CH526534A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivateInfo
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- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin- 1 -carboxamidinderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin- 1 -carboxamidinderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Tl werden vorzugsweise Säureadditionssalze mit starken Mineralsäuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide verwendet. Die Verbindung der Formel III wird gegebenenfalls im Überschuss, z.B. 1 bis 2 Mol bezogen auf die Verbindung der Formel II eingesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei 80 bis 2000 in der Schmelze und dauert zwischen 5 und 200 Minuten. Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Die durch R. symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Ausgangsprodukte der Formel II können beispielsweise folgendermassen erhalten werden: Eine Verbindung der Formel VI, worin X für die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe und R5 für Wasserstoff oder eine XO-Gruppe, wobei X obige Bedeutung besitzt, stehen. wird mit der äquimolaren Menge Cyanessigester der Formel VII, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Piperidin, kondensiert und das Reaktionsprodukt mit der äquimolaren Menge Kaliumcyanid umgesetzt. Die entstandene Verbindung der Formel VIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, scheidet sich nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern der Lösung z.B. mit Salzsäure ab und wird ohne weitere Reinigung durch vierbis zehnstündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure am Rückfluss zu einer Verbindung der Formel IX, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert. Die Verbindung der Formel IX wird dann mit einem Überschuss an Acetylchlorid, vorzugsweise 3 bis 8 Mol Acetylchlorid pro Mol der Verbindung der Formel IX, 1 bis 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei man nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches eine Verbindung der Formel X, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, erhält. Diese Verbindnng der Formel X wird mit einem Amin der Formel XI, worin R4 Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, vermischt und dann auf 100 bis 2000 erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, was nach · bis 5 Stunden der Fall ist. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel V, worin R;, R3 und X obige Bedeutung besitzen, die anschliessend z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAIH,(OCH,.CH,.OCH,)2 reduziert wird, wobei das Molverhältnis der Verbindung der Formel V zum Reduktionsmittel zwischen 1:1 und 1:4 liegt. Diese Reduktion zu den Verbindungen der Formel IV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch 3- bis 8stündiges Erhitzen am Rückfluss durchgeführt. Die Verbindungen der Formel IV können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, mit Kaliumcyanid umsetzt, wobei man vorzugsweise 1 bis 2 Mol Kaliumcyanid pro Mol der Verbindung der Formel XIII einsetzt. Die Reaktion verläuft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Gemisch Wasser/Alkohol, beil 40 bis 1000. Das Reaktionsprodukt der Formel XIV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird nach bekannten Methoden isoliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von wasserfreiem Ammoniak katalytisch hydriert. Als Hydrierungskatalysator verwendet man vorzugsweise Raney Nickel: die Reduktion kann bei 20 bis 1000 und einem Wasserstoffdruck von 20 bis 100 atü durchgeführt werden. Man erhält eine Verbindung der Formel XV, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, die durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAIH2(OCH CH2OCH3)2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der Formel IV reduziert wird. Man verwendet zu dieser Reduktion vorzugsweise 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XV. Aus den Verbindungen der Formel IV spaltet man dann in bekannter Weise die Gruppe X ab und gelangt so zu den Verbindungen der Formel II. Diese Abspaltung der Schutzgruppe X kann beispielsweise nach einer der folgenden Ausführungsformen durchgeführt werden: a) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit star ken wässerigen Mineralsäuren, z.B. mit Chlorwasser stoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Schwefel säure auf ca. 80-1500 für eine Zeit von 5 bis 60 Mi nuten. b) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit dem Hydrochlorid einer organischen Base, z.B. Anilin oder Pyridin, auf 150-2500. c) Man lässt eine Verbindung der Formel IV mit einer Lewis-Säure reagieren. Als Lewis-Säuren kann man z. B. Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Ei sentrijodid, Bortrichlorid oder Bortribromid verwen den. Die Reaktion verläuft gegebenenfalls unter Ver wendung eines unter den Reaktionsbedingungen in erten Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten aliphati schen Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Koh lenwasserstoffs wie Benzol, Toluol oder Chlorben zol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 2000. Bei Verwendung von Bortribromid lässt sich die Re aktion auch bei Temperaturen bis - 800 durchführen. d) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit einer Grignardverbindung der Formel XII, worin R. für eine niedere Alkylgruppe und Y für Halogen stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, auf die Siede temperatur des Reaktionsgemisches oder auch ohne Lösungsmittel auf 150- 2000 und hydrolysiert die entstandenen Komplexe. Aus Verbindungen der Formel Va, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, kann die Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder Methanol bei 20 bis 800 und 1 bis 100 atm abgespalten werden. Man erhält so ebenfalls Verbindungen der Formel IV. Für den Fall, dass X für die Benzylgruppe steht, so gelangt man durch diese Reduktion direkt zu Verbindungen der Formel II. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Die Verbindungen der Formel I und ihre Pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen sie broncholytische Eigenschaften, wie im Versuch des vagal ausgelösten Bronchospasmus am Meerschweinchen (nach Konzett-Rössler) gezeigt werden kann. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Weiters zeigen sie am narkotisierten Hund auch eine schwache Guanethidin-ähnliche Wirkung. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. Beispiel 1 3-(3,4-Dihydroxyphonyl)pyrrolidin-1 -cárboxamidin 2,6 g 3 -(3,4-Dihydroxyphenyl)pyrrolidin-hydrobromid und 0,5 g Cyanamid werden gut vermischt und auf 1500 erhitzt. Nach etwa 5 Minuten kristallisiert die blauviolette Schmelze durch. Man kühlt ab und kristallisiert aus Äthanol/Petroläther um. Smp. des Hydrobromids 2872880 (Zers.). Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3,4-Dimethoxyphenylberrnteinsäure 249 g Veratrumaldehyd und 169 g Cyanessigsäure äthylester werden in 825 ml 60%igem Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Piperidin versetzt. Man rührt noch 4 Stunden weiter, gibt dann 150 ml Wasser und portionsweise 98 g Kaliumcyanid zu dem Kristallbrei und rqhrt bei Raumtemperatur weiter (ca. 1 Std.), bis eine klare Lösung entstanden ist. Nun wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende öl versetzt man mit 1300 ml konz. Salzsäure und erhitzt 6 Stunden am Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Smp. 169-1710. b) 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid 152 g 3,4-Dimethoxybernsteinsäure und 371 g Acetylchlorid werden 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab und kristallisiert den Rückstand nach dem Erkalten aus Äther um. Smp. 90-920. c) 3 ,4-Dimethoxyphenylhe-nsteinsäure-N- benzylimid 132,0 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid und 59,8 g Benzylamin werden vermischt und in einem offenen Kolben 30 Minuten lang auf 1600 erhitzt. Nach beendeter Wasserabspaltung kühlt man ab und kristallisiert aus Äthanol um. Smp. 123-1240. d) 1 -Benzyl-3 -(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin Zu einer Suspension von 44,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml abs. Äther tropft man unter Rühren eine Suspension von 87,1 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäure-N-benzylimid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter Stickstoff tropfenweise mit 50 ml Wasser und 50 ml 15%ihrer Natronlauge versetzt. Dann filtriert man den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel ab. Man erhält das Reaktionsprodukt als schwach gelbes, dickflüssiges öl. e) 3-(3,4.Dimethoxyphenyl)pyrrolidin 45,0 g 1-Benzy13-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin werden in 300 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Katalysator (10% Pd-Aktivkohle) versetzt und im Autoklaven bei 500 und 80 atü Wasserstoff-Druck 8 Stunden lang hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Kp 136-1400/0,05 Torr. f) 3-(3,4-DLhydroxyplienyl)pyrrolidin 1,0 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin löst man in 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten lang auf 1300. Anschliessend verdampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Petroläther um. Das Hydrobromid der Titelverbindung besitzt einen Smp. von 184-1870. Beispiel 2 3-(3-Hydroxyphenyl)pyrrolijin- 1 -carb oxamidin 6,0 g 3 -(3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin.hydrobromid u. 1,3 g Cyanamid werden 30 Minuten lang bei 130-1400 zusammengeschmolzen. Beim Erkalten kristallisiert die Schmelze durch. Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol/Äther um. Smp. des Hydrobromids: 236-2380. Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3-Cyano-3-(3-methoxyFkenyl)propionsämreäthylester 220 g 3-Methoxybenzyliden.malonsäurediäthylester, 55 g Kaliumcyanid, 2200 ml Äthanol und 220 ml Wasser werden zusammen 14 Stunden bei 600 gerührt. Dann kühlt man auf 200, filtriert das ausgeschiedene Natriumbikarbonat ab, neutralisiert das Filtrat mit 1N Salzsäure und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser und 500 ml Äther versetzt; man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp. 150-1550/0,3 Torr. b) 4-(3 -Methoxyphenyl).2 -pyrrolidon 73,0 g 3- Cyano - 3.(3.methoxyphenyl)propionsäure. äthylester löst man in einer Mischung aus 500 ml trockenem Methanol und 75 ml Ammoniak, versetzt mit 18 g Raney-Nickel und hydriert 24 Stunden bei 600 und 60 atü Wasserstoff. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Smp. 76-770. c) 3-(3.Methoxyplenyl)pyrrolidin 33,9 g 4-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon erhitzt man in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran mit 9,7 g Lithiumaluminiumhydrid 18 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man tropfenweise mit 20 ml Wasser, filtriert den anorganischen Mederschlag ab, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp. 96-980/0,09 Torr. d) 3 -(3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin 25,0 g 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin werden mit 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 110-1120. Beispiel 3 3-(4-Hydroxypkenyl)pyrrolidin-l -carboxamidin 6,5 g 3 .(4.Hydroxyphenyl)pyrrolidin.hydrobromid u. 1,4 g Cyanamid werden bei 1300 zusammengeschmolzen. Nach 12 Minuten kristallisiert die Schmelze durch. Man kühlt ab und kristallisiert aus Äthanol/Petroläther um. Smp. des Hydrobromids: 240-2440. Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 10,0 g 3-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin werden in 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 25 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Essigester um. Smp. des Hydrobromids: 106-1110. EMI3.1 EMI4.1 R4 - NH2 XI R5 - Mg - Y XII EMI4.2
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin- 1 -carbox- amidinderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I1D, worin R obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH165270A CH526534A (de) | 1970-02-05 | 1970-02-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH165270A CH526534A (de) | 1970-02-05 | 1970-02-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH526534A true CH526534A (de) | 1972-08-15 |
Family
ID=4215461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH165270A CH526534A (de) | 1970-02-05 | 1970-02-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH526534A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003253A1 (de) * | 1977-12-22 | 1979-08-08 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivate, und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
-
1970
- 1970-02-05 CH CH165270A patent/CH526534A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003253A1 (de) * | 1977-12-22 | 1979-08-08 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivate, und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
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