CH523271A - Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-[1,5-a]-pyriinidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-pyrimidinderivaten, welche Bronchospasmen zu verhindern vermögen und daher für die Behandlung von Erkrankungen, welche Spasmen und Kontraktionen der Bronchialmuskulatur zur Folge haben, wie zum Beispiel Asthma und Bronchitis, brauchbar sind. Sie verursachen ferner eine Verringerung des Fettgehaltes des menschlichen Körpers und sind daher für die Behandlung von Fettleibigkeit wertvoll.
Einige der neuen Triazolo-pyrimidinderivate besitzen ferner sedative Wirkungen und verursachen Appetitlosigkeit, weswegen sie sich besonders eignen für die Behandlung von Fettleibigkeit und von Zuständen, bei denen man den Appetit zu zügeln beabsichtigt und/oder eine Verringerung des Gewichtes anstreben möchte. Überdies sind die neuen Triazolopyrimidinderivate als Antiallergika wirksam.
Erfindungsgemäss werden neue Derivate von s-Triazolo [1,5-a]-pyrimidin, das die folgende Ringstruktur besitzt:
EMI1.1
und wie angegeben numeriert wird, hergestellt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidinderivaten der Formel:
EMI1.2
worin R10 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl- oder (Halogenphenyl) alkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eines der Symbole X und Y eine Oxo- oder Thioxogruppe und das andere der Symbole X und Y Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und der Kern, sofern X eine Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 6- und 7-Stellungen enthält und der Kern,
sofern Y eine Oxooder Thioxogruppe darstellt, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 5- und 6-Stellungen enthält.
Eine besonders wertvolle Bedeutung von R'O, sofern dieses einen Alkylrest darstellt, ist ein solcher mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest. Sofern R'O einen Phenylalkyloder (Halogenphenyl)-alkylrest darstellt, wird ein solcher mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Benzyl- oder p-Chlorbenzylrest, bevorzugt.
Eine besonders geeignete Bedeutung von R2, sofern dasselbe ein Alkylrest ist, ist ein solcher mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylrest, während eine besonders geeignete Bedeutung von R2, sofern dieses einen Alkenyl- oder Cycloalkylrest darstellt, beispielsweise ein Allyl- oder Cyclopentylrest ist.
Eine besonders geeignete Bedeutung von R3, sofern dieses ein Halogenatom darstellt, ist ein Chlor- oder Bromatom, und sofern R3 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest darstellt, ist eine besonders geeignete Bedeutung ein solcher mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Methyl-, n-Propyl-, n-Butyloder ss-Hydroxyäthylrest.
Stellt X oder Y einen Alkylrest dar, so ist beispielsweise der Methylrest besonders geeignet.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Triazolo-pyrimidinderivaten sind diejenigen Verbindungen, in denen R'O Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder einen Benzyl- oder Chlorbenzylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Allyl- ode: Cyclopentylrest, R3 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydro xyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Oxo- oder Thioxogruppe und Y Wasserstoff oder einen Methylrest darstellen und der Kern eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 6- und 7-Stellungen enthält. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen, bei denen R2 einen n-Propylrest, R3 einen Methylrest, X eine Oxogruppe und Y Wasserstoff bedeuten.
Spezifische Triazolo-pyrimidinderivate, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert; unter diesen Verbindungen zeigen die folgenden eine besonders hohe Vorbeugungswirkung gegen Bronchospasmen:
Derivate von 5-Oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[1 ,5-a]-pyrimi- din sind das
2-Amino-6-methyl-4-n-propyl-,
6-Methyl-4-n-propyl-2-n-propylamino-,
2-Amino-6-methyl-4-n-butyl-,
2-Amino-6-methyl-4-allyl-,
2-Amino-7-methyl-4-n-propyl-,
2-Isopropylamino-6-methyl-4-n-propyl-,
2-Amino-4,6-di-n-propyl-,
2-Amino-6-methyl-4-sek.-butyl-,
2-Amino-6-methyl-4-cyclopentyl- und
2-Amino -6 -n-butyl-4-n-propylderivat.
Derivate von 7-Oxo-4,7-dihydro-s-triazolo-[1 ,5-a]-pyrimi- din sind das
2-n-Propylamino-6-methyl-4-n-propyl- und
2-Amino-4,6-di-n-propylderivat, ferner
2-Amino-6-methyl-4-n-propyl-5-thioxo-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin.
Verbindungen, die das Körperfett besonders wirksam verringern, sind
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1 ,5-a]-pyrimidin und
2-n-Propylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1 ,5-a]-pyrimidin.
Verbindungen mit besonders guter appetitzüglender Wirkung sind
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[ 1 ,5-aj-pyrimidin,
2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin und 2-Amino-4,6-di-n-propyl-5-oxo-4,5- dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazolo-pyrimidinderivat der Formel:
EMI2.1
worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann zweckmässig unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, wie zum Beispiel Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie zum Beispie Methanol, durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin Rl Wasserstoff ist, kann durch Umsetzung des entsprechenden Triazolo-pyrimidinderivates der Formel I, das eine Carbazoylgruppe in der 2-Stellung trägt, mit salpetriger Säure zum Säureazid und Umsetzung desselben mit einem Alkohol der Formel R"-OH erhalten werden.
Das Triazolo-pyrimidinderivat, das einen Carbazoykest in der 2-Stellung trägt, kann erhalten werden, indem man 3 Amino-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazol mit einem ungesättigten Ester der Formel:
EMI2.2
worin R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter basischen Bedingungen zu einem Triazolo-pyrimidinderivat der Formel I umsetzt, worin R2 Wasserstoff ist und die 2-Stellung eine Hydroxymethylgruppe trägt, und diese Verbindung dann mit einem Alkylhalogenid der Formel R2-Hal alkyliert und das Produkt danach zu einem Triazolo-pyrimidinderivat der Formel I oxydiert, worin die 2 Stellung eine Carboxylgruppe trägt. Dieses Produkt wird dann verestert und der Ester mit Hydrazin behandelt, um das gewünschte 2-Carbazoylderivat zu bilden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Eine Lösung von 3 g
2-N-Aethoxycarbonyl-N-p-chlorbenzylamino-6-methyl
5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1 ,5-aj-pyrimidin und
1,0 g Natriumhydroxyd in 100 cm3 Methanol wird während 50 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird hierauf mittels verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit 150 cm3 Äther und 50 cm3 Wasser geschüttelt und die ätherische Schicht abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan lrristallisie- ren gelassen, wobei man
2-p-Chlorbenzylamino-6-methyl-5-oxo 4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1 ,5-aj-pyrimidin,
Schmelzpunkt 109 bis 110oC, erhält.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5 g
2-N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino-6-methyl 5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin und
1 g Natriumhydroxyd in 50 cm3 Methanol wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Volumen wird auf l/3 des Eindampfens im Vakuum reduziert, worauf man 50 cm3 Wasser hinzugibt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit jeweils 100 cm3 Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung hierauf getrocknet und eingedampft. Die verbleibende, feste Substanz wird zweimal aus Aethylacetat auskristallisieren gelassen, wobei man 2-Methylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5- dihydro-s-triazolo- [1, 5-a]-pyrimidin,
Schmelzpunkt 162 bis 164oC, erhält.
Beispiel 3
Eine Lösung von
2,07 g 2-Aethoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin und
0,8 g Natriumhydroxyd in 100 cm3 Methanol wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Lösung mittels verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Chloroform und 50 cm3 Wasser geschüttelt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, mit 25 cm3 Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird aus Aethyl-acetat kristallisieren gelassen, wobei man
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-3-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin,
Schmelzpunkt 164 bis 1650C, erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete
2-Aethoxy-carbonylamino-6-methyl-5-oxo 4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin wird folgendermassen erhalten:
3-Amino-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 188 bis 1900C wird nach der Methode von Allen et al., J. Org.
Chem. 24, 793 (1959)hergestellt und mit P-Methoxy-a-methylacrylsäuremethylester kondensiert, indem man 2 Tage lang in Natriumäthylat enthaltendem Aethanol auf 800C erhitzt. Beim Ansäuern wird 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4,5- dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2610C erhalten.
Eine Lösung von 1,8 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4,5- dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin in Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriumhydrid (50%ige Öldispersion) und 3 cm3 1-Brompropan alkyliert, wobei man
2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin vom Schmelzpunkt 154 bis 1560C erhält.
Eine Lösung von 1,94 g
2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin in 100 cm3 Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit 5 cm3 einer Lösung von 26,72 g Chromtrioxyd in 23 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (bis auf ein Volumen von 100 cm3) behandelt. Diese Suspension wird hierauf während 20 Minuten gerührt, bevor das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur verdampft wird. Der Rückstand wird mit 20 cm3 Wasser gerührt und die erhaltene Suspension filtriert, worauf das feste Material mit 20 cm3 Wasser und Aceton gewaschen und hierauf aus Wasser auskristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man
2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin,
Schmelzpunkt 223 bis 2240C.
Eine Lösung von 6,0 g
2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-1 ,5-a]-pyrimidin in 100 cm3 Methanol und 50 cm3 Chloroform wird mit einem geringen Überschuss an Diazomethan in Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei man 2-Methoxy-carbonyl-6-methyl-5-oxo-
4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-{1 ,5-a]-pyrimidin,
Schmelzpunkt 196 bis 1970C, erhält.
Eine Lösung von 1,5 g
2-Methoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin und 1,0 cm3 Hydrazinhydrat in 50 cm3 Aethanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf abgekühlt. Das auf diese Weise gebildete, kristalline, feste Material wird gesammelt, wobei man
2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin,
Schmelzpunkt 211 bis 2120C, erhält.
Eine Lösung von 50 mg
2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin in 1 cm3 Aethanol, 1 cm3 Wasser und 0,2 cm3 2-n-Salzsäure, welche eine Temperatur von OoC aufweist, wird mit 14 mg Natriumnitrit unter Rühren versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 3 cm3 Chloroform und 3 cm3 Wasser hinzu. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 2 cm3 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 10 cm3 Aethanol werden der Chloroformlösung hinzugegeben und das Volumen durch kontinuierliche Zugabe von Aethanol aufrechterhalten, wäh- rend man die Lösung ohne Kühlrohr während 1 Stunde unter Sieden hält.
Die Lösung wird hierauf im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus Cyclohexan auskristallisieren gelassen, wobei man
2-Aethoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo 4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1 ,5-a-pyrimidin,
Schmelzpunkt 1730C, erhält.
Beispiel 4
Unter Anwendung der in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen werden durch Hydrolysieren eines Triazolo-pyrimidinderivates der Formel:
EMI3.1
die folgenden Produkte erhalten:
EMI3.2
EMI4.1
<tb> <SEP> R10 <SEP> Rê <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Smp <SEP> ( C) <SEP>
<tb> PhCH2 <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 105
<tb> PhCH2 <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> Oxo
<tb> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 128
<tb> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> Oxo <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 154
<tb> iso-Pr <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 104 <SEP> - <SEP> 106
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 230 <SEP> - <SEP>
232
<tb> H <SEP> n-Bu <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142
<tb> H <SEP> Allyl <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> Oxo <SEP> Me <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 162
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 113
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> .n-Pr <SEP> H <SEP> Oxo <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 208
<tb> Et <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 145
<tb> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 160
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> n-Bu <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 107
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> Thioxo <SEP> H <SEP> 182 <SEP> - <SEP>
184
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> Br <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 195
<tb> H <SEP> iso-Pr <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 174
<tb> H <SEP> sek.-Bu <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 109
<tb> H <SEP> Cyclopentyl <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 166
<tb> n-Bu <SEP> n-Bu <SEP> Me <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 82 <SEP> - <SEP> 83
<tb> H <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 207
<tb> Et <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Oxo <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 154
<tb> H <SEP> n-Pr <SEP> CH2CH20H <SEP> Oxo <SEP> H <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 145
<tb>
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidinderivaten der Formel: EMI5.1 worin R'O Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl- oder (Halogenphenyl)alkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eines der Symbole X und Y eine Oxo- oder Thioxogruppe und das andere der Symbole X und Y Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und der Kern, sofern X eine Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 6- und 7-Stellungen enthält und der Kern,sofern Y eine Oxooder Thioxogruppe darstellt, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 5- und 6-Stellungen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazolo-pyrimidinderivat der Formel: EMI5.2 worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ausführt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die alkalischen Bedingungen durch das Vorhandensein eines Alkalimetallhydroxydes erzeugt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH118972A CH523271A (de) | 1969-09-15 | 1969-09-15 | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH118972A CH523271A (de) | 1969-09-15 | 1969-09-15 | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinen |
| CH1390469A CH522666A (de) | 1968-09-13 | 1969-09-15 | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH523271A true CH523271A (de) | 1972-05-31 |
Family
ID=4396340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH118972A CH523271A (de) | 1969-09-15 | 1969-09-15 | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH523271A (de) |
-
1969
- 1969-09-15 CH CH118972A patent/CH523271A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |