1965)] mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 30 g   2,3-Dihydro-6-methyl-benzo[b]"    thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 1580 (aus Cyclohexan) reduziert; Ausbeute 85% d.Th.



   c) 19,4 g der nach b) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 20,0 g 2,3   -Dihydro-6- methyl-benzo[b]thiophen -2- carbonsäureme-    thylester vom Smp.   67-680    (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 96% d.Th.



   d) Analog Beispiel 1 d) liefern 20,8 g des nach c) hergestellten Esters mit 16,0 g Butyrylchlorid 23,0 g 2,3   -Dihydro-5-butyryl-6-methyl-bçnzo[b]thiophen-2-carbon-    säuremethylester vom Smp.   54-560;    Ausbeute 83% d.Th.



   e) Analog Beispiel 1 e) werden 22,2 g des nach d) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5 -(2- dimethylamino - methyl - butyryl) - 6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.



   Beispiel 10
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 80   ml       l-n.    Natronlauge folgende, weitere Endprodukte: a) mit 8,6 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino   methyt-propionyl)-6 - methyl-benzofuran 2-carbonsäure-    methylester 1,9 g   2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-propionyl)-    -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1240 (aus Benzol); Ausbeute 31% d. Th.; b) mit 9,2 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl - propionyl)   -6,7-    dimethyl - benzofuran-2- carbonsäuremethylester 2,4 g   2,3-Dihydro-5-(2-methylen-propio-      nyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp.



   1180 (aus   Toluol-Heptan);    Ausbeute 37% d.Th.; c) mit 9,6 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-valeryl)-6,7-dimethyl-benzofuran   -2- carbonsäure-    methylester 2,1 g   23-Dihydro-5- (2-methylen-valeryl) -6,7-      -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure    vom Smp. 820 (aus Heptan);

  Ausbeute 29% d.Th.; d) mit 9,2 g rohem   2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino-    -methyl-butyryl)   6-äthyl-benzofuran-      -2 - carbonsäureme-    thylester 2,3 g   2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-      -äEhyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.      100-1010    (aus   Benzol-Cyclohexan);    Ausbeute 33,5% d.Th.; 

   e) mit 9,4 g rohem   2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino-      methyl-butyryl) -6-chlor-benzofuran-2-carbonsäuremethyl-    ester 2,2 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1100 (aus Benzol); Ausbeute 31% d.Th. und f) mit 9,0 g rohem   2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino-      methyl-butyryl)-6-fluor-benzofuran-2-carbonsäuremethyl-    ester 2,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-fluor -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1130 (aus Benzol -Cyclohexan); Ausbeute 35%   d Th.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel, Y1 und Y Wasserstoff oder Methylgruppen und Zs und Z Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Koh lenstoffatomen bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin duno der allgemeinen Formel II EMI6.1 in welcher Am den Aminorest einer sekundären organischen Stickstoffbase, -COOR1 eine veresterte Carboxylgruppe, R1 den Rest eines Alkohols bedeutet, und R, X, Y1, Y2, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
    in alkalischem Medium hydrolysiert und gleichzeitig desaminiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Medium ein Hydroxylgruppen enthaltendes Lösungsmittel in Gegenwart eines wässrigen Alkalihydroxids verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylgruppen enthaltendes Lösungsmittel Äthanol und als wässriges Alkalihydroxid Natronlauge verwendet.
CH479772A 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren CH522629A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH479772A CH522629A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1689269A CH522627A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
CH479772A CH522629A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH522629A true CH522629A (de) 1972-06-30

Family

ID=4421121

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1689269A CH522627A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
CH479772A CH522629A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1689269A CH522627A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT298482B (de)
AU (1) AU2219570A (de)
BE (1) BE758956R (de)
CA (1) CA943969A (de)
CH (2) CH522627A (de)
DK (1) DK125994B (de)
ES (2) ES385487A1 (de)
FI (1) FI49972C (de)
FR (1) FR2073350B2 (de)
GB (1) GB1325211A (de)
IL (1) IL35636A0 (de)
NO (1) NO125384B (de)
RO (1) RO58346A (de)
SE (1) SE367402B (de)
SU (1) SU370775A3 (de)
ZA (1) ZA707666B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195140B1 (de) * 1985-03-13 1989-03-08 John Derek Guest Rohrverbindungen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH484092A (de) * 1967-07-28 1970-01-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
ZA707666B (en) 1971-08-25
GB1325211A (en) 1973-08-01
AU2219570A (en) 1972-05-18
SU370775A3 (de) 1973-02-15
SE367402B (de) 1974-05-27
ES385488A1 (es) 1973-05-01
RO58346A (de) 1975-09-15
FR2073350B2 (de) 1973-08-10
IL35636A0 (en) 1971-01-28
FI49972C (fi) 1975-11-10
CA943969A (en) 1974-03-19
ES385487A1 (es) 1973-08-16
FR2073350A2 (de) 1971-10-01
CH522627A (de) 1972-06-30
AT298482B (de) 1972-05-10
DK125994B (da) 1973-05-28
BE758956R (fr) 1971-05-13
NO125384B (de) 1972-09-04
FI49972B (de) 1975-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2614406C2 (de)
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1468261A1 (de) Alpha-[Indenyl-(3)]-niedrigalkansaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AT349029B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten
CH378339A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen
EP0064027B1 (de) Neue Benzodioxolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3784835T2 (de) Chinoxalinon-derivate.
DE3304019A1 (de) 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten
DE1793049A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren
CH522629A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
DE2804894A1 (de) Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren
CH619213A5 (en) Process for the preparation of carbazole derivatives
CH591415A5 (en) 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
CH510008A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
CH500966A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
DE2302672A1 (de) 5-aroylfurane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
CH540900A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2055719A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern
CH524594A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern
AT283345B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cumaron-, benzo<b>thiophen- oder indolderivaten und ihren salzen
AT349485B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten
AT366673B (de) Verfahren zur herstellung neuer phthalazin-4ylessigs[uren und deren salze

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased