Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern.
Verbindungen der allgemeinen Formel I (I)
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in welcher R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Rt eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, X Sauerstoff oder Schwefel und Z1 und Z Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Koh lenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharinakologische Eigenschaften sowie einen hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)3 wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von ElektroIyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den heterocyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I nimmt Z1 vorzugsweise die 4- oder 6 Stellung und Z vorzugsweise die 6- oder 7-Stellung ein.
R und R1 sind z.B. als Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Di- methyl-propyl-, tert.Pentyl- und Hexylgruppe. Ferner können R1 z.B. als Alkylgruppe die Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe und Zl sowie Z2 als Alkylgruppen die Methyl- oder Äthylgruppe und als Alkoxygruppen die Methoxy- oder Äthoxygruppe sein.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (11)
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in welcher R1, X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonylhalogenid der allgemeinen Formel III (III)
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oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV
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in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts um.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Umsetzung nach Friedel-Crafts wird zweckmässig bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 600C vorgenommen. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung sind beispielsweise Metallsalze, wie Aluminiumchlorid und Zinn(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid und Säuren, wie konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Ferner wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, od.
Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol, ferner Schwefelkohlenstoff oder überschüssiges Acylierungsmittel verwenden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
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in welcher X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, aus. Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die unter die allgemeine Formel V fällt, ist z.B. die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäu- re [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)3. Weitere 2,3-Dihydro-benzofuranderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden. Ferner kann die in der Literatur beschriebene 6-Äthoxy-benzo- [b]thiophen-2-carbonsäure [vgl. E. Campaigne und W.
Kreighbaum, J. Org. Chem. 26, 363-365 (1961)] z.B. mit Natriumamalgam in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zur 2,3-Dihydro-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2- -carbonsäure reduziert werden, die ebenfalls unter die allgemeine Formel V fällt. Weitere 2,3-Dihydro-benzo [b3thiophenderivate von diesem Typus können analog erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können anschliessend mit Oxalylchlorid in die entsprechenden Carbonylchloride übergeführt werden, welche mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI R1-OH (VI) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-äthylamin umgesetzt werden.
Die Methylester, welche unter die allgemeine For mel II fallen, können auch aus den freien Säuren der allgemeinen Formel V mit Diazomethan in Chloroform Äther hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel I a) 7,6 g 2,3- Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester werden mit 40 ml Nitrobenzol versetzt, das Gemisch auf 0 gekühlt und 20 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 100 ansteigt. Man kühlt die Suspension auf 0 und fügt auf einmal 8 g 2-Methylen -butyrylchlorid zu. Dann wird das Gemisch innerhalb 20 Min. auf 250 erwärmt, 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und auf 200g Eis sowie 30ml konz.
Salzsäure gegossen. Man extrahiert die salzsaure Suspen simon zweimal mit je 100 ml Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5-(2-methylen - butyryl) - 6 - methyl-benzofuran-2-carbonsäureme- thylester siedet bei 158-1610/0,06 Torr; Ausbeute 6 g, 54% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung, der 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure-methylester, wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K.
von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3 - Dihydro - 6- methyl-benzofuran-2 carbonsäure schmilzt bei 1570 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 1580.
c) 17,8 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diazomethan, das in Äther gelöst ist.
Die Äther-Chloroformlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Der erhaltene 2,3 - Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester schmilzt bei 320; Ausbeute 17,3 g, 90% der Theone.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man mit 7,6 g 2,3-Dihy dro - 6 - methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester und 9,0g 2-Methylen-3-methyl-butyrylchlorid [vgl. V. P.
Gol'mov, C.A. 47, 9269 c (1953)] 2,3-Dihydro-5-(2-me- thylen -3 -methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon säuremethylester vom Kp. 145 - 1470/0,005 Torr; Ausbeute 5,4 g, 47% der Theorie.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 9,0 g 2-Methylen-butyrylchlorid mit 8,1 g 2,3-Dihydro -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester den 2,3-Dihydro - 5 - (2-methylen-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 500 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 6 g, 52% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-6,7-di methyl - benzofuran -2- carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-1300; Ausbeute 36,3 g, 56% der Theorie.
c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-250 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 9û,û g Kaliumhydroxid mit 300ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen.
Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 237 - 2390.
d) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5 5Oigem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1820 (aus Äthanol) reduziert; Aus beute 89% der Theorie.
e) 19,2 g der nach d) hergestellten Carbonsäure wer den analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan in 18,3 g 2,3 -Dihydro - 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 49-500 übergeführt; Ausbeute 95% der Theorie.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,1 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethyl ester mit 9,0 g 2-Methylen-butyrylchlorid den 2,3-Dihydro-5- (2-methylen-butyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran -2-carbonsäuremethylester vom Smp. 51-610 (aus Metha nol-Wasser); Ausbeute 6,8 g, 55% der Theorie.
Der Ausgangsstoff, der 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl -benzofuran-2-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt: b) 30 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl. F. Ullmann und L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90 bis 1000 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 -Chlor-8-methyl-cumarin vom Smp. 1430; Ausbeute 19,3 g.
c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten bei 250 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiter und dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt.
Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800. Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene Lösung wird mit 4n Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan-Essigsäure äthylester, wonach die 6-Chlor-7-methyl-benzofuran-2 -carbonsäure bei 2250 schmilzt.
d) Analog Beispiel 1 b) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5g0igem Natriumamalgam zu 39,6g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1330 (aus Cyclohexan Essigsäureäthylester) reduziert; Ausbeute 93% d. Th.
e) 21,3 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 19,2 g 2,3-Di hydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethyl- ester vom Smp. 52-550 (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 85% der Theorie.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,0 g 2-Methylen-butyrylchlorid mit 8,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäureäthylester den 2,3-Dihydro-5 -(2- methylen.butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäu- reäthylester vom Smp. 40-410; Ausbeute 5,2 g, 45% der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: b) 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbon säure werden in 62,5 g Oxalylchlorid gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ben zol versetzt und das Benzol im Vakuum abgedampft.
Dann versetzt man den Rückstand, das rohe 2,3-Dihy dro.6.methyl.benzofuran.2.carbonylchlorid, mit 50 ml Benzol und 9,2 g Äthanol und kühlt die Lösung auf 0 ab. Bei derselben Temperatur tropft man 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 500. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, mit 2n Salzsäure, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von 300g Kieselgel (Korngrösse 0,05-0,2 mm). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester (100: 3).
Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 15,9 g 2,3-Dihydro -6-methyl-benzofurnn.2-carbonsäureäthylester vom Smp.
57-580 (aus Hexan); Ausbeute 77% der Theorie.
Beispiel 6 a) Aus 9,0g 2-Methylen-butyrylchlorid erhält man analog Beispiel 1 a) mit 12,7g 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäuredecylester den 2,3-Dihydro-5 -(2- methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäu.
redecylester vom Kp. 2270/0,05 Torr; Ausbeute 6,4 g, 40% der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-6 -methyl-benzofuran-2.carbonsäuredecylester wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 5 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran- -2-carbonylchlorid, welches mit 31,6 g Decanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin den 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäuredecylester vom Smp. 42-430 (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 27 g, 85% der Theorie.
Beispiel 7
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 7,6 g 2,3-Dihy dro-6-methyl.benzofuran.2-carbonsäuremethylester, 40 ml Nitrobenzol, 20 g pulverisiertem Aluminiumchlorid und 9,2 g 2-Methyl-acrylsäureanhydrid [vgl. T.K. Brotherton et al., J. Org. Chem. 26, 1283 (1961)] 6,3 g 2,3-Dihydro -5-(2-methylen-propionyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon- säuremethylester vom Smp. 650 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 61 e7O der Theorie.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) 2,3 -Dihydro-5 -(2-methylen-butyryl) -6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 176-1800/ 0,02 Torr; b) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure-(2-hexylester) vom Kp. 166 bis 1700/0,03 Torr; c) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäurecyclopentylester vom Kp. 164 bis 1660/0,04 Torr; d) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester vom Kp. 187 bis 1900/0,05 Torr; e) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-valeryl)-6,7-dimethyl- -benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 1530/ 0,035 Torr;
f) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzo[blthiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp.
520 (aus Methanol-Wasser); g) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-hexanoyl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 1620/ Q035 Torr; h) 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-octanoyl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 1600/ 0,015 Torr.