Procédé pour la préparation d'une cétone bicyclique
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la nootkatone, une cétone bicyclique de formule:
EMI1.1
La nootkatone, laquelle est douée de propriétés organoleptiques intéressantes et peut être utilisée avantageusement pour aromatiser des aliments pour l'homme et les animaux, des boissons, des produits pharmaceu- tiques et le tabac, existe dans la nature sous forme optiquement active. On peut l'extraire à partir de l'essence de certains agrumes et de Chaniaecyparîs nootkatensis (voir par exemple Acta Chem. Scand. 16, 1311 (1962);
J. Food Science 29, 565 (1964); Amer. Perfumer Cosmet.
80, 29 (1965); Tetrahedron Letters, 4779 (1965)).
Le coût de l'obtention de la nootkatone à partir des sources naturelles étant très élevé, on a essayé de préparer ladite cétone par voie synthétique. Elle a été obtenue en particulier à partir soit du dinitrile de l'acide 4-di- [éthoxycarbonylj -pimélique, soit de la 4-éthoxy-A3- tétrahydroacétophénone (voir par exemple Chem. Communications (1969), 26 et (1968), 1152). Ces méthodes de préparation comprennent de très nombreuses étapes et sont de ce fait des méthodes difficilement applicables industriellement. On a également préparé la nootkatone par oxydation du valencène au moyen de chromate de tert.-butyle (voir par exemple J. Food Sci. 30, 876 (1965)).
Ce procédé présente malheureusement les inconvénients suivants; le chromate de tert.-butyle est un oxydant de coût élevé. Les oxydations conduites au moyen de cet oxydant sont souvent difficiles à contrôler, et leur rendement n'est pas toujours constant. La séparation du dérivé de chrome sous sa forme réduite après l'oxydation peut être malaisée; d'autre part, en raison des dangers de pollution, on ne peut se débarrasser de façon simple des sous-produits réactionnels contenant du chrome, ce qui élève le prix de l'opération. Le procédé suivant l'invention ne présente pas ces inconvénients.
En effet, suivant la méthode de l'invention, on obtient la nootkatone par oxydation d'un alcool de formule générale:
EMI1.2
Comme agents oxydants on peut utiliser les substances connues de façon générale pour oxyder les alcools secondaires en cétones correspondantes. Ainsi on peut utiliser des dérivés oxydés de métaux de transition comme le chrome et le manganèse, par exemple MnO2 ou Cru,, éventuellement en présence d'acide sulfurique ou de pyri dine. On peut aussi employer des dérivés oxydés de l'argent comme par exemple l'oxyde ou le carbonate.
On peut aussi utiliser le réactif d'Oppenauer qui consiste en un mélange d'une cétone et d'un alcoylate d'aluminium. De préférence on utilise la butanone et l'isop,ro- pylate d'aluminium.
Comme agents oxydants de l'alcool I, on peut également utiliser l'oxygène gazeux pur ou atmosphérique. On peut opérer alors avantageusement en présence de radiations actiniques engendrées par une lampe à vapeur de mercure, par exemple, et éventuellement en présence d'initiateurs chimiques de la formation de radicaux libres comme par exemple des cétones aromatiques telles
EMI2.1
L'alcool II, accompagné d'un troisième alcool isomère de formule:
:
EMI2.2
peut être obtenu par successivement la photo- oxygéna- tion sensibilisée par un colorant, c'est-à-dire oxydation par l'oxygène singulet, du valencène suivant les méthodes habituelles et la réduction des produits de photo-oxygénation suivant les moyens habituels. Comme sources de radiation on peut utiliser les sources de lumières généralement utilisées pour les réactions photochimiques, soit des lampes à vapeur de sodium ou de mercure. Comme colorants sensibilisateurs on peut employer par exemple les porphyrines, le bleu de méthylène, l'éosine, la chlorophylle, la 3',4',5',6'-tétrachloro-2,4,5,74étraio dofluores- céine (dont le sel de sodium est le Rose-Bengale) ou le xanthène. [Voir par exemple Liebig's Aun. Chem. 674, 93 (1964); Angew.
Chem. 69, 579 (1957) et les références citées dans ces deux articles.]
On peut effectuer la photo-oxydation décrite ci-dessus à des températures variant entre de larges limites. Ainsi on peut opérer par exemple entre -500 et + 1000 C.
Cependant, aux températures inférieures de cette gamme, la photo-oxygénation est très lente. Aux températures supérieures à 0o ou supérieures à la température ordinaire la réaction secondaire d'auto-oxydation peut devenir importante et fournir une certaine quantité d'alcool I après la réduction qui suit la photo-oxygénation. Cette réaction simultanée d'auto-oxydation du valencène ne gêne bien entendu absolument pas puisque, par oxydation, I fournit également de la nootkatone. Cependant, si on le désire, on peut supprimer pratiquement complètement ladite réaction d'auto-oxydation, en opérant à des températures inférieures à 20-250 et/ou en ajoutant au milieu réactionnel un inhibiteur de la formation de radicaux libres, par exemple l'hydroquinone.
l'acétophénone ou la benzophénone (voir à ce sujet
Chem. Ber. 96, 509 (1963)).
Les alcools de formules (I) et/ou (II) peuvent être préparés par oxydation du valencène au moyen d'oxygène à l'état de singulet ou de triplet.
Ainsi, l'alcool I peut être obtenu par successivement auto-oxydation, c'est-à-dire oxydation du valencène par l'oxygène triplet suivant les techniques usuelles et réduction du produit d'auto-oxydation suivant les moyens habituels. Ainsi on peut utiliser pour ladite réduction des agents réducteurs comme par exemple NaBH4, NaHSO3,
Ph3P ou des sulfures alcoylés. Le schéma ci-dessous illustre ce mode de préparation de l'alcool I:
EMI2.3
Pour la réduction du produit de photo-oxygénation on peut utiliser les mêmes réducteurs que ceux décrits ci-dessus concernant la réduction des produits d'autooxydation.
Pour obtenir la nootkatone suivant le procédé de l'invention, on peut soit oxyder séparément les alcools
I et II, soit oxyder un mélange de I et II, soit encore oxyder le mélange des alcools I, II et III. L'alcool III ne réagit alors pas et il peut être ensuite séparé de la nootkatone formée par l'oxydation des alcools I et II suivant les moyens habituels. L'alcool III, un produit nouveau, est doué d'intéressantes propriétés organoleptiques et peut être utilisé avantageusement dans l'industrie des parfums.
Les exemples qui suivent illustrent les procédés de l'invention de façon plus détaillée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1:
Préparation de la nootlcatone
On chauffe 5 heures à l'ébullition sous agitation un mélange de 260 g d'alcool I, 150 g de valencène, 2,5 litres de butanone et 120 g d'isopropoxyde d'aluminium. Après refroidissement, on agite avec 250 ml d'HCl 50 o/o puis on extrait à l'éther (5 litres). Après le traitement habituel on obtient par distillation 140 g de valencène et 270 g d'un mélange de nootkatone et d'autres produits non identifiés. On dissout ce mélange dans l'hexane à température ambiante et on le refroidit jusqu'à séparation de la nootkatone brute sous forme d'une huile. On purifie la nootkatone par cristallisation dans l'hexane, F. 350, rendement 141 g. a2D = 167-1700.
L'alcool I utilisé dans la préparation décrite ci-dessus est obtenu comme suit:
Dans une cellffle pour photo-oxydation, irradiée par une lampe U.V de 400 W, on auto-oxyde à 95o pendant 10 heures 1280g de valencène en présence de 2g de peracétate de tert.-butyle ou d'une quantité équivalente de peroxyde de benzoyle au moyen de 45 litres d'Oo pur.
Le gaz, pompé par une pompe à membrane, est distribué en fines bulles. La réaction se fait en circuit fermé.
Après refroidissement, on dilue par 1,5 litre d'éthanol et ajoute goutte à goutte à 600 (30 minutes) une solution de 60g de NaBH4, 30ml de NaOH 2N et 300 ml d'eau.
On concentre sous vide et extrait à l'éther (5 litres).
Après le traitement habituel on sépare 900 g de valencène par distillation, Eb. 75-850/0,05 Torr. Le résidu (410 g) comprend l'alcool I mélangé à environ 150 g de valencène. Ce résidu est soumis à l'oxydation sans autre purification.
Aux fins d'analyse on purifie I par chromatographie préparative en phase gazeuse, ce qui a pour effet de permettre sa séparation en ses isomères.
Constantes analytiques: isomère A: a2D = + 610;
M.S., P.p = 220; I.R. (film) 3400, 1639, 880 cm-1.
RMN (CC14), 1,00 (3H, s); 0,98 (3H, d, J = 5 cps); 1,62 (3H, t, J = 1 cps) 3,74 (1H, s large); 4,10 (1H, m); 4,65 (2H, d, J = 1cps) 5,30 (1H, s large) 5 ppm.
Isomère B: cc = + 115 ; M.S., P.p. = 220; I.R. (film) 3400, 1650, 880 cm-1; RMN (CC14), 0,9 (3H, d, J = 6 cps); 0,92 (3H, s); 1,68 (3H, d, J = 1 cps); 3,6 (1H, s large); 4,62 (2H, s large); 5,45 (1H, m) 6 ppm.
Exemple 2:
Préparation de la nootkatone
On ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusement et en refroidissant à la glace 22 g d'alcool II dissous dans 200 ml de benzène à un mélange de 150 ml d'eau, 20 mi d'acide acétique, 31 g de Na2Cr8O7 et 55 g d'H2SO4 50 /0. On poursuit l'agitation 2 heures. On verse le mélange dans l'eau glacée et on sépare la couche organique. Après le traitement habituel on obtient par distillation 19 g de nootkatone brute, Eb. 110-1150/0,1
Torr sous forme d'un liquide visqueux contenant environ 10 /o d'impuretés selon l'analyse chromatographique en phase gazeuse.
On cristallise la nootkatone dans l'éther de pétrole et obtient 12g de produit pur, F. 360. En remplaçant ci-dessus l'alcool Il par 50 g d'un mélange (45 : 55) des alcools II et III, on obtient des résultats similaires.
L'alcool II (ou son mélange avec III) utilisé dans cet exemple est obtenu comme suit: dans un récipient pour photolyses on place 20,2 g (0,1 mole) de valencène, 0,3 g de Rose-Bengale, 0,3 g d'hydroquinone, 80 ml de méthanol et 80ml de benzène. Au moyen d'une lampe
U.V. de 125 W, on irradie le mélange entre 10 et 150 C et y fait passer un courant d'oxygène, lequel est absorbé à la cadence de 4-5 ml/mn. Après consommation d'environ 1600 mi, on laisse reposer quelque temps puis, avec agitation et refroidissement, on ajoute par portions 4g de NaBH4. On concentre le mélange sous pression réduite, on le dilue par 300 ml d'éther et on l'agite avec 100 ml d'eau.
On sépare la phase éthérée laquelle donne, après le traitement habituel, 20 g de produit brut, Eb.
70-1100/0,1 Torr. On purifie le produit brut par chromatographie préparative en phase gazeuse et isole les fractions suivantes:
1) 6 g (environ 30 0/o) de valencène.
2) 5,5 g (environ 27 /o) d'alcool II, sous forme d'un des isomères de configuration, Eb. 101-1030 C/0,1 Torr; o = ¯330. Spectre I.R.: 3400, 1640, 880, 728 cm-1.
Spectre de masse, pic moléculaire 220. Spectre RMN (CCI4): 0,78 (3H, s) ; 0,8 (3H, d, J = 5 cps); 1,68 (3H, s); 4,65 (2H, m); 5,5 (2H, m) ppm 5.
3) 0,2 g (environ 20/0) d'alcool II, sous forme d'un autre isomère probablement.
4) 3 g (environ 15 O/o) d'alcool III, isomère A, Eb.
110-111 /0,1 Torr; α20/D = -40 (10g/100ml, CHCl3).
Spectre I.R.: 3400, 1650, 880, 820cm-1. Spectre de masse, pic moléculaire 220. Spectre RMN < CCl4): 0,85 (3H, d, J = 6 cps); 1,12 (3H, s); 1,68 (3H, s); 3,84 (1H,m);4,64 (2H,m); 5,5 (1H,m) ppm #.
5) 4 g (environ 2O0/o) d'alcool III, isomère B, Eb.
113-1140/0,1 Torr; a2D = + 880 (10 g/100 mi, CHCl8).
Spectre I.R.: 3420, 1645, 880, 820. Spectre de masse, pic moléculaire 220. Spectre RMN (CCl4): 0,84 (3H, s); 0,85 (3H, d, J = 5 cps); 1,68 (3H, s) ; 3,9 (1H, m); 4,2 (2H, m); 5,4 (1H, m) ppm 5.
Exemple 3:
Préparation de la nootkatone
On oxyde comme décrit à l'exemple 2 50g d'un mélange (15 : 35 : 50) des alcools I, II et III et on obtient la nootkatone en quantité comparable. Le mélange des alcools ci-dessus est obtenu comme suit: on photo-oxygène le valencène comme décrit à l'exemple 2 avec la différence qu'on opère à 500 C et en l'absence d'hydroquinone. Après le traitement habituel on obtient 15g de produit, Eb. 85-1150 contenant, d'après l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, outre un peu de valencène les alcools I, II et III dont les proportions relatives sont 15 : 35 : 50.
Exemple 4:
Préparation de la nootkatone
On irradie à 300 au moyen d'une lampe U.V. de 125 W (Philips HPK 125) une solution de 28 g de l'alcool I dans 50 mi de cyclohexane, tout en introduisant un courant d'oxygène dans le mélange. La consommation d'O2 se monte à # 1 ml/mn. Après environ 1 1/2 h on ajoute 3 g d'acétophénone. La consommation d'oxygène se monte alors à ¯ 4,5-5,5 ml/mn. On interrompt la réaction après absorption de 720 ml d'O2 et on ajoute lentement le mélange à une solution fortement refroidie de 15 g de Na2SO3 dans 100 mi d'eau. On porte 3h à 400, on sépare la couche organique et la traite comme d'habitude.
Par distillation on obtient 19,8 g de liquide contenant, suivant l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, 4,3 g de nootkatone, 0,5 g de produits non identifiés et 15 g d'alcool I.