Procédé de préparation de nouveaux N-monoalkylaminoalkyl-benzazacyclanes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux N-monoalkylaminoalkyl-ben zazacyclanes répondant à la formule
EMI0001.0000
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un ra dical alkoxy, B un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in férieur, R un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in férieur, R' un radical alkyle inférieur et n un nombre entier 2à4.
Les benzazacyclanes substitués sur l'azote préparés selon la présente invention sont des dérivés soit de la (1H)-1-benzazépine (n = 2), soit de la 1-benzazocine (n = 3), soit encore de 1a (1H)-1-benzanonine (n = 4). Selon la présente invention, la préparation de ces produits est effectuée en faisant réagir un N-aminoalkyl-benzaza- cyclane de formule (II) avec du chloroformiate d'éthyle et en soumettant le composé carbéthoxy résultant de formule (III) à une hydrolyse alcaline ou acide, selon l'équation
EMI0001.0007
EMI0002.0000
EMI0002.0001
dans laquelle A, B, R, R' et n ont la même signification que plus haut et R" est un radical benzyle ou méthyle.
Les N-monoalkylaminoalkyl-benzazacyclanes obtenus peuvent éventuellement être transformés en leurs sels d'addition correspondants avec des acides minéraux ou organiques.
Les N-aminoalkyl-benzazacyclanes répondant à la for mule (I)7 utilisés comme produits de départ dans le procédé de la présente invention peuvent être préparés par les méthodes décrites dans le brevet suisse N 484141.
Les composés préparés selon l'invention sont doués d'une puissante activité antidépressive que les tests phar macologiques mettent en évidence.
Dans le tableau qui suit on compare les composés 1 et 2, préparés par des mises en ouvre du procédé selon l'invention, aux substances 3, 4, 5 et 6 qui sont utilisées en thérapeutique comme antidépressifs produit 1 : 1-(3-méthyamino-2-méthypropyl)1,2,3,4,5,6- hexahydro-l-benzazocine, l'amphétamine;
produit 2 : I-(3-méthylaminopropyl)-3-méthyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, produit 3 : 5-(3-méthylaminopropyl)-10,11-dihydro- 5-H-dibenzo(b,f)-azépine, produit 4 : 5-(3-diméthylaminopropyl)-10,11-dihydro- 5-H-dibenzo(b,f)-azépine, produit 5 : 5-(3-diméthylaminopropylidène)-10,11- dihydro-5H-dibenzo(a,d)-cycloheptène, produit 6: 5-méthyl-l0-(2-diméthylaminoéthyl)-10,11- dihydro-11-oxo-5-dibenzo(b,e)-(1,4)-diazépine.
Ce tableau mentionne - la toxicité DL 50 chez le rat, par voie intraveineuse en mg/kg, - les résultats du test 1 relatif à l'action antitétra- benazine, en prenant comme coefficient 100 le coefficient d'activité du produit 3, - les résultats du test 2 relatif à la potentialisation de l'activité motrice, exprimés en mg/kg.
EMI0002.0021
Produit
<tb> Test <SEP> 1 <SEP> Test <SEP> 2
<tb> 1 <SEP> 46,8 <SEP> env. <SEP> 100 <SEP> 9
<tb> 2 <SEP> 35 <SEP> inf. <SEP> à <SEP> 00 <SEP> sup. <SEP> à <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> 22,6 <SEP> 100 <SEP> 30
<tb> 4 <SEP> 26 <SEP> env. <SEP> 100 <SEP> 31
<tb> 5 <SEP> 18 <SEP> env. <SEP> 100 <SEP> 10
<tb> 6 <SEP> 32 <SEP> env. <SEP> 50 <SEP> <B>0</B>
<tb> % Le test 1 est effectué par la méthode de M.
Giurgea et colt. (Med. Experimentalis, 9 (1963), 249-62). On re cherche la dose de l'antidépressif qui, administrée chez le rat par voie sous-cutanée 1 heure avant l'administra tion par voie sous-cutanée de 10 mg/kg de tétrabenazine, provoque, chez 50 0/o des animaux, l'ouverture de la fente palpébrale et une réactivité normale.
Le test 2 est effectué d'après la technique de E. Frommel et C. Fleury (Med. Experimentalis, 1 (l959), 264-68). La mesure est faite avec l'appareil de F. Moeyersoons (Proceeding of 3rd Intern. Conf. on Medical Electronics, London 1960, p. 209). On recherche la dose de l'antidépressif qui, administrée par voie sous-cutanée en même temps que 10 mg/kg de sulfate d'amphétamine (qui est une dose subactive), augmente nettement l'acti vité motrice des animaux.
Dans ce tableau, il ressort que pour une activité (test I) sensiblement égale à celles des produits 3, 4 et 5, qui sont les antidépressifs les plus puissants connus jusqu'ici, les composés 1 et 2 sont nettement moins toxiques. Le test 2 montre qu'il ne faut que 9 mg/kg de produit 1 pour potentialiser l'activité motrice de le produit 5 possède une bonne potentialisation égale ment, mais sa toxicité est environ 2,5 fois plus grande. En outre, les produits 1 et 2, contrairement aux pro duits 4 et 5, sont complètement dépourvus d'activité antiacétylcholine. En d'autres termes, les produits 1 et 2 offrent l'avantage de ne pas présenter d'activité mydria- tique et antisalivaire.
<I>Exemple</I> Stade 1: Carbéthoxylation.
1. 1-(3-N-carbéthoxy-N-méthylaminopropyl)-2,3,4,5- tétrahydro-1lH-1l-benzazépine P.E. : 120-122 C/0,001 mm Hg Calculé pour C17H26N2O2 : N 9,64 % Trouvé : N 9,50 A une solution de 39 g de 1-(3-N-benzyl-N-méthyl- aminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1-benzazépine dans 80 ml de benzène, on ajoute lentement 17,5 g de chloro- formiate d'éthyle. Après 18 heures de chauffage à reflux, on entraîne le mélange réactionnel à la vapeur d'eau. Le résidu obtenu est distillé.
Ont été préparés de la même manière les dérivés carbéthoxylés suivants 2. 1-(3-N-carbéthoxy-N-méthylamino-2-méthylpropyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-(1H)-1-benzazépine P.E. : 128-129 C/0,001 mm Hg Calculé pour C18H28N202 : N 9,2 % Trouvé : N 9,03 0/0 3. 1-(3-N-carbéthoxy-N-méthylamino-2-méthylpropyl)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 138-140 C/0,001 mm Hg Calculé pour C19H30N202 : N 8,79 % Trouvé :
N 8,66 0/o On peut également le préparer comme suit A une solution de 75 g de 1-(3-diméthylamino-2- méthyl-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine dans 150 ml de benzène, on ajoute lentement 39,5 g de chlo- roformiate d'éthyle. La réaction est exothermique. Quand le dégagement de chlorure de méthyle formé ralentit, on chauffe à reflux pendant 18 heures. On lave le produit à l'eau, on le sèche et on le distille. On obtient 77 g de produit carbéthoxylé.
Ont été préparés de la même façon les dérivés car- béthoxylés suivants 4. 3-éthyl-l-(3-N-carbéthoxy-N-méthylamino-2-méthyl- propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 134-136o C/0,001 mm Hg Calculé pour C21H34N202 : N 8,08 % Trouvé : N 7,99 0/o 5. 9-chloro-l-(3-N-carbéthoxy-N-méthylamino-2- méthyl-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 144-146 C/0,001 mm Hg Calculé pour C19H29ClN202 : N 7,94 % Trouvé :
N 7,86 0/o 6. 4-méthyl-9-chloro-l-(3-N-carbéthoxy-N-méthyl- amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 150-152o C/0,001 mm Hg Calculé pour C19H29ClN202 : N 7,94 % Trouvé : N 8,04 0/0 7. 4-méthyl-9-chloro-l-(3-N-carbéthoxy-N-méthyl amino-2-méthyl-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1- benzazocine P.E. : 153-155o C/0,001 mm Hg Calculé pour C20H31ClN202 : N 7,65% Trouvé : N 7,52 0/o Stade 2: Décarbéthoxylation par hydrolyse alcaline ou acide.
1. 1-(3-méthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-(1H)-1- benzazépine P.E. : 98-100 C/0,005 mm Hg P.F. du chlorhydrate (isopropanol) : 113-114 C. Calculé pour C14H22N2. HCl : N 11,03% Cl- 13,9 % Trouvé : N 11,15'0/o Cl- 14,280/o On chauffe à reflux pendant 18 heures 29 g de 1-(3- N-carbéthoxy-N-méthylaminopropyl) - 2,3,4,5-tétrahydro- (1H)-1-benzazépine, 63 g d'hydroxyde de baryum cris- tallisé (avec 8 molécules d'eau) et 500 ml d'éthylène gly col. On verse ensuite le milieu réactionnel dans de l'eau et l'extrait plusieurs fois avec du benzène.
On soumet en suite à une distillation le résidu résultant de l'évapora tion de la solution benzénique.
Ont été préparés de manière analogue 2. 1-(3-méthylamino-2-méthylpropyl)-2,3,4,5-tétra- hydro-(1H)-1-benzazépine P.E. : 92-930 C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate (isopropanol) : 171-1720 C Calculé pour C15H24N2. HCl : N 10;42 % Cl- 13,19 % Trouvé : N 10,33 0/o Cl- 13,26 0/o 3. 1-(3-méthylamino-2-méthylpropyl)-1,2,3,4,5,6- hexahydro-1-benzazocine P.E. : 90-92o C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate (isopropanol) : 168-170 C Calculé pour C16H26N2.
HCl : N 9,90 % Cl- 12,53 % Trouvé : N 10,100/o Cl- 12,36% 4. 3-éthyl-l-(3-méthylamino-2-méthyl-propyl)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 105-1080 C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate: 140-142o C Calculé pour C18H30N2. HCl : N 9,01 % Cl- 11,40 % Trouvé : N 8,90 0/o Cl- 11,60 0/o Ce composé est préparé comme les trois précédents, ou bien de la manière suivante On chauffe pendant 20 heures à reflux 10 g de dérivé carbéthoxylé dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre ensuite sous vide. Le résidu est repris dans un peu d'eau puis alcalinisé. On extrait au benzène et on concentre la solution benzénique.
Le résidu est distillé.
Les produits suivants ont été obtenus de la même fa çon 5. 9-chloro-1-(3-méthylamino-2-méthyl-propyl)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 104-106o C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate: 193-1940C Calculé pour C16H25ClN2. HCl : N 8,85 % Cl- 11,21 % Trouvé : N 8,84 0/o Cl- 11,42 0/o 6. 4-méthyl-9-chloro-l-(3-méthylamino-propyl)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 118-120 C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate: 139-140o C Calculé pour C16H25ClN2.
HC1: N 8,85 % Cl- 11,20 % Trouvé : N 8,80 0/o CI- 10,98 0/0 7. 4-méthyl-9-chloro-l-(3-méthylamino-2-méthyl- propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.E. : 118-1200 C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate: 156-157 C Calculé pour C17H27ClN2.
HCl : N 8,46 % Cl- 10,68 % Trouvé : N 8,37 0/o Cl- 10,64 0/o Les composés suivants peuvent également être prépa rés à partir des composés diméthylamino correspondants par cette méthode (carbéthoxylation et décarbéthoxyla- tion) 8. 1-(3-méthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1- benzazocine PE du chlorhydrate (isopropanol) : 165-166 C Calculé pour C1sH24N2.
FIC1: N 10,42 0/o Cl- 13,19 0/o Trouvé : N 10,410/o CI-- 13,1 0/o 9. 3-méthyl-1-(3-méthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6- hexahydro-1-benzazocine P.F. du dichlorhydrate (isopropanol) : 166-1670C Calculé pour C16H26N2. 2 HCl : N 8,77 % Cl- 22,21 % Trouvé : N 8,55 0/o Cl- 21,94 0/o 10. 9-chloro-1-(3-méthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6- hexahydro-1-benzazocine PE. : 98-1010 C/0,001 mm Hg P.F. du chlorhydrate. 172-1730 C Calculé pour C15H23ClN2 . Ha: N 9,23 % Cl- 11,69 % Trouvé : N 9,29 0/o Cl- 11,64 0/o