CH525860A - Verfahren zur Herstellung von Glukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder der Salicylsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Glukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder der SalicylsäureInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Glukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl-1- (4-hydroxyphenyl) 2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder der Saliylsäure
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen entzündungshemmenden N-Acylamido-2'-desoxyglukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl 1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3 ,5-pyrazolidindion-1,2 oder der Salicylsäure. Diese erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben charakteristische therapeutische Wirksamkeit, die sie vor ähnlichen Verbindungen auszeichnet. Sie sind speziell interessant wegen ihrer hinhaltenden Aufnahme im Körper, wodurch ein verlängerter Effekt bei oraler Verabreichung resultiert.
Die erfindungsgemäss erzeugten neuen Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
worin Z- ein Radikal darstellt, das durch Verätherung der Hydroxylgruppe bei der Salicylsäure ihrem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz oder des [4-Butyl-1-(4 hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2] gebildet wird. Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden, sind Glukosidderivate und diese, die durch die Formel II dargestellt werden, sind die Galaktosidderivate.
Diese Verbindungen können dargestellt werden durch Reaktion der bestimmten Hydroxyverbindung mit einer 2-niederen-Alkanoyl-amido-verbindung, wie die 2-Acet arnido-3 ,4,6-tri-O-acyl-1-chlor-2-desoxy-a-D-glukose oder die entsprechende Galaktoseverbindung. Die geeignetsten Tri-acyl-verbindungen sind die O-Tri-acetate, worunter im nachfolgenden das l-Chlor-N-acetylgiukosamin-triacetat und das l-Chlor-N-acetylgalaktosamin-triacetat verstanden wird.
Die Produkte, die bei dieser Reaktion gebildet werden, sind je nach der verwendeten Hydroxylverbindung die 3',4',6' Tri-O-acetyl-ss-D-2'-acetamid-2'-desoxy-glukoside oder Galaktoside. Die O-Acetylgruppen werden dann durch Hydrolyse abgespalten.
Die Reaktionen, die für die Herstellung der Glukoside angewendet werden, sind die folgenden:
EMI2.1
<tb> <SEP> C1 <SEP> H
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> ZOH <SEP> + <SEP> H-C <SEP> Z-O-C
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> H-C-NHOCCH3 <SEP> zuO <SEP> H-C-NHOCCH3 <SEP> 0
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> YO-C-H <SEP> YO-C-H
<tb> <SEP> wci-Oy <SEP> -H-C1-O
<tb> <SEP> H-C <SEP> H-C
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> CH20Y <SEP> CH20Y
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> Z-O-C
<tb> <SEP> l
<tb> <SEP> H-C-NHOCCH <SEP> O
<tb> <SEP> Hydrolyse <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 3 <SEP> ss
<tb> <SEP> HO-8-H
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> H-C <SEP>
<tb> <SEP> CH2OH
<tb>
In den Formeln steht Y für Acyl und Z hat die gleiche Bedeutung wie oben.
Die O-Triacetat-Derivate werden gewöhnlich hergestellt durch Reaktion der Ausgangssubstanz mit 1-Chlor-N-acetylglukosamin-triacetat oder 1-Chlor-N-acetylgalaktosamin-tri- acetat in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in Gegenwart eines Agens, das die Dehydrohalogenierung fördert, wie z.B. Quecksilbercyanid,
Quecksilberjodid oder Silbercarbonat, wobei erhitzt wird, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt, um dann durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt zu werden.
Die Hydrolyse, die vorzugsweise in einer inerten Gas atmosphäre durchgeführt wird, wird gewöhnlich so durchgeführt, dass die O-Triacetatverbindungen in einem niederen Alkohol, wie Methanol, der noch das entsprechende Alkoholat, d. h. Natriummethanolat, enthält, aufgenommen und hält die Mischung während 10 Minuten bis 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Das Produkt wird durch irgendeine geeig nete Methode isoliert. Es kann z. B. die Mischung mit einer niederen Fettsäure neutralisiert werden, worauf Wasser zu gegeben wird und gekühlt wird. Das Produkt, das sich ge wöhnlich beim Abkühlen kristallinisch ausscheidet, wird abfiltriert.
Für die Herstellung der Derivate der Salicylsäure oder des Natriumsalzes davon ist die geeignetste Ausgangssub stanz das O-Carbmethoxy-phenol (Methyl-salicylat). Durch Hydrolyse mit Natriummethylat wird das Natriumsalz des Glukosids oder Galaktoside gebildet. Die Salze werden durch
Behandlung mit verdünnter Säure, vorzugsweise eine Mineral säure wie Salzsäure, in die Säuren übergeführt.
In Übereinstimmung mit jenen Verfahren werden die N-Alkanoylverbindungen erhalten, z.B. N-Acetamid-2'desoxy-glukoside und Galaktoside der Salicylsäure und das Hydroxybutazolidin.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind stabil und haben eine charakteristische Antientzündungswirksamkeit, die sie vor ähnlichen Verbindungen auszeichnet, und zudem sind die unerwünschten Seitenreaktionen sehr stark reduziert. Sie werden normalerweise in einer täglich einzuhaltenden Dose verschrieben, etwa vergleichbar den ähnlichen Verbindungen. Zum Beispiel bei Butazolidinverbindungen ist die tägliche Dosis etwa 300 bis 600 mg, für Aspirin ist sie etwa 1 bis 3 g im Tag. Wegen der verzögerten Aufnahme können sie in höheren Dosen verschrieben werden, ohne dass mit Seitenwirkungen zu rechnen ist.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können für sich alleine oder mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, dessen Natur sich nach der Art der Verabreichung und nach der pharmazeutischen Praxis richtet, verschrieben werden.
Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die noch Zusatzstoffe, wie Stärke oder Milchzucker enthalten können, verabreicht werden. Wässrige Lösungen wie Elixiere, die gesüsst und mit Aromastoffen versetzt werden, können auch benützt werden. Für die parenterale Verabreichung können auch isotonische Mischungen in nichtpyrogenem Wasser angewendet werden.
1 Chlor-N-acetylglukosamin-triacetat, welches als Ausgangsmaterial bei den erfindungsgemässen Herstellungsverfahren dient, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 23 g reinem Natriummetall in 1000 ml Methanol wird in 10 gleichen Portionen verwendet, wie unten beschrieben ist: 21,5 g Glukosarnin-hydrochlorid und ein 100 ml Aliquoter Teil der obigen Lösung wird in einem 250-ml-Erlenmeyer-Kolben während 70-Sekunden gerührt.
Das sich ausscheidende Natriumchlorid wird unter Druck durch eine Nutsche aus gesintertem Glas in eine 2-Liter Flasche filtriert. Diese Operation wird neunmal wiederholt, und der gesamte Filterkuchen wird schliesslich noch mit 100 ml Methanol gewaschen. Das gesamte Filtrat in der Flasche wird unter Stickstoffatmosphäre mit 153 g Essigsäureanhydrid behandelt, wobei während kurzer Zeit erwärmt wird. Die Lösung wird dann während 15 Stunden gerührt, während welcher Zeit das N-Acetyl-glukosamin sich mit einer Ausbeute von 70% ausscheidet. Das Ausgeschiedene wird durch Filtration abgetrennt, gut mit Methanol gewaschen und bis zu konstantem Gewicht getrocknet; Schmelzpunkt 202-204 0 C.
Dieser Stoff kann durch das folgende Vorgehen in das 1-Chlor-O-triacetatderivat übergeführt werden:
Eine Suspension von 25 g N-Acetylglukosamin und 70 ml
Acetylchlorid wird unter Stickstoff während 10 Minuten gerührt. Es wird dann 1 ml von mit HCl-Gas bei 0 C gesät tigter Essigsäure zugefügt, und nach einer Zeit von 15 Minu ten wird die Mischung langsam am Rückfluss erhitz. Nach
2 Stunden befindet sich die gesamte Substanz in einer gelb braunen Lösung. Die Lösung wird dann während ungefähr
15 Stunden gerührt, worauf 500 ml Chloroform zugefügt wird. Die Mischung wird dann auf 1 kg Eis gegeben und das ganze während 3 Minuten untereinandergerührt. Dies Vor gehen muss so schnell wie möglich durchgeführt werden, um maximale Ausbeuten zu gewährleisten.
Die Mischung wird getrennt, und die Chloroformschicht wird rasch in eine eis gekühlte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung unter starkem
Durchrühren gegeben. Die schwach alkalische Mischung wird erneut getrennt, die Chloroformschicht wird einmal mit Was ser gewaschen, dann wird sie mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand im Vakuum bei etwa 35" C getrocknet. Der Rückstand wird bei 55-60 C in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung filtriert, beimpft und über Nacht der Kristallisation überlas sen. Die Ausbeute beträgt 26,8 g. Das Produkt wird vor Licht geschützt und in einer gut schliessenden Flasche im Kühlschrank aufbewahrt.
1-Chlor-N-acetylgalaktosamin-triacetat kann erhalten werden, wie eben angegeben wurde, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff Galaktosamin-hydrochlorid anstatt Glukosamin-hydrochlorid verwendet wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
Ortho-carboxyphenyl-ss-D-2'-acetamido-2' -desoxy-glukosid
Zu einer Mischung von 62,3 g trockenen Kaliumcarbonates, 34,7 ml Methylsalicylat und 1380 ml Aceton werden 57 g 1-Chlor-N-acetylglukosamin-triacetat gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 21 Stunden gerührt und hernach filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit Äther behandelt, woraus sich O-Carboxyphenyl-tri-O acetyl-ss-D-2'-acetamid-2'-glukosid kristallinisch ausscheidet.
Das so hergestellte Produkt wird in 500 ml Methanol, das eine äquivalente Menge von frisch hergestelltem Natriummethylat enthält, gegeben und während 10 Minuten unter Stickstoff gehalten. Das pH der Lösung wird mit Essigsäure zur Neutralität gebracht, worauf die Mischung filtriert wird.
Ungefähr 60 ml Wasser werden nun zugesetzt und die Lösung zentrifugiert. Das Produkt beginnt sich in ungefähr 10 Minuten auszuscheiden, die Mischung wird über Nacht kühl gehalten, worauf dann das Produkt filtriert werden kann.
Zu einer Suspension von 30 1 g des oben hergestellten Produktes in 1 Liter Wasser werden 87 ml IN Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt und zur Klärung der Lösung genügend Trockeneis (etwa 5 g) zugegeben. Nachdem das Trockeneis entfernt ist, wird die Mischung gefriergetrocknet, so dass das gewünschte
Produkt als Natriumsalz erhalten wird. Es kann durch Um kristallisation aus Äthanol oder Methanol-Isopropanol gereinigt werden. Das Kaliumsalz lässt sich auf ähnliche Weise herstellen, nur dass man das Natriumhydroxyd durch Kaliumhydroxyd ersetzt.
Das Natriumsalz wird in die Säure übergeführt, indem man eine kalte konzentrierte Lösung des Salzes mit verdünnter Salzsäure versetzt. Man filtriert rasch und wäscht mit einer kleinen Menge kalten Wassers.
Die Salze und die Säure, die in diesem Beispiel beschrieben werden, werden beide allgemein als Anti-Entzündungsmittel, in der gleichen Art wie Aspirin, verwendet. Sie sind speziell nützlich, denn sie verhalten sich ähnlich wie die überzogenen Kapseln, die erst im Darm wirksam werden. Bei oraler Einnahme verstreicht eine gewisse Zeit bis bedeutende Mengen aufgenommen werden.
Die Galakoside dieser Verbindungen, welche ebenfalls nützlich sind, werden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 2
Hydroxybutazolidin-ss-D-2' -acetamid-2' -desoxy-glukosid
Eine Mischung, die 500 g Hydroxybutazolidin und 1,6 mM Natriumhydroxyd und eine äquivalente Menge 1-Chlor N-acetylglukosamin-triacetat in Aceton enthält, wird unter Stickstoff gerührt und wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel und eine kleine Menge Wasser durch Destillation bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Der unlösliche Teil wird abfiltriert, worauf das Lösungsmittel des Filtrats bei vermindertem Druck abdestilliert wird, und zurück bleibt der Stoff.
Die O-Acetylgruppe wird mit Methanol und Natriummethanolat in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren entfernt.
Die entsprechenden Galaktoside werden in ähnlicher Weise hergestellt.
Die Verbindungen, die in Übereinstimmung mit diesem Beispiele hergestellt werden, sind in der gleichen Art zu verwenden wie die durch Beispiel 1 beschriebenen.
Die Beispiele, die oben angeführt sind, illustrieren die Herstellung der 2' -Acetamidverbindungen. AndereAlkanoyl- amido-Verbindungen, z.B. Propionamid- oder Butyramidverbindungen, werden auf ähnliche Art hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 2'-Acylamido-2'-desoxyglukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder der Salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Niederalkanoylamido-3,4,6- tri-O-acyl-1-chlor-2-desoxy-a-D-glukose oder die entsprechende Galaktoseverbindung mit 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder Methylsalicylat zur Reaktion gebracht, worauf die Acylgruppen in 3-, 4und 6-Stellung hydrolytisch abgespalten werden.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2'-Acetamido-2'-desoxy-glukosid oder Galaktosid des Hydroxybutazolidins oder der Salicylsäure hergestellt wird durch Reaktion der 2'-Acetamido-3' ,4',6'-tri-O- Acetyl-1 -chlor-2-desoxy-a-D-glukose oder der entsprechenden Galaktoseverbindung mit 4-Butyl-1 -(4-hydroxyphenyl)- 2-phenyl-3,5-pyrazolidindion- 1,2 oder Methylsalicylat, worauf die besagte O-Acylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ortho-carboxyphenyl-ss-D-2'-acetamido-2'-desoxy- glukosid hergestellt wird durch Reaktion von Methylsalicylat mit 1-Chlor-N-acetylglukosamin-triacetat, worauf die 0 Acetylgruppe hydrolytisch, unter basischen Bedingungen abgespalten und das so gebildete Salz mit Säure neutralisiert wird.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ortho-carboxyphenyl-ss-D-2'-acetamido-2' -desoxyglukosid hergestellt wird durch Reaktion von Methylsalicylat mit 1-Chlor-N-acetylglukosamin-triacetat, worauf, zur Entfernung der O-Acetylgruppen, die resultierende Verbindung mit Natriummethoxyd in Methanol behandelt wird und das so gebildete Natriumsalz mit Säure neutralisiert wird.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hydroxybutazolidin-ss-D-2' -acetamido-2' -desoxy- glukosid hergestellt wird durch Reaktion von 4-Butyl-1 (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3 ,5 -pyrazolidindion-l ,2 mit 1-Chlor-N-acetylglukosamintriacetat, worauf die O-Acetylgruppe unter basischen Bedingungen hydrolytisch entfernt und das so gebildete Salz neutralisiert wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hydroxybutazolidin-ss-D-2' -acetamido-2' -desoxy- glukosid hergestellt wird durch Reaktion von 4-Butyl-1 (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 mit l-Chlor-N-acetylglukosamintriacetat, worauf zur Entfernung der O-Acetylgruppen die resultierende Verbindung mit Natriummethoxyd in Methanol behandelt und das so gebildete Natriumsalz mit Säure neutralisiert wird.
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