CH523213A - Verfahren zur Herstellung von 4,5-disubstituierten 3-Hydroxycyclopentanonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4,5-disubstituierten 3-Hydroxycyclopentanonen

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CH523213A
CH523213A CH352571A CH352571A CH523213A CH 523213 A CH523213 A CH 523213A CH 352571 A CH352571 A CH 352571A CH 352571 A CH352571 A CH 352571A CH 523213 A CH523213 A CH 523213A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 4,5-disubstituierten 3-Hydroxycyclopentanonen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 4,5-disubstituierten 3-Hydroxycyclopentanonen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.



   Es sind Verbindungen bekannt, welche eine prostaglandin ähnliche Wirkung besitzen. Unter dem Ausdruck  prostaglandinähnliche Wirkung  versteht der Fachmann die hypotensive und die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung, wie sie substituierte Cyclopentanderivate mit Prostaglandin Struktur aufweisen. Diese Wirkung wurde durch von Euler, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.   175,78    (1934) in lipoidlöslichen Säuren entdeckt, welche in kleinen Mengen aus Vesiculardrüsen von Schafen und aus der   Samenflüssigkeit    von Eseln, Schafen und Ziegen extrahiert werden konnten. Die Struktur dieser Säuren mit prostaglandinähnlicher Wirkung wurde aufgeklärt durch S. Bergstrom und J. Sjovall, Acta Chem.

  Scand. 14, 1693, 1701,   (1960).    Die Verbindung   7-[3a-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1 -octenyl)-5-oxocyclopentyl]-    heptensäure, nachfolgend PGE1 genannt, wurde in reiner kristalliner Form erhalten, jedoch nur in kleinen Mengen und erst nachdem ein Programm zur Sammlung gefrorener Schafsdrüsen in verschiedenen Ländern der nördlichen Hemisphäre organisiert werden konnte. Mit dem so gewonnenen   PGEI    als Ausgangsmaterial wurde dann gefunden (S. Bergstrom und J. Sjovall, Britische Patentschrift Nr. 1 040 545), dass PGE1 unter Verwendung bekannter Katalysatoren, die Doppelbindungen abzusättigen vermögen, wie z.B. Platin, zu der entsprechenden gesättigten Säure, dem   Dihydro-PGE    hydrogeniert werden kann, und dass diese Verbindung wertvolle prostaglandinähnliche Wirkung besitzt.

  Andere Forscher suchten Mittel und Wege, um Dihydro-PGE1 und ähnliche Substanzen zu erhalten, ohne PGE1 aus tierischen Geweben und Sekreten zu isolieren. So beschreiben P. F. Beal,   Ci.      S.    Fonken und J. E. Pike in der USA-Patentschrift Nummer 3 296 091 die Bioumwandlung von Arachidonsäure durch Inkubation mit Vesiculardrüsengewebe von Schafen in PGE,, sie behaupten, dass Dihydro-PGEl durch Hydrogenierung erhalten werden kann und dass es prostaglandin ähnliche Wirkung besitzt. In einem typischen Beispiel wurde das Homogenat von 18,7 kg Drüsengewebe verwendet, um nur 35,3 g Arachidonsäure in eine Mischung von vier Prostaglandinen umzuwandeln, von denen nur eines PGE1 war.



  Der Stand der Technik ist der, dass Prostaglandine nur in sehr kleinen Mengen erhalten werden können durch Isolation aus lebenden Geweben, durch Biosynthese oder durch Totalsynthese (George Just und Chaim Simonovitch, Tetrahedron   LettersNr. 22,2093      (1967) und    P. F. Beal III, J. C. Babcock und F. H. Lincoln, J. Amer. Chem.   Soc. 88,3131    (1966). Es besteht daher ein eindeutiges Bedürfnis nach verbesserten Herstellungsverfahren für diese wirkungsvollen und nützlichen Verbindungen.



   Es wurde nun gefunden, dass man 4,5-disubstituierte 3-Hydroxycyclo-pentanone der Formel I
EMI1.1     
   worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,    unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder durch Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, in einfacher Weise und in guter Ausbeute herstellen kann, indem man ein 2,3disubstituiertes Lävulinaldehyd der Formel II
EMI1.2     
 mit einer organischen Stickstoffbase umsetzt. Als Stickstoffbase verwendet man vorzugsweise   1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-    5-nonen.  



   Die Bedingungen für die Durchführung der Reaktion sind nicht besonders kritisch. Beispielsweise kann der Lävulinaldehyd vermischt werden mit etwa 0,1 Äquivalent der genannten organischen Stickstoffbase, vorzugsweise in einem inerten organischen Verdünnungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform. Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn die Cyclisierung bei tiefen Temperaturen ausgeführt wird, z.B. solchen um   0     C. Das Produkt kann nach den üblichen Methoden gewonnen und gereinigt werden, von denen einige in den nachfolgenden Beispielen angeführt sind.



   Die vorliegende Erfindung gestattet die Herstellung der 4,5 -disubstituierten   3-Hydroxycyclopentanone in    guten Ausbeuten durch Totalsynthese ausgehend von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien.



   Bei einer bevorzugten   Gruppe vorn    erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen stehen die Wasserstoffatome in 4und 5-Stellung zueinander in stereochemischer   trans-Stellung.   



   Die Produkte der Formel I sind pharmakologisch aktiv.



  In dieser Beziehung wird speziell auf das Isomere der Formel I verwiesen, bei dem die Wasserstoffatome in der 4- und 5-Stellung in stereochemischer trans-Stellung zueinander stehen und bei denen R2 einen 3'-Hydroxyoctyl- und R1 einen 6'-Carboxyhexyl-Rest darstellen. Diese Verbindung, die als Dihydroprostaglandin   E1    (Dihydro-PGEl) bekannt ist, besitzt eine starke blutdrucksenkende Wirkung und andere pharmakodynamische Wirkungen. In Form ihrer Ureide oder Thiosemicarbazone besitzt sie ausserdem bronchodilatorische Wirkung.



     In der obigen Formell kann R1 beispielsweise    1 bis 13, vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome und R2 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatome besitzen. Bei typischen Beispielen von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten R1 8 und R2 15 Kohlenstoffatome.



   Die Alkylreste in der obigen Formel I können normale oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein,   wiez.B.    Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 3-Methylpentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl-, n-Pentadecyl-, n-Hexadecyl-, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl-, n-Nondecyl- und n-Eicosyl Reste. Die Carboalkoxyreste besitzen die Formel   -CO2R3,    worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Acyloxyreste sind Abkömmlinge einer organischen Säure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, erhalten durch Entfernung der Hydroxygruppe, z. B. Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, n-Butyroyloxy-, sec-Butyroyloxy-, n-Pentanoyloxy-, n-Hexanoyloxy-, Cyclopentanoyloxy- und Benzoyloxy-Reste.



   Zu den Verbindungen der Formel I gehören auch diejenigen der Formel Ia
EMI2.1     
 worin R9 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R10 einen Tetrahydropyranyl- oder Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Beispiele wertvoller Verbindungen der Formel Ia sind: 4-(3'-Acetoxyoctyl)-5-(6' -carbäthoxyhexyl)-3 -hydroxycyclopentanon, wobei R9 einen Äthyl- und   Rt     einen Acetylrest bedeuten; und 4-(3'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)   5-(6'-carboxyhexyl)-3 -hydroxycyclopentanon,    wobei R9 Wasserstoff und   R10    einen Tetrahydropyranylrest bedeuten.



   Zwei bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II sind: 2-(3   -Hydroxyoctyl)-3      -(6'-carboxyhexyl)4ävulinaldehyd    und seine Ester sowie   2,3-Dimethyl4ävulinaldehyd.   



   Ein brauchbares disubstituiertes Lävulinaldehyd kann wie folgt hergestellt werden: a) Bildung eines Komplexes aus Hexanol mit einem aus Acetylen und Äthylmagnesiumbromid hergestellten Reagens und Zersetzung des hierbei entstandenen Grignard-Komplexes zu Oct-1-in-3-ol.



   b) Kondensation des Produktes von Stufe a) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen zum   2-(Oct- 1 -in-3 -yloxyl)-    tetrahydropyran.



   c) Bildung eines Komplexes aus dem Produkt von Stufe b) mit Äthylmagnesiumbromid und Umsetzung des gebildeten Komplexes mit Äthylorthoformiat mit anschliessender Zersetzung des gebildeten Zwischenproduktes zum 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-non-2-in-   1-aldiäthylacetal.   



   d) Umsetzung des Produktes von Stufe c) mit Wasser unter sauren Bedingungen zum 4-Hydroxy-2-nonynal.



   e) Kondensation des Produktes von Stufe d) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen zum 4-(Tetrahydropyran2-yloxy)-non-2-in-1 -al.



   f) Hydrierung des Produktes von Stufe e) mit einem Edelmetallkatalysator zum 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)nonanal.



   g) Bildung eines Komplexes aus dem Produkt der Stufef) mit einem aus Propin und Äthylmagnesiumbromid erhaltenen Reagens und Zersetzung des Grignard-Komplexes zum 7   (Tetrahydropyran-2-yloxy)-dodecin-4-ol.   



   h) Umsetzung von t-Butylacetoacetat mit Natriumhydrid und Kondensation des hierbei erhaltenen Anions mit 7-Bromheptansäureäthylester zum   2-Acetyl-nonandisäure- 1-t-butyl-    9-äthyl-di-ester.



   i) Veresterung des Produktes von Stufe g) mit Methan   sulfonylchlorid    unter basischen Bedingungen zum 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecin-4-ol-methansulfonat.

 

   j) Umsetzung des Produktes von Stufe h) mit Natriumhydrid und Kondensation des dabei gebildeten Anions mit dem Produkt von Stufe i) zum 2-Acetyl-2-[1-(prop-1-inyl)4-(tetrahydropyran-2-yloxy) -nonyl]-nonandisäure- 1-t-butyl9-äthyl-diester.



   k) Hydrolyse des Produktes von Stufe j) unter sauren Bedingungen zum   2-Acetyl-2-[4-hydroxy-1-(prop-1 -inyl)-      nonyl]-nonandisäure-1-t-butyl-9-äthyl-diester.   



   1) Acetylierung des Produktes von Stufe k) mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zum 2-Acetyl-2-[4-hydroxy-1 (prop-1 -inyl)-nonyl]-nonandisäure- 1-t-butyl-9-äthyl-diester.



   m) Monohydrogenierung des Produktes von Stufe 1) mit Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators aus Palladium auf Calciumcarbonat zum 2-Acetyl-2-[4-hydroxyl-1   (prop- 1-enyl)-nonyl]-nonandisäure-1 -t-butyl-9-äthyl-diester-    acetat.  



   n) Decarboxylierung des Produktes von Stufe m) mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Calciumjodid zum 8-Acetyl    12- acetoxy-9-(prop- 1- enyl)-heptadecansäure-äthylester.   



   o) Verseifung des Produktes von Stufe n) mit wässrig alkoholischem Natriumhydroxyd zur   8-Acetyl-12-hydroxy-    9-   (prop-    1-enyl)-heptadecansäure.



   p) Veresterung des Produktes von Stufe o) mit ätherischem Diazomethan zum 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(prop-1enyl)-heptadecansäuremethylester.



   q) Kondensation des Produktes von Stufe p) mit Dihydro pyran unter sauren Bedingungen zum 8-Acetyl-12-(tetra hydropyran-2-yloxy)-9-(prop-   1-enyl)-heptadecansäure-    methylester.



   r) Ozonisierung des Produktes von Stufe q) mit anschliessender Zersetzung des Ozonides mit Zinkstaub in Essigsäure zum   2-[3'-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl]-3-[6'-(carbo-    methoxy)-hexyl]-lävulinaldehyd.
EMI3.1     
  
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   Im vorgehenden Formelschema ist unter  THP  der Tetrahydropyranylrest, unter  p-TSS  p-Toluolsulfosäure, unter    AQO     Essigsäureanhydrid und unter HAc Essigsäure zu verstehen. Die angeführten Reagenzienbeispiele und das Verfahren ist nicht auf diese beschränkt.



   Die Arbeitsweise bei der Durchführung der Reaktionen ist im folgenden näher erläutert:
Die Behandlung von Hexanal (V) mit Äthylmagnesiumhalogenid zum Alkohol (VI) und die Herstellung ihres THP Äthers (VII) wird im wesentlichen so durchgeführt, wie in J. Med. Chem. 8, 41 (1965) beschrieben ist.



   Das Grignardreagens von VII wird der Umsetzung mit Äthylorthoformiat unterworfen, und das erhaltene Produkt, mit Ammoniumchlorid zersetzt, ergibt das Acetal (VIII).



  Die Säurehydrolyse des Acetals führt zum Hydroxyaldehyd   (in),      welchessichbei    der Destillation zersetzt.   Dieunreine    Verbindung (IX) kann in ihren THP-Äther (X) überführt werden, welcher sich bei der Destillation wesentlich weniger  zersetzt. Hydrogenierung der Verbindung (X), beispielsweise mit   10 %    Pd/C in Äthylacetat, ergibt einen stabilen Aldehyd (XI). Dessen Behandlung mit Propinylmagnesiumhalogenid und nachfolgender Zersetzung des erhaltenen Komplexes, beispielsweise mit Ammoniumchlorid, führt zu einem destillierbaren viskosen Alkohol (XII), welcher mit Mesylchlorid in Pyridin in das Mesylat (XIII) überführt werden kann. Das Mesylat ist sehr instabil und sollte mit Vorteil ohne Zeitverlust in der Stufe j) eingesetzt werden.



   Die Alkylierung mit 7 -Brom-heptansäureäthylester (XIV) des t-Butylacetoacetates (XV) führt zu einem Nonandisäurediester (XVI), welcher mit dem Mesylat (XIII), beispielsweise in Anwesenheit eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, alkyliert wird. Die saure Hydrolyse des THP-Äthers (XVII) und nachfolgende beispielsweise chromatographische Trennung ergibt den Alkohol (XVIII). Acetylierung der Verbindung XVIII, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid und vorzugsweise in Anwesenheit von Pyridin, ergibt das Acetat (XIX), welches beispielsweise mit einem   2-%-Pd/CaCO3-    Katalysator in Äthylacetat, zum Propenderivat (XX) monohydrogeniert wird.

  Die Decarboxylierung der Verbindung XX zu seinem Diester (XXI) kann entweder mit p-TSS bei   110       C 1/2 Stunden oder mit CaJ2 bei      1500    C/1,5 Stunden durchgeführt werden. Die Hydrolyse der Verbindung XXI mit 0,5n Natriumhydroxyd in   50 %igem    wässrigem Äthanol ergibt die Verbindung XXII, welche mit Diazomethan in Äther zur Verbindung XXIII verestert wird. Die Behandlung der Verbindung XXXIII in Benzol mit Dihydropyran und p-TSS führt zur Verbindung XXIV. Die Ozonisierung der Verbindung XXIV anschliessende Aufarbeitung mittels Zink/ Essigsäure führt zu dem gewünschten Aldehyd IIa, welcher, wie eingangs beschrieben, zum Dihydroprostaglandin E1 umgesetzt werden kann.



   Wie erwähnt, besitzen die Verbindungen, die durch die beschriebene Synthese erhalten werden können, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Eine grosse Gruppe natürlich vorkommender, biologisch aktiver Prostaglandine und Prostaglandmetaboliten fallen unter die   Formel.    So ist Dihydro-PGE1, welches blutdrucksenkende und bronchodilatorische Eigenschaften bestitzt, eine Verbindung der Formel I, worin R2 3'-Hydroxyoctyl und R1 6'-Carboxyhexyl und trans-Stellung bedeuten. Dies macht diese Verbindung zur Steuerung der Hypertension und der Bronchokonstriktion bei wertvollen Haustieren sowie bei Laboratoriumstieren, wie Mäusen, Ratten und Kaninchen, geeignet.

  Die Ureide des Dihydro-PGE1 und das Thiosemicarbazonderivat des Dihydro-PGE1 sind überraschend gute Bronchodilatoren, welche für die Behandlung von experimentell bedingten Respirationsstörungen kleinerer Warmblüter, wie Meerschweinchen, benützt werden können.



   Für die erwähnten Anwendungen kann beispielsweise das Bis-p-Dimethylaminophenyl-ureid des Dihydro-PGE1 (auch als   1 ,3-Bis-(p-Dimethylaminophenyl)- 1- (7- [3-hydroxy-2-    (3   -hydroxyoctyl)-5-oxocyclopentyl-5-heptanoyl      )-harnstoff    bekannt) in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, wobei die orale Applikation in erster Linie für die Dauertherapie geeignet ist, während Injektionen für akute Situationen in Frage kommen. Die Inhalation (Aerosole oder Lösungen für Zerstäuber) scheint etwas schneller zu wirken als die orale Applikation, jedoch langsamer als die Injektion. Diese Methode kombiniert die Vorteile einer Dauertherapie mit einer moderierten Akuttherapie in ein und derselben Dosierungseinheit.



   Die tägliche Dosis variiert mit der Zusammensetzung und der Intensität der vorhandenen Symptome. Ebenso variiert die Dosierung mit der Grösse des Patienten. Durch orale Inhalation, beispielsweise mit einem Handzerstäuber oder einem Aerosoldrucksprüher, beträgt die normalerweise ausreichende Dosis für grosse Tiere von etwa 70 kg Gewicht 50 bis 150 mg in Intervallen von 4 Stunden. Bei oraler Applikation beträgt im allgemeinen die Dosierung 250 bis 1000 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg, bis gegen eine Totalmenge von etwa 3000 mg pro Tag. Bei intravenöser Applikation beträgt die Dosis 50 bis 250 mg, vorzugsweise 175 mg pro Tag.



   Für die Herstellung von Dosierungseinheiten können die erwähnten Prostaglandinureidverbindungen in jede der gebräuchlichen oralen Dosierungsformen übergeführt werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, flüssige Präparate, wie Elixiere, Suspensionen, die als weitere Komponenten färbende wohlriechende stabilisierende oder geruchsmaskierende Stoffe enthalten können. Für die orale Applikation kann der Wirkstoff mit verschiedenen Tablettierungsmaterialien, wie Stärke aller Typen, Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose und Dicalciumphosphat, verwendet werden. Eine kleinere Menge Magnesiumstearat ist gebräuchlich als Schmiermittel.



   Für die orale Inhalation mit konventionellen Zerstäubern oder Sauerstoff-Aerosol-Zerstäubern ist es zweckmässig, die genannten Prostaglandinureide in verdünnten wässrigen Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise in Konzentrationen von 1 Teil Wirkstoff zu 100 bis 200 Gew.-Teilen der Mischung zu verwenden. Zum Stabilisieren dieser Präparate oder zum Erzielen eines isotonischen Effektes können konventionelle Additive, z. B. Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure oder Natriumbisulfit, verwendet werden.



   Bei der Anwendung in Aerosolform mit einem Treibmittel kann der Wirkstoff in einem inerten Treibmittel, z. B. einer Dichlordifluoräthan enthaltenden Mischung, zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, und mit Geschmackstoffen und Stabilisatoren suspendiert werden.



   Anstelle eines Colösungsmittels kann auch ein Dispergator, wie Oleylalkohol, verwendet werden.



   Die Methode der Aerosolinhalationstheraphie ist in den USA-Patentschriften Nrn. 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.



   Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung und die Herstellung der Ausgangsmaterialien.



   Beispiel 1   2,3-Dimethyllävulinaldehyd     (a) Eine Mischung von 100 g 2-Penten-4-ol und 25 ml Pyridin wird tropfenweise im Verlaufe von 1/2 Stunde zu 115 g Phosphortribromid zugegeben, welches mittels eines Eisbades gekühlt wird. Nachdem die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wird sie destilliert, und man erhält 135 g 4-Brom-2-penten.



  Sdp.   22-380C/12 mm.   



   120 ml Äthyl-a-methylacetoacetat werden tropfenweise unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zu einer eisgekühlten Mischung von 40 g einer 50 %igen   Natriumhydrid/Öldisper-    sion in 500 ml Benzol und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Nachdem während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, gibt man 135 g des erwähnten 4-Brom2-penten tropfenweise zu. Die erhaltene Suspension wird während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Mischung wird zu Wasser gegeben und mit Äther extrahiert.

 

  Der gewaschene und getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 121 g 2-Methyl   2-( 1 -methyl-2-butenyl-acetessigsäure-äthyläther.   



  Sdp. 97 bis   100"    C/3 mm A   Fm'x.5,8,u    Gefunden: C 67,58 H 9,26% Berechnet für C12H2003: C 67,89 H 9,50%.



   (b) Eine Mischung von 62,6 g 2-Methyl-2-(1-methyl2-butenyl)-acetessigsäure-äthylester und 200 g Bariumhydroxyd in 1,5 Liter Wasser wird während 2 Tagen gerührt und am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Mischung wird mit  konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.



  Der gewaschene und getrocknete Extrakt wird destilliert und ergibt 35,3 g 3,4-Dimethyl-5-hepten-2-on.



  Sdp.   7377   C/20 mm      F5,85    Gefunden: C 77,38 H 11,55%   BerechnetfürCgH16O:    C 77,09 H 11,50%.



   (c) Eine Mischung von 10 g   3,4-Dimethyl-5-hepten-2-on,    5,5 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und während 70 Minuten ozonisiert   (020,56    at, 110 Volt, Fliessgeschwindigkeit 0,04).



  Die kalte Lösung wird zu 6 g Zinkstaub zugegeben, umgerührt und mit 13 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur, wenn notwendig unter Eiskühlung, 2 Stunden umgerührt. Die Mischung wird dann mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt, bis sie basische Reaktion zeigt, und anschliessend mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, abgetrennt und mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhalteneFlüssigkeit destilliert. Man erhält 5,7 g 2,3-Dimethyllävulinaldehyd.



     Sdp.60bis62  C/2,5 mm "5,80 ,80,u. Literaturwert Sdp.   



   76 bis   79"    C/12,5 mm in Helv. Chim. Acta 42, 2745  (1959).



   Beispiel 2 2-(3' -Hydroxyoctyl)-3 -(6'-carboxyhexyl)-lävulinaldehyd
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von stöchiometrisch äquivalenten Mengen von Äthyl-a-(6-carbäthoxyhexyl)-acetoacetat und 6,14-Ditetrahydropyranyloxy-11-methan-sulfonyloxy-9-nonadecen als Ausgangsmaterialien der Stufe a). Das Produkt der Stufe c) wird in wässrigem Methanol, welches etwa 5 Gew. % Salzsäure enthält, während 1 Stunde auf   50     C erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das eingangs erwähnte Produkt als Rückstand.



   Beispiel 3
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsmaterialien in der Stufe a), wobei man die folgenden 2,3-disubstituierten Lävulinaldehyde erhält
EMI8.1     

Beispiel 4   2-(3'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-3    -(6' -carbomethoxy   hexyl)4ävulinaldehyd    (a) Oct-1-in-3-ol
Acetylen wird während 10 Minuten durch zwei mit Kohlensäureschnee-Aceton gekühlte Kühlfallen und anschliessend durch 1 Liter Tetrahydrofuran (THF) durchperlengelassen.



  Während des Durchleitens von Acetylen werden 335 ml 3M-Äthylmagnesiumbromid-Ätherlösung unter Umrühren während 1 Stunde in kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung schäumt und siedet leicht während der Zugabe des Grignardreagens. Die resultierende braune Suspension wird mit Acetylen während weiterer 10 Minuten unter Kühlung   auf5 "    C gesättigt. Anschliessend wird die Mischung auf   -5  Cmittels eines Methanol-Eisbades gekühlt. 100 g frisch    destilliertes Hexanal werden unter Rühren bei 0   " C    im Verlaufe 11/4 Stunden tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird während 1 Stunde bei 0   C    und während weiterer 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 3 Liter gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben und mit Äther extrahiert.

  Nach einer Wasserwäsche wird die Ätherlösung getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Dabei werden 47 g Oct-1-in-3-ol erhalten.



  Sdp. 85 bis   90"    C/1,5 mm (Literatur Sdp. 75 bis   85 C/       10 mm, J. Med. Chem. 8,411965). "3,1 FmiaX.3,1 (s, Hydro-    xyl und Äthinyl   C-H).    KMR: 4,39 (Multiplett,   C-3-H);   
3,41 (s, Hydroxyl-H); 2,47 (d, J 2 Hz, C-1-H) ppm.



  (b)   2-(Oct-1 -in-3 -yloxy)-tetrahydropyran   
Eine Mischung von 195 g Oct-1-in-3-ol und 153 g Dihydropyran (gereinigt durch Stehenlassen über KOH-Perlen während 2 Tagen und Destillation über CaH2) wird unter Rühren auf   10       Cgekühlt, mit 6    Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt, bei   10 "    C während 1/2 Stunde gerührt und anschliessend während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen.



   Die Mischung wird mit 3 Perlen KOH versetzt und destilliert. Man erhält 279,4 g   2-(Oct-1-in-3-yloxy)-tetrahydro-    pyran.



  Sdp. 70 bis   88"    C/0,3 mm, Literatur Sdp.   74" C/0,5    mm,
J. Med. Chem. 8,41   41(1965). "3,l(w, Äthinyl-C-H).   



   KMR: 2,42 (Quartett, Äthinyl-H) ppm.



  (c) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal-diäthylacetal
Eine Lösung von 192,2 g 2-(Oct-1-in-3-yloxy)-tetrahydropyran in 250 ml Äther wird unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 3/4 Stunden zu 410 ml 3m-Äthyl-MgBr/Äther zugegeben. Nach 1/2stündigem Kochen am Rückfluss werden 177 g Äthylorthoformiat zugefügt und die Mischung während 18 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Die erhaltene Suspension wird zu 2 Liter einer gesättigten NH4Cl-Lösung zugefügt und mit Äther extrahiert. Nach einer   Wasserwäsche wird der   Ätherextrakt getrocknet,    das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert.



   Man erhält 219,8 g eines Produktes mit einem Sdp. von 140 bis   1600    C/0,2 mm. Eine Analysenprobe weist folgende Werte auf:   Sdp. 1430C/0,15 mm.lB maX 3,50,7,55,8,95,9,50,9,80,u.   



   KMR: 5,32 (s, C-1-H); 1,25 (t,   J=7    Hz, Äthyl CH3) ppm.



  Analyse: Gefunden: C 69,19 H   10,11%      Berechnet für Cl8H3204:    C 69,19 H 10,32%.



  (d) 4-Hydroxy-2-nonimal
Eine Lösung von 216,8 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)2-noninal-diäthylacetal in 1,1 Liter THF wird mit 210 ml   30 %iger    H2S04 behandelt und die Mischung während   5t/2    Stunden bei   25      C gerührt, anschliessend mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach einer Wäsche mit einer wässrigen 5 %igen KHCO3-Lösung wird der Ätherextrakt getrocknet und der Äther verdampft. Man erhält 169,1 g 4-Hydroxy-2-noninal.



     i miax.3,0 3,0 (M), (Hydroxyl): 4,5 (w), (C=C); 5,93 (s),     (Aldehyd-Carbonyl)   ,u.   



  (e) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-noninal
Eine Mischung von 169 g 4-Hydroxy-2-noninal und 127 g Dihydropyran wird unter Rühren mit 12 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt, und die Reaktionstemperatur wird 1/2 Stunde mit einem Eisbad auf 20 bis   25      C gehalten.



  Nach 4stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 1 Liter Äther verdünnt, mit einer 5 %igen wässrigen KHCO3-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung, Verdampfung des Lösungsmittels und anschliessender Destillation des Rückstandes erhält man 114,5 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-noninal.



  Sdp. 100 bis   120  C/0,2    mm.   A      Filz.4,53    (M, C=C), 5,95  (s),   (Aldehydcarbonyl),u.   



  (f)   4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-nonanal   
Eine Lösung von 22,9 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)2-noninal in 75 ml Äthylacetat gibt man zu 4,5 g eines vorhydrierten Katalysators von   10%    Pd auf C bei   250 C    und Atmosphärendruck. Wenn 2,1 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktionsmischung filtriert, getrocknet und destilliert. Man erhält 14,7 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. Ein Analysenmuster ergibt folgende Werte: Sdp. 100 bis   102"    C/0,05 mm.   A      Fmilm.3,75    (w), (Aldehyd wasserstoff), 5,80 (s), (Aldehydcarbonyl).

  KMR: 9,83  (Multiplett, Aldehyd-Wasserstoff), 4,63 (breites Singu lett) und 3,68 (3 Protonenmultipletts,   O-C-H-Proto-    nen), 2,57 diffuses Quartett, J 7 Hz,   C-,u-Protonen)    ppm.



  Analyse: Gefunden: C 69,31 H 10,80% BerechnetfürC14H2603: C 69,38 H 10,81%.



  (g) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecin-4-ol
Eine Lösung von 60 g Propin in 800 ml THF wird während 1 Stunde tropfenweise unter Stickstoff und intensivem Rühren zu 168 ml   3m-C2HsMgBr-Äther    zugegeben. Nachdem während 15 Minuten Propin durch die Reaktionsmischung geleitet worden ist, wird diese mittels Methanoleisbades   auf-5 "    C abgekühlt, und es werden 82,2   g 4 -(Tetra-    hydropyran-2-yloxy)-nonanal, das in 150 ml   TllF    gelöst ist, tropfenweise im Verlaufe 1/2 Stunde bei   0     C zugegeben.



  Nach 1/2stündigem Umrühren bei   0     und anschliessend bei   25      C während 2 Stunden wird die Mischung zu 3 Liter gesättigter NH4Cl-Lösung zugegeben und mit Äther extrahiert.



  Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Man erhält dabei 76,3 g Produkt als viskoses Öl.



  Sdp. 130 bis   1450C/0,05    mm   mFialmx. 3,00,u    (M), (Hydro xyl). KMR: 1,72 (breites Singulett Propinyl-Methyl) ppm.



  Analyse: Gefunden: C 72,02 H 10,91%   BerechnetfürC17H3003:    C 72,30 H 10,71%.



  (h)   2-Acetyl-nonandisäure- 1 -t-butyl-9-äthyldiester   
14,6 g t-Butylacetoacetat werden im Verlaufe von   t/2    Stunde unter Stickstoff und Umrühren zu einem Gemisch von 4,0 g einer   50 %igen    NaH-Suspension in Mineralöl, 20 ml Dimethylformamid und 40 ml Benzol zutropfen gelassen. Nachdem man 1 Stunde bei   25"    C umgerührt hat, werden 10,0 g 7-Brom-heptansäure-äthylester zugegeben, die Mischung während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach einer Wäsche mit 5 %iger NaOH und Wasser wird der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert. Bei der Eluierung mit einem 1: 19-Äther-Benzol Gemisch werden 14,2 g des Produktes erhalten.



     1 "    5,80 (s), (Carbonyl), KMR: 4,14 (Quartett, J 7 Hz,  Äthyl-CH2); 3,32 (Triplett, J 7 Hz, C-2-H); 2,28 (Multi plett, C-8-Protonen, 2,20 (Singulett, Acetyl-Methyl);
1,47 (Singulett, t-Butyl-Protonen); 1,25 (Triplett, J 7 Hz,  Äthyl-CH3) ppm.



  Analyse: Gefunden: C 64,98 H 9,33% Berechnet für   C17H3005:    C 64,94 H 9,62%.



  (i) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecin-4-ol Methansulfonat
Eine eisgekühlte Mischung von 19,9 g 7-Tetrahydropyran2-yloxy)-2-dodecin-4-ol und 8,0 ml. Pyridin wird mit 6,0 ml Methansulfonylchlorid behandelt und während 15 Minuten gerührt. Die erhaltene viskose Suspension wird während 12 Stunden bei   0  C    gehalten, mit Äther verdünnt und filtriert. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch Na2SO4 filtriert und während 2 Stunden über MgSO4 getrocknet.



  Nachdem man filtriert und den Äther bei   30     C/20 mm eingedampft hat, wird der Rückstand bei 0,005 mm und   25     C während 2 Stunden gerührt. Man erhält 23,2 g rohes 7-(Te   trahydropyran-2-yloxy)-2-dodecin-4-ol-methansulfonat.   



     Ä      " 4,50    (w),   (CC),    7,35 und 8,50 (s), (Mesylat).



   KMR: 5,22 (Breite Multiplett,   C4H),    3,11 (s, Mesylat
CH3), 1,92 (Dublett,   Propinyl-CH3)    ppm.



  (j) 2-Acetyl-2- 1 -( 1-propinyi)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)nonyl-nonandisäure- 1 -t-Butyl-9-äthyl-diester
Zu einer Mischung von 3,02 g 50% NaH-Öl in 6 ml Benzol und 30 ml DMF werden 19,8 g 2-Acetyl-1,9-nonandisäure
1-t-butyl-9-äthyl-diester unter Stickstoff im Verlaufe von
15 Minuten zugetropft. Nachdem während 1/2 Stunde bei   25"    C gerührt worden ist, fügt man 22,95 g Mesylat aus Stufe  (i) hinzu und kocht die Mischung   t/2    Stunde am   Rückfluss.   



  Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand auf Aluminiumoxyd (Aktivität 3, neutral) chromatographiert und mit Benzol eluiert ergibt 22,3 g Produkt in Form eines viskosen Öls.



     Ä      FmiamX.5s80    (s, Carbonyl) KMR: 4,68 (breites Multiplett,
O-CH-O), 4,13 (Quartett, J 7 Hz, Äthyl-CH2), 2,25  (Multiplett, C-2-Protonen und Acetyl-CH3), 1,77 und
1,80 (Propinyl-CH3), 1,48 (s, t-Butyl-Protonen), 1,25  (t, J 7 Hz, Äthyl-CH3) ppm.

 

  Analyse: Gefunden: C 70,12 H 10,04%   Berechnet für C34Hs807:    C 70,55 H 10,10%.



  (k) 2-Acetyl-2-4-hydroxy- 1 -(1 -propinyl)-nonyl-nonandi   säure-1 -t-butyl-9-äthyl-diester   
Eine Lösung von 20,2 g 2-Acetyl-2-1-propinyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nonyl-nonandisäure-1 -t-butyl-9-äthyldiester in 200 ml THF wird mit 70 ml 6n-HCl versetzt und die 2-Phasenmischung unter Eiskühlung bei einer Temperatur von   25  C    umgerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 %iger KHCO3-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen,  getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, an Aluminium oxyd (neutral, Aktivität 3) chromatographiert und anschlies send mit einem 1:   19-Äther-Benzol-Gemisch    eluiert, ergibt
10,9 g des Produktes in Form eines viskosen Öls.



     #film/max.      2,90    (M, Hydroxyl), 5,80 (s, Carbonyl). KMR: 4,13  (q, J 7 Hz, Äthyl-CH2); 3,66 (breites Multiplett,
C-12-H); 2,95 (breites Multiplett,   C-9-H);    2,30 (Multi plett, C-2-Protonen); 2,20 und 2,23 (Acetyl-CH3); 1,78 und 1,81 (Propinyl-CH3); 1,48 (s, t-Butyl-Protonen);
1,25 (t, J 7 Hz, Äthyl-CH3) ppm.



   Analyse: Gefunden: C 70,30 H 10,00%    Berechnet für C29HsoO6    C 70,41 H 10,19%.



   (1)   2-Acetyl-24-hydroxy-1 -(1 -propinyl)-nonyl-nonandi-       säure-1-t-butyl-9-äthyl-diester-acetat   
Eine Lösung von 5,3 g   2-Acetyl-24-hydroxy-1-(1-propi-    nyl)-nonyl-nonandisäure-1-t-butyl-9-äthyl-diester in 50 ml
Pyridin und 6,4 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stun den auf   25"    C gehalten. Die Mischung wird mit Wasser ver dünnt, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit 2n-HCl und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 3) chro matographiert und mit Benzol eluiert. Man erhält 3,6 g Pro dukt in Form eines viskosen Öls.



     A mia 5,78 (s, Carbonyl). KMR: 4,86 (breites Multiplett,   
C-12-H); 4,09 (q, J 7 Hz, Äthyl-CH2); 2,85 (breites
Multiplett, C-9-H); 2,26 (Multiplett, C-2-Protonen);
2,16 und 2,18   (Acetyl-CH3);    2,00 (s, Acetat-CH3);
1,75 und 1,78 (Propinyl-CH3); 1,45 und 1,47 (t-Butyl
Protonen); 1,23 (t, J 7 Hz, Äthyl-CH3) ppm.



   Analyse: Gefunden: C 69,26 H 9,62%   Berechnet für C31H52O7:    C 69,37 H 9,77%.



   (m) 2-Acetyl-2-4-hydroxy-1 -(1-propenyl)-nonyl-nonandisäure-1-t-butyl-9-äthyl-diester-acetat
Eine Lösung von 4,1 g 2-Acetyl-2-4-hydroxy-1-(1-propi   nyl)-nonyl-nonandisäure-1 -t-butyl-9-äthyl-acetat    in 40 ml Äthylacetat wird zu 0,8 g eines vorhydrogenierten   2%-Pd/      CaCO3-Katalysators,    welcher in 40 ml Äthylacetat aufge schlämmt ist, zugefügt und die Mischung bei   250    C und Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent H2 (etwa 20 Min.) wird die Mischung filtriert, eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 3) chromatographiert. Elution mit Benzol ergibt 2,7 g des Produktes in Form eines klaren Öls.



      A ,X 5,80 (s, Carbonyl). KMR: 4,6-5,8 (diffuses Multiplett,   
C-12-H und olefinische Protonen); 4,10 (q, J 7 Hz,  Äthyl-CH2); 2,9 (breites Multiplett, C-9-H); 2,26  (Multiplett,   C-2-Protonen);    2,14 (s,   Acetyl-CH3);    2,00  (s, Acetat-CH3); 1,61 und 1,63 (d, J 6,5 Hz, Propenyl
CH3); 1,48 (s, t-Butyl-Protonen); 1,23 (t, J 7 Hz,  Äthyl-CH3) ppm.



  Analyse: Gefunden:   C    69,20 H 9,80%   Berechnet für C31H5107:    C 69,11 H 10,10%.



  (n)   8-Acetyl-12-hydroxy-9-( 1 -propenyl)-heptadecansäure-    äthylester-acetat
82 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 2,3 g Acetyl-2-4hydroxy-1   -(l-propenyl)-nonyl-nonandisäure- 1 -t-butyl-9-    äthyl-diester-acetat bei   110     C und unter starkem Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird während   1ti4    Stunden weitergerührt. Die gekühlte Mischung wird mit Äther verdünnt, mit 5 %iger wässriger KHCO3 Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nachdem man den Äther abgedampft hat, wird der Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität 3) chromatographiert und anschliessend mit einem 1 : 1-Hexan Benzol-Gemisch eluiert. Man erhält 0,9 g des eingangs erwähnten Produktes, einem   2:1-Gemisch    von 2 Stereoisomeren an TLC und GPC.



     malmx. 5,75 u (s, Carbonyl). KMR: 4,6-5,8 (diffuses Multi-    plett, C-12- und olefinische Protonen); 4,09 (q, J 7   Hz,       Äthyl-CAH2),    1,9-2,8 (10-Protonen-Multiplett,
Acetyl-CH3, Acetat-CH3, C-2-,   C8-    und C-9-Proto nen); 1,59 (d, J 7 Hz,   Propenyl-CH3);    1,23 (t, J 7 Hz,  Äthyl-CH3) ppm.



   Analyse: Gefunden: C 71,22 H 10,60%    Berechnet für C26H46O5:    C 71,19 H 10,57%.



   (o) 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure
Das Produkt aus Stufe (n) (6,9 g) wird in 100 ml Äthanol und 100 ml   ln-wässriger    NaOH-Lösung gelöst und 4,5 Stun den bei   25"    C gerührt. Die Mischung, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, ergibt 6,1 g des oben erwähnten Produktes.



      A " 5,9,u. KMR: 5,3 (breites Multiplett, olefinisches   
Proton); 2,07 und 2,15 (Singulett, Acetyl-CH3); 1,61  (Dublett, J 6 Hz, Propenyl-CH3) ppm.



   (p) 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäuremethylester
Das Produkt aus Stufe (o) (6,0 g) wird mit einem   Üb er-    schuss Diazomethan in Äthyläther während 1 Stunde bei   25"    C behandelt. Der Überschuss an Diazomethan wird mit Essigsäure zerstört, die Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 5,8 g des oben erwähnten Produktes.



  #fim/max. 3,0, 5,75,   5,75, 585    KMR:5,3 (breites Multiplett); 3,65    (3 -Protonen-Singulett,    Methylester); 2,08, 2,15 (Singu lett, Acetyl-CH3); 1,60 (Dublett, J 6 Hz, Propenyl-CH3) ppm.



   (q)   8 -Acetyl-1 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-(1-propenyl)-    heptadecansäure-methylester
Das Produkt aus Stufe (p) (5,7 g) wird mit 50 mg p-To luolsulfonsäure und 3,64 g Dihydropyran in 53 ml Benzol versetzt und bei   25"C    20 Minuten gerührt. Nachdem die
Mischung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft worden ist, wird an neutralem
Aluminiumoxyd chromatographiert. Man erhält 4,0 g des oben erwähnten Produktes.



     /2 max.    5,80,   5,90,u.    KMR: 5,3 (breites Multiplett, olefinische
Protonen); 3,65 (Singulett, Methylester); 2,5 und 2,14  (Singuletts,   Acetyl-CH3);    1,62 (Dublett, J 5 Hz,
Propenyl-CH3) ppm.



   (r) 2-(3'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6'-carbomethoxy    hexyl)-lävulinaldehyd   
Das Produkt aus Stufe (q) (1,8 g) wird in einer Lösung von 70 ml Methylenchlorid und 0,32 ml Pyridin bei   -70"C    ozonisiert, bis sich eine blaue Farbe entwickelt. Die kalte Lösung wird mit 2,32 g gepulvertem Zink und 4,7 ml Essig säure während 1 Stunde bei   25"    C unter Umrühren behan delt; dann wird filtriert, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst, durch Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft. Man erhält 1,5 g des oben erwähnten Produktes.



     A " 5,8 . KMR: 9,55 (Multiplett, Aldehyd-Proton); 3,65     (Singulett, Methylester); 2,24 und 2,16 (Singuletts,
Acetyl-CH3) ppm.

 

   Beispiel 5 4-(3' -Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6' -carbomethoxyhexyl)-3 -hydroxycyclopentanon
Das Produkt aus Beispiel 2 wird mit 0,1 Äquivalent 1,5   Diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen    in Chloroform bei   0     C behandelt und chromatographiert, wobei man das oben genannte Produkt erhält. Bei der Hydrolyse mit 0,5n Salzsäure in 50 %igem wässrigem Tetrahydrofuran während 1/2 Stunde bei   250 C    ergibt sich   Dihydro-PGE1.   



   Wie für den Fachmann aus dieser Beschreibung ersichtlich ist, können viele Verbindungen der Formel I, die man nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält, in verschiedenen optischen Isomeren vorkommen. Es ist auch allgemein  bekannt, dass natürlich vorkommende Prostaglandine und deren Metaboliten optisch aktiv sind. Die vorliegende Totalsynthese stellt ein Mittel dar, um Produkte der Formel I sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form zu erhalten.

 

   Bei den Produkten der aufgeführten Synthese, wo nicht eine Trennstufe besonders aufgeführt ist (beispielsweise durch Zerlegen des diastereomeren Mischsalzes einer optisch aktiven Base mit einem der erwähnten sauren Zwischenprodukte oder durch Zerlegung eines diastereomeren Mischesters eines der erwähnten als Zwischenprodukt gebildeten Carbinols mit einem optisch aktiven   Acylierungsreagens)    werden die Verbindungen der Formel I immer als Racemate vorliegen. Die optisch aktiven   Önantiomorphen    können hergestellt werden durch Zerlegen der racemischen Produkte der Formel I nach bekannten Methoden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 4,5-disubstituierten 3-Hydroxy-cyclopentanonen der Formel I EMI11.1 worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder durch Carboxy, Acyloxy mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten7 dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,3-disubstituierter Lävulinaldehyd der Formel II EMI11.2 in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase cyclisiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base 1,5-Diazabicyclo[4.3.0j-5-nonen verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserstoffatome in den 4- und 5-Stellungen in der trans-Konfiguration zueinander stehen.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 6-Carboxyhexyl und R2 3-Hydroxyoctyl ist.
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