CH527166A

CH527166A - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver a-Amino-a-niederalkyl-B-phenylserinen

Info

Publication number: CH527166A
Application number: CH135372A
Authority: CH
Inventors: Hayden Pines Seemon; Karady Sandor; Sletzinger Meyer
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-09-21
Filing date: 1968-09-20
Publication date: 1972-08-31

Description


  Verfahren zur Herstellung optisch aktiver &alpha;-Amino-&alpha;-niederalkyl -ss-phenylserinen    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver  fahren zur Herstellung von     &alpha;-Amino-&alpha;-niederalkyl-ss-phenyl-          serinen,    insbesondere den L-Isomeren dieser Verbindungen.    Das neuartige Verfahren kann durch nachstehende Reak  tionsfolge schematisch dargestellt werden:  
EMI0001.0002     
  
       worin M Wasserstoff, -Mg(halogenid), -Li oder den Rest  
EMI0002.0000     
    darstellt, wobei ein Phenylmagnesiumhalogenid, bei dem das  Halogen Chlor, Brom oder Jod, ein Phenyllithium oder ein  Diphenylcadmium ist, gebildet wird.

   R1, R2 und R3 sind  gleich oder verschieden und bedeuten je Wasserstoff,     Nieder-          alkyl,vorzugsweise    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Me  thyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Niederalkoxy, vorzugs  weise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy,  Propoxy oder Isopropoxy, Phenylniederalkoxy, z. B.     Benzyl-          oxy    oder Phenäthyloxy, Fluor oder Chlor (vorausgesetzt,  dass M etwas anderes als -MgCl darstellt); R4 Niederalkyl,  vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl,  Äthyl, Propyl oder Phenyl; RS Niederalkyl, vorzugsweise mit  1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B.

   Methyl, Äthyl, Propyl oder  Isopropyl; R6, R' und R8 gleich oder verschieden sind und  je Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlen  stoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl,  Hydroxy, Fluor oder Chlor, vorausgesetzt, dass M etwas  anderes als -MgCl darstellt; R9 Niederalkyl, vorzugsweise  mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl  oder Isopropyl, oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl oder  Phenäthyl.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass eine Verbindung der Formel I mit einer Ver  bindung der Formel II in Gegenwart einer Lewis-Säure,  wenn M Wasserstoff ist, und in einem Äther bei     -80    bis    +20  C, wenn M obige Substituenten mit Ausnahme von  Wasserstoff bedeutet, zur Bildung eines Ketoesters der For  mel III kondensiert wird, worauf der erhaltene Ketoester  durch gleichzeitige oder nacheinanderfolgende Reduktion  und Hydrolyse in die Verbindung der Formel V übergeführt  wird. Die gleichzeitige Reduktion (R) und Hydrolyse (H)  wird im obigen Formelschema durch die beiden     senkrechten     Pfeile angedeutet.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten  Produkte weisen eine blutdrucksenkende Wirkung in vivo  auf, was sie zur Behandlung von hohem Blutdruck und  Hypertonie bei Säugetieren nützlich macht. Ferner sind sie  DOPA-Decarboxylase-Hemmstoffe in vitro, wodurch sie bei  biochemischen Untersuchungen nützlich sind.  



  Wie dies bei den meisten biologisch aktiven Verbindungen  mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom der Fall ist, ist  nur eines der optischen Isomere der nach dem     erfindungsge-          mässen    Verfahren erzeugten Produkte wirksam, nämlich im  Stoffwechsel der Säugetiere - wie bei den meisten Amino  säuren - das L-Isomer. Es war daher wichtig, ein Verfahren  zu finden, das nur zum gewünschten Isomer führt. Bei der  technischen Herstellung von L-&alpha;-MethylDOPA (eine Ver  bindung der durch die Formel V dargestellten Gruppe)  führte das anfänglich verwendete Verfahren zu beiden     Iso-          meren,    die aufgespalten werden mussten. Dies führte zur  Anhäufung grosser Mengen an nutzlosen D-Isomer.

   Die  grossen Anstrengungen, die unternommen wurden, um dieses  D-Isomer zu razemisieren, hatten nur geringen Erfolg. An  dere neue Verfahren ermöglichten die Aufspaltung eines  Zwischenprodukts, das eine Razemisierung des unerwünsch  ten Isomers und somit eine vollständige Verwendung ge  stattete.  



  Mit dem neuartigen Verfahren der vorliegenden Erfindung  ist es möglich, als Ausgangsprodukt Verbindung II, das die  gewünschte optische Wirkung aufweist, die durch die ganze  Synthese im erfindungsgemässen Verfahren beibehalten wird,  zu verwenden.  
EMI0002.0011     
    Der Ausgangsstoff (Verbindung II) wird zweckmässig  nach einer bekannten Azlacton-Synthese unter Verwendung  von Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid-Pyridin oder eines  Carbodiimid-Reagens als Ringschlussmittel leicht herge  stellt.  



  Aus der Struktur der Verbindung II geht hervor, dass das  Kohlenstoffatom in Stellung 4 das asymmetrische Kohlen  stoffatom ist und es ist zweckdienlich, dass die daran gebun  denen     Gruppen    in der gleichen Konfiguration vorliegen, wie  beim L-Alanin. Somit ist bei der Verbindung VI die gleiche  Konfiguration hinsichtlich R5, der Estergruppe und der  Acylaminogruppe erforderlich. Bei der Bezeichnung der  optisch aktiven Isomere der Verbindung VI, die, wenn z. B.  R4 und RS je Methyl und R9 Äthyl ist, L- oder D-Äthyl  hydrogenacetamidomethylmalonat heissen sollten, besteht  daher ein Nomenklaturproblem. Eine solche Bezeichnung ist  nämlich zweideutig, da es nicht klar ist, welche     Carboxyl-          gruppe    hinsichtlich der Orientierung der beiden anderen  Gruppen gemeint wurde.

   Um in der nachstehenden Beschrei-    bung und in den Ansprüchen diese Zweideutigkeit zu ver  meiden, wird die Verbindung VI und deren symmetrische  Ester als Derivate von L-Alanin bezeichnet, wobei die Ester  gruppe der Verbindung VI als die Carboxylgruppe von     Ala-          nin    betrachtet wird. Somit wurde das obige Beispiel als der  Äthylester von L-&alpha;- oder D-&alpha;-Carboxy-N-acetylalanin und  der entsprechende Diäthylester konsequent als der     Äthyl-          ester    von &alpha;-Äthoxy-carbonyl-N-acetylalanin bezeichnet.  



  Ein wichtiges     Merkmal    besteht darin, dass das uner  wünschte Isomer der Verbindung VI durch Veresterung der  zweiten Carboxylgruppe und dann Entesterung einer der  Carboxylgruppen und darauf folgender Aufspaltung leicht  razemisiert wird, was eine vollständige Verwendung des Aus  gangsmaterials gestattet.  



  Die Verbindung I, bei der M ein     Magnesiumhalogenid    ist,  kann durch eine herkömmliche     Vergrignardierung    des sub  stituierten     Brombenzols    mit     Magnesiummetall    erzeugt wer  den. Ist M     Lithium-    oder     Cadmiumaryl,    so können diese  Verbindungen nach herkömmlichen Verfahren durch direkte      Metallisierung der benzolischen Gruppe oder durch Lithium  austausch zwischen dem entsprechenden Arylhalogenid und  einem Alkyllithium, wie z. B. n-Butyllithium, und Umsetzung  zwischen Cadmiumchlorid und einem Grignard-Reagens her  gestellt werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann als aus drei Stufen  bestehend betrachtet werden, nämlich a) Kondensation, b)  Reduktion, und c) Hydrolyse, wie nachstehend im einzelnen  beispielsweise beschrieben wird.  



  a) Kondensation  Die Kondensation des Organometall-Reagens mit dem  Azlacton wird durch die Beigabe einer Lösung der Verbin  dung (I), bei der M-Mg(halogenid, -Li oder die     Cadmium-          arylgruppe    ist, in Äther oder Tetrahydrofuran zu einer     Äther-          oder    Tetrahydrofuranlösung des Azlactons bei einer Tempe  ratur von     -80    bis +20  C durchgeführt. Man lässt dann das  Reaktionsgemisch sich in einem Zeitraum von 1 bis 20 Stun  den langsam auf Raumtemperatur erwärmen, worauf man es  gegebenenfalls etwa 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt.  Das Reaktionsgemisch wird dann rasch abgekühlt, z.

   B. indem  es in ein etwa halbes Volumen von etwas Essigsäure enthal  tendem Eiswasser oder einem anderen geeigneten Milieu  gegossen wird, die organische Phase abgetrennt und das Pro  dukt nach einem herkömmlichen Verfahren isoliert, wobei  man den 2-Benzoyl-2-acylaminoalkancarbonester III erhält.  



  Die Kondensation kann ohne Verwendung eines     Organo-          metall-Reagens    durch eine Lewis-Säure, z. B. Polyphosphor  säure, Aluminiumchlorid und Bortrifluorid, erzielt werden,  indem ein Gemisch des Azlactons (II), der Lewis-Säure und  der Benzol-Verbindung I, bei der M Wasserstoff ist, einfach  erhitzt wird. Die Stellung der Substituenten R1, R2 und/oder  R3 bestimmt natürlich die Verknüpfungsstelle. Ist das Kon  densationsmittel Polyphosphorsäure, so ist kein Lösungsmittel  erforderlich. Die andern Lewis-Säure-Kondensationsmittel  werden normalerweise in einem Lösungsmittel, z. B. Schwe  felkohlenstoff, Nitrobenzol oder aliphatischen Kohlenwasser  stoffen, verwendet.

   Im allgemeinen ist eine Isolierung des  Produkts aus einer solchen Kondensation komplizierter als  aus der bevorzugten Organometall-Kondensation, wobei ge  wöhnlich eine präparative Chromatographie verwendet wer  den muss.    b) Reduktion  Die Reduktion von III zu IV (vergleiche obiges     Reak-          tions-Schema)    kann mit irgendeinem Borhydrid, z. B. Na  trium-, Kalium- oder Calciumborhydrid, mit Diboran,     Diiso-          amylboran,    oder mit einem Meerwein Reagenz, z. B.     Diiso-          propoxyaluminiumchlorid-isopropanol,    oder katalytisch mit  Palladium oder Platin in einem neutralen Medium durchge  führt werden.

   Bei Verwendung von Natrium- oder     Kalium-          borhydrid    ist es zweckmässig, einer Lösung des Ketoesters  (III) in einem wasserlöslichen Äther, z. B. Dioxan oder     Te-          trahydrofuran,    einen grossen Überschuss an einer wässrigen  Lösung (5-15 %igen Konzentration) des Reagens in einem  Zeitraum von 10 bis 30 Minuten beizugeben und dann ge  wöhnlich etwa 30 Minuten weiterzurühren. Die erforderliche  Dauer kann variieren, doch folgt auf die Umsetzung gewöhn  lich eine chromatographische Reinigung. Wenn das Aus  gangsmaterial im wesentlichen     umgesetzt    ist, wird das Reak  tionsgemisch durch vorsichtige Beigabe einer verdünnten  Mineralsäure bis zu etwa pH 3-5 abgestumpft.

   Das     Serin-          Derivat    wird dann durch Abtrennung der organischen Phase,  in der es löslicher ist, und Verdunstung des Lösungsmittels  isoliert. Bei dieser Serinderivat-Bildung ist festzuhalten, dass  dabei ein zweites asymmetrisches Zentrum entstanden ist,  wobei Threo- und Erythro-Isomere erzielt werden. Diese  Isomere können durch Chromatographie, z. B. auf Silicagel,  getrennt werden.    Ähnliche Ergebnisse werden durch die Verwendung von  Calciumborhydrid in Äthanol bei -30  C, oder mit den ande  ren oben erwähnten Reagenzien in Standard-Reaktionen er  zielt.  



  c) Hydrolyse  Ausser im letzteren Fall, weisen die so erhaltenen Pro  dukte immer noch Estergruppen, Amidgruppen und vielleicht  hydrolysierbare Phenoläthergruppen auf. Die Hydrolyse  dieser Gruppen kann stufenweise oder gegebenenfalls in  einer einzigen Umsetzung erfolgen. Die Amidgruppe lässt  sich durch kurzes Erhitzen beim Rückfluss in einem mit einer  Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, ge  sättigtem Niederalkanol ohne weiteres entfernen. Die Ester  gruppe wird entfernt, indem das Lösungsmittel verdampft und  der Rückstand in einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure,  vorzugsweise 4-8n-Salzsäure, beim Rückfluss erhitzt wird.  Allfällig vorhandene Phenoläthergruppen können nach her  kömmlichen Verfahren, z. B.

   Erhitzen beim     Rückfluss    in kon  stant siedender Bromwasserstoffsäure oder Erhitzen auf 100  bis 150 C mit konzentrierter Salzsäure in einem verschlos  senen Gefäss, entfernt werden. Solche Säurehydrolysen sind  nur im Fall von einer Paraphenolgruppe aufweisenden     Phe-          nylserinen    möglich, da unter diesen Bedingungen eine weit  gehende Zersetzung des Produkts erfolgt. Sind die Äther  gruppen Benzyloxy, so werden sie am einfachsten durch     Hy-          drogenolyse,    z. B. mit einem Palladiumkatalysator in einem  Niederalkanol, wie z. B. Methanol, Äthanol oder dergleichen,  wie oben im Teil b) beschrieben, entfernt.  



  Die oben erwähnte einstufige Hydrolyse wird     zweckmäs-          sig    durch Erhitzen beim Rückfluss in konstant siedender  Bromwasserstoffsäure oder durch Erhitzen auf 100-150  C  in konzentrierter Salzsäure in einem verschlossenen Gefäss,  wiederum mit der Einschränkung in bezug auf     p-Phenolgrup-          pen    bei Phenylserinen, durchgeführt.  



  Beispiel 1  3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-serin  A. Herstellung von 3,4-Dibenzyloxybrombenzol  Eine Lösung von 103 g (0,335 Mol) o-Dibenzyloxybenzol  und 69,4 g (0,39 Mol) N-Bromsuccinimid wird in 350 ml  Tetrachlorkohlenstoff beim Rückfluss erhitzt. Nach wenigen  Minuten setzt die Umsetzung ein, und das Reaktionsgemisch  siedet kräftig ohne Erhitzen während 5-10 Minuten. Wenn  die Umsetzung zu Ende ist, wird eine weitere Stunde unter  Anwendung von Hitze bei Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird  abgekühlt und zweimal mit je 150 ml Wasser, einmal mit  150 ml 1n Natriumhydroxydlösung und dann wiederum mit  Wasser gewaschen. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird ver  dampft und der Rückstand aus 200 ml Methanol kristallisiert.  Die Aufschlämmung wird 2 Stunden bei 0-5  C gerührt und  dann filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.

   Man er  hält 71,6 g 95 %ig reines 3,4-Dibenzyloxybrombenzol, was  unter Berücksichtigung des Reinheitsgrads einer Ausbeute  von<B>52%</B> entspricht.  



  Eine durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwen  dung eines 7 : 3 Gemisches von Benzol und Hexan erzielte  Analysenprobe schmilzt bei     65,5-66,6     C.  
EMI0003.0030     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C20H17BrO2:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 65,05 <SEP> H <SEP> 4,64
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 65,21 <SEP> H <SEP> 4,40       B. Herstellung des Benzylesters von     &alpha;-Benzyloxycarbonyl-N-          acetylalanin     231 g (1     Mol)    des     Äthylesters    von     a-Äthoxycarbonyl-N-          acetylalanin    werden in 1,2 Liter Eis und Wasser aufge  schlämmt, worauf 2,03 Äquivalent 4n     Kaliumhydroxydlösung         beigefügt werden.

   Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel  durch Lyophilisieren entfernt. 265,4 g des rohen Salzes wer  den zu einem feinen Pulver gemahlen und über Nacht bei  60  C in 1 Liter Dimethylformamid und 100 ml t-Butanol  mit 392 g (2,3 Mol) Benzylbromid gerührt. Das suspendierte  Kaliumbromid wird durch Filtrieren entfernt und mit Benzol  (das für Extraktionen behalten wird) gewaschen. Das ur  sprüngliche Filtrat wird in einem hohen Vakuum zu einem  Öl     konzentriert.    Dieses im obigen     Benzol    gelöste Öl wird mit  Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und  zu einem Rückstand, der aus einem 10 : 3-Gemisch von  Hexan und Äther kristallisiert wird, wiederkonzentriert. Die  Kristalle werden gesammelt, mit Hexan gewaschen und ge  trocknet, wobei 271 g, F =<B>71-73'</B> C, erzielt werden.

   Durch  Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan  erhält man den Benzylester von     &alpha;-Benzyloxycarbonyl-N-          acetylalanin,    F = 73,5-75' C.  
EMI0004.0004     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C20H21NO5:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,59 <SEP> H <SEP> 5,96 <SEP> N <SEP> 3,94
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,75 <SEP> H <SEP> 5,92 <SEP> N <SEP> 3,96       C. Herstellung des Benzylesters von razemischem     &alpha;-Carboxy-          N-acetylalanin     Eine Teillösung von 75 g Benzylester von     &alpha;-Benzyloxy-          carbonyl-N-acetylalanin    in 200 ml Alkohol und 100 ml Was  ser wird bei 40 bis 45  C mit einem Äquivalent Kalium  hydroxydlösung behandelt.

   Wenn die langsame Beigabe zu  Ende ist, wird die Lösung bis zur Neutralität erwärmt und mit  der berechneten Menge verdünnter Schwefelsäure behandelt.  Der aus dem Benzylester von razemischem     &alpha;-Carboxy-N-          acetylalanin    bestehende Niederschlag wird gesammelt und aus  wässrigem Äthanol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 61 %  und der     Schmelzpunkt    143,5-144  C.  
EMI0004.0012     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C13H15N05:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 58,86 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> N <SEP> 5,28
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 58,80 <SEP> H <SEP> 5,87 <SEP> N <SEP> 5,37       D.

   Aufspaltung des Benzylesters von     &alpha;-Carboxy-N-          acetylalanin     Eine heisse äthanolische Lösung von 0,1 Mol Benzylester  von razemischem &alpha;-Carboxy-N-acetylalanin und 0,1 Mol  D(+)-&alpha;-Phenyläthylamin lässt man sich langsam auf Raum  temperatur abkühlen, wobei eine Kristallisation des     L,D-          Salzes    erfolgt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus     Ätha-          nol    umkristallisiert. Das reine     Salz    wird dann in Wasser ge  löst, mit verdünnter     Salzsäure    angesäuert und mit Chloro  form extrahiert.

   Der Chloroformextrakt wird zur Trockne  eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol  umkristallisiert, wobei der Benzylester von     L-&alpha;-Carboxy-N-          acetylalanin    erhalten wird.    E. Herstellung von     4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dimethyl-          oxazol-5-on     0,494 Mol des Benzylesters von razemischem     &alpha;-Carboxy-          N-acetylalanin    werden in 1400 ml Peroxyd freiem trockenem  Dioxan gelöst und 102 g (0,494 Mol)     Dicyclohexylcarbo-          diimid    in 100 ml des gleichen Lösungsmittels in einem Zeit  raum von 15 Minuten unter Rühren und äusserer Kühlung  auf 25-30  C beigefügt.

   Nach 2 Stunden wird der gefällte       Harnstoff    durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum  konzentriert. Das razemische     4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dime-          thyloxazol-5-on    wird durch Destillation gereinigt. Die Aus  beute beträgt 88 % und der Siedepunkt 133-135  C (0,2 mm  Hg).

    
EMI0004.0032     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C13H13NO4:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 5,30 <SEP> N <SEP> 5,67
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 5,34 <SEP> N <SEP> 5,83       Befolgt man das in der Stufe E beschriebene Verfahren,  jedoch unter Verwendung des Benzylesters von     L-&alpha;-Carboxy-          N-acetylalanin    (aus D) als Ausgangsverbindung, so erhält  man L-4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-on.  



  F. Herstellung von     Benzyl-2-acetamido-2(3,4-dibenzyloxy-          benzoyl)-propionat     Das Grignard-Reagens     3,4-Dibenzyloxyphenylmagne-          siumbromid    wird hergestellt, indem 76 g (0,206 Mol)     3,4-          Dibenzyloxybrombenzol    (aus A) in 200 ml Tetrahydrofuran  mit 5,35 g (0,22 Grammatom) Magnesium-Drehspänen etwa  3 Stunden beim Rückfluss erhitzt werden.  



  Das Grignard-Reagens wird in einem Zeitraum von 2  Stunden in eine Lösung von 58 g (0,235 Mol) razemischem  4-Benzyloxy-carbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-on (aus E) in  900 ml     wasserfreiem    Äther bei 70  C in einem Bad von  Trockeneis und Aceton gegeben, worauf man das Gemisch  sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lässt, wobei  das Lösungsmittel verdunstet. Das Reaktionsgemisch wird in  500 ml 30 ml Essigsäure     enthaltendes    Eis und Wasser ge  gossen. Die organische Schicht wird mit einem     Äthylacetat-          extrakt    der wässrigen Phase vereinigt und mit 500 ml gesät  tigtem Natriumbicarbonat und 100m1 Salzlösung gewaschen.

    Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und  der Rückstand aus 250 ml Äther     kristallisiert.    Man erhält  39,5 g (36%) razemisches     Benzyl-2-acetamido-2-(3,4-di-          benzyloxybenzoyl)-propionat,    F = 106-108  C. Durch Um  kristallisation aus Äthanol erhält man Material, das bei  110,5-111,5  C schmilzt.

    
EMI0004.0048     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C33H31NO6:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,72 <SEP> H <SEP> 5,81 <SEP> N <SEP> 2,61
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,80 <SEP> H <SEP> 5,75 <SEP> N <SEP> 2,66       Befolgt man das gleiche Verfahren, jedoch unter Ver  wendung von     L-4-Benzyloxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-          on    anstelle der razemischen Verbindung als Ausgangsmate  rial, so erhält man     L-2-Acetamido-2-(3,4-dibenzyloxyben-          zoyl)-propionat.       G.

   Herstellung des Benzylesters von     N-Acetyl-3-(3,4-          dibenzyloxyphenyl)-2-methylserin     Eine Lösung von 15,8 g (0,03 Mol) razemischem     Benzyl-          2-acetamido-2-(3,4-dibenzyloxybenzoyl)-propionat    in 100 ml  Tetrahydrofuran wird bei Eisbadtemperatur in einem Zeit  raum von 5 Minuten mit 25 ml 10%igem wässrigem     Natrium-          borhydrid    behandelt, während     Kohlendioxyd    eingeleitet wird.  Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter       Salzsäure    angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert.

    Die gewaschenen Extrakte werden verdampft, wobei 15,7 g  eines Öls erhalten werden, das ein Gemisch der Erythro- und  Threo-Isomere des razemischen Benzylesters von     N-Acetyl-          3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-methylserin    ist. Diese     Erythro-          und    Threo-Isomere werden durch Chromatographie mittels  einer trockenen Kolonne auf Silicagel mit einem 15:     1-Ge-          misch    von Chloroform und Aceton als Eluierungsmittel ge  trennt.  



  Das beweglichere     Erythro-Isomer    wird aus einem Ge  misch von     Äthylacetat    und     Hexan    kristallisiert, wobei 12 g  erzielt werden; F = 117,5-118,5  C.  
EMI0004.0070     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C33H33N06:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,45 <SEP> H <SEP> 6,16 <SEP> N <SEP> 2,60
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,43 <SEP> H <SEP> 6,13 <SEP> N <SEP> 2,81       Nach     Kristallisation    aus einem Gemisch von     Äthylacetat     und Heran erhält man 2 g des weniger beweglichen     Ihreo-          Isomers;    F =<B>109-110,5-</B> C.  



  Analyse gefunden: C 73,47 H 6,28 N 2,57  Analoge Ergebnisse werden mit dem     L-Isomer    von Ben-      zyl-2-acetamido-2-(3,4-dibenzyloxybenzoyl)-propionat als  Ausgangsverbindung erzielt; man erhält dabei den Benzyl  ester von Erythro- und     Threo-L-N-Acetyl-3-(3,4-dibenzyl-          oxyphenyl)-2-methylserin,    dessen Aufspaltung wie oben an  gegeben vorgenommen werden kann.  



  H. Herstellung von     Erythro-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-          methylserin     10 g (0,01866 Mol) des Benzylesters von razemischem  Erythro-N-Acetyl-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-methylserin  werden in 240 ml Äthanol gerührt, abgekühlt und mit Stick  stoff gereinigt. Unter Aufrechterhaltung einer inerten Atmo  sphäre werden 60 ml 10n äthanolischen Chlorwasserstoffs  beigefügt; das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur  stehengelassen. Das Lösungsmittel und der überschüssige  Chlorwasserstoff werden im Vakuum entfernt, und der Rück  stand wird über Nacht in 200 ml 0,1n äthanolischem Chlor  wasserstoff bei     Rückfluss    erhitzt.

   Das Lösungsmittel wird  wiederum verdampft und der Rückstand in 200 ml Äthanol  über 0,5 g eines aus 5 % Palladium auf Holzkohle bestehen  den Katalysators bei einem Wasserstoffdruck von 2-3 Atmo  sphären hydriert. Der Katalysator wird entfernt, das Lösungs  mittel wieder verdampft und der Rückstand in 60 ml Aceton  gelöst. 2,5 ml Propylenoxyd werden unter einer inerten  Atmosphäre beigefügt, und das rohe Produkt lässt man bei  Raumtemperatur kristallisieren. Es werden 4,3 g razemisches  Erythro-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylserin erhalten.  Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man ein Mono  hydrat, F = 162-163' C (Zers.).

    
EMI0005.0005     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C10H13NO5H2O:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 48,97 <SEP> H <SEP> 6,17 <SEP> N <SEP> 5,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 49,18 <SEP> H <SEP> 5,95 <SEP> N <SEP> 5,75       Befolgt man das gleiche Verfahren, jedoch unter Ver  wendung des Benzylesters von     L-Erythro-N-Acetyl-3-(3,4-          dibenzyloxyphenyl)-2-methylserin    anstelle des razemischen  Gemisches als Ausgangsmaterial, so erhält man     L-Erythro-3-          (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylserin.     



  I. Herstellung von     Threo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-          methylserin     Wendet man das Verfahren der Stufe H mit dem     Threo-          Isomer    des Benzylesters von razemischem     N-Acetyl-3-(3,4-di-          benzyloxyphenyl)    -2-methylserin an, so erhält man razemisches  Threo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylserin, F = 197 bis  198' C (Zers.).

    
EMI0005.0016     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C10H13NO5:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 52,86 <SEP> H <SEP> 5,77 <SEP> N <SEP> 6,17
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 53,05 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 6,12       Befolgt man das gleiche Verfahren, wobei jedoch anstelle  des razemischen Ausgangsmaterials eine äquivalente Menge  des L-Threo-Isomers des Benzylesters von     N-Acetyl-3-(3,4-          dibenzyloxyphenyl)-2-methylserin    verwendet wird, so er  hält man L-Threo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylserin.    Beispiel 2  2-Methyl-3-phenylserin  A.

   Herstellung von     4-Äthoxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-          5-on     Befolgt man das in Beispiel 1, Stufe E, beschriebene Ver  fahren, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten     Benzyl-          esters    von &alpha;-Carboxy-N-acetylalanin, eine äquivalente Menge  des Äthylesters von &alpha;-Carboxy-N-acetylalanin verwendet  wird, so erhält man 80,5 g (88%)     4-Äthoxycarbonyl-2,4-          dimethyloxazol-5-on,    Siedepunkt = 72-75' C (0,25 mm Hg).  
EMI0005.0025     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C8H11NO4:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 51,88 <SEP> H <SEP> 5,99 <SEP> N <SEP> 7,56
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 51,85 <SEP> N <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 7,66       B.

   Herstellung von Äthyl-2-acetamido-2-benzoyl-propionat  Eine Lösung von 0,03 Mol Phenylmagnesiumbromid in  20 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde mit 0,015 Mol wasser  freiem Cadmiumchlorid beim Rückfluss erhitzt. Die oben  schwimmende Flüssigkeit, die Diphenylcadmium enthält,  wird abgegossen und in einem Zeitraum von 2 Stunden in  eine in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlte Lösung von  6 g (0,032 Mol) 4-Äthoxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-on  in 100 ml Äther gegeben. Man lässt das Gemisch sich auf  Raumtemperatur erwärmen und zersetzt es durch die Bei  gabe von 30 ml 3n Salzsäure. Die Ätherschicht wird mit Was  ser, 10%iger Natriumcarbonatlösung und wiederum Wasser  gewaschen.

   Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück  stand aus einem Gemisch von Äther und Hexan kristallisiert,  wobei man 2,8 g (28%)     Äthyl-2-acetamido-2-benzoylpro-          pionat    erhält, das nach Umkristallisation aus Äther bei  <B>80-81'</B> C schmilzt.  
EMI0005.0028     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H17NO4:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,86 <SEP> H <SEP> 6,51 <SEP> N <SEP> 5,32
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,76 <SEP> H <SEP> 6,26 <SEP> N <SEP> 5,29       C. Herstellung des Äthylesters von     N-Acetyl-2-methyl-          3-phenylserin     Eine Lösung von 6,6 Mol Calciumborhydrid in 17 ml  Äthanol bei -30 C mit einer Lösung von 17,3 g (1,6 Mol)  Äthyl-2-acetamido-2-benzoylpropionat in 5 ml Äthanol ge  mischt.

   Nach 30 Minuten bei -30 C wird das Reaktionsge  misch mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Das meiste Äthanol  wird durch Verdunstung entfernt und der Rückstand mit  Methylenchlorid extrahiert. Die gewaschenen und getrockne  ten Extrakte ergeben 1,4 g eines Öls, woraus nach Chromato  graphie, wie in Beispiel 1G beschrieben, 425 mg des     Äthyl-          esters    von Erythro-N-Acetyl-2-methyl-3-phenylserin, F =  129-130  C, erhalten werden.  
EMI0005.0033     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C14H19N04:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,38 <SEP> H <SEP> 7,22 <SEP> N <SEP> 5,28
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,42 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> N <SEP> 5,24       Man erhält auch 510 mg reines Threo-Isomer, F = 128 bis  129  C.  



  Analyse gefunden: C 63,27 H 7,36 N 5,28  D. Herstellung von Erythro-2-Methyl-3-phenylserin  Eine Lösung von 1,25 g des Äthylesters von     Erythro-N-          Acetyl-2-methyl-3-phenylserin    in 50 ml Methanol wird in  Eis abgekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.  Die Lösung wird 1 Stunde beim     Rückfluss    erhitzt und dann  eingedampft und der Rückstand in 50 ml 6n     Salzsäure    aufge  nommen und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre  beim     Rückfluss    erhitzt. Wiederum wird das Lösungsmittel  entfernt, worauf der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenom  men wird. Die freie Aminosäure wird durch die Beigabe von  überschüssigem Propylenoxyd gefällt.

   Durch Umkristallisation  aus Wasser erhält man 600 mg (65 %) reines     Erythro-2-Me-          thyl-3-phenylserin,    F = 208-210  C.  
EMI0005.0041     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C10H13NO3:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 61,52 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 7,18
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 61,53 <SEP> H <SEP> 6,51 <SEP> N <SEP> 7,17       E. Herstellung von Threo-2-Methyl-3-phenylserin  Befolgt man das Verfahren der Stufe D mit dem     Threo-          Isomer,    so erhält man Threo-2-Methyl-3-phenylserin, F =  249  C.  



  Analyse gefunden: C 61,32 H 6,77 N 7,37  Beispiel 3       L-2-Methyl-3-phenylserin     A. Herstellung des     Äthylesters    von     L-a-Carboxy-N-          acetylalanin         Befolgt man das Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei  jedoch anstelle des Benzylesters von razemischem     &alpha;-Carb-          oxy-N-acetylalanin    eine äquivalente Menge des Äthylesters  von razemischem &alpha;-Carboxy-N-acetylalanin verwendet wird,  so erhält man das entsprechende L-Isomer.  



  Befolgt man das Verfahren von Beispiel 2, Stufen A-E,  wobei jedoch in jedem Fall das entsprechende L-Isomer als  Ausgangsmaterial verwendet wird,     erhält    man:  
EMI0006.0003     
  
    B <SEP> L-4-Äthoxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-on
<tb>  C <SEP> L-Äthyl-2-acetamido-2-benzoylpropionat
<tb>  D <SEP> Äthylester <SEP> von <SEP> L-Erythro- <SEP> und <SEP> Threo-N-Acetyl-2  methyl-3-phenylserin
<tb>  E <SEP> L-Erythro-2-Methyl-3-phenylserin <SEP> und
<tb>  F <SEP> L-Threo-2-Methyl-3-phenylserin       Beispiel 4  L-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methylserin  A.

   Herstellung von     L-Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxy-          benzoyl)-propionat     Eine Lösung von 0,03 Mol 3,4-Dimethoxybrombenzol in  20 ml Tetrahydrofuran wird bei 70 C mit 0,03 Mol handels  üblichem n-Butyllithium in Äther behandelt. Die erzielte Lö  sung von 3,4-Dimethoxyphenyllithium wird in einem Zeit  raum von 2 Stunden in eine Lösung von 6 g (0,032 Mol)  L-4-Äthoxycarbonyl-2,4-dimethyloxazol-5-on in 100 ml  Äther bei 70  C gegeben. Im übrigen wird genau wie in  Beispiel 2, Stufe B, vorgegangen, wobei     Äthyl-L-2-acetamido-          2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-propionat    erhalten wird.    B.

   Herstellung des Äthylesters von     L-N-Acetyl-3-(3,4-di-          methoxyphenyl)-2-methylserin     Befolgt man das Verfahren von Beispiel 1, Stufe G, wobei  jedoch anstelle des dort verwendeten     Benzyl-2-acetamido-2-          (3,4-dibenzyloxybenzoyl)-propionats    und     Natriumborhy-          drids    äquivalente Mengen     Äthyl-L-2-acetamido-2-(3,4-di-          methoxy-benzoyl)-propionat    und Kaliumborhydrid verwen  det werden, so wird ein Gemisch der Erythro- und     Threo-          Isomere    des Äthylesters von     L-N-Acetyl-3-(3,

  4-dimethoxy-          phenyl)-2-methylserin    erhalten.    C. Herstellung von     L-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-          methylserin     Eine Lösung von 10 g     L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxy-          phenyl)-2-methylserin    in 100 ml 6n Salzsäure wird 5 Stunden  beim     Rückfluss    erhitzt.

   Nach Abkühlen wird die     Salzsäure     durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand  in 60 ml Aceton aufgenommen. 2,5 ml Propylenoxyd werden  beigefügt, und man lässt das Produkt bei Eistemperatur kri  stallisieren, wobei ein Gemisch von Erythro- und     Threo-L-3-          (3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylserin    erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver α-Amino-α- niederalkyl-ss-phenylserinen der Formel EMI0006.0030 worin RS Niederalkyl; R6, R' und R8 gleich oder verschie den und je Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Fluor oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel: EMI0006.0032 worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden und je Was serstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Fluor oder Chlor; und M Wasserstoff, Mg(halogenid),-Li oder EMI0006.0033 ist, mit einer Verbindung der Formel: EMI0006.0034 worin R4 Niederalkyl oder Phenyl;

RS Niederalkyl; und R9 Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wenn M Wasserstoff ist, und in einem Äther bei -80 bis +20 C, wenn M obige Substituenten mit Aus nahme von Wasserstoff bedeutet, zur Bildung eines Keto- esters der Formel: EMI0006.0037 kondensiert wird, worauf b) der Ketoester III durch gleichzeitige oder nachein anderfolgende Reduktion und Hydrolyse in die Verbindung der Formel V übergeführt wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass die Reduktion b) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators und dann die Hy drolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure erfolgt. 2.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass das der Carboxylgruppe der Verbindungen III und V benachbarte asymmetrische Kohlenstoffatom sich in L-Konfiguration befindet. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-Methyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-serin, dadurch gekenn zeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel: EMI0007.0000 worin M Wasserstoff, Mg(halogenid), -Li oder EMI0007.0001 ist, mit einer Verbindung der Formel:

EMI0007.0002 worin R4 Niederalkyl oder Phenyl; und R9 Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wenn M Wasserstoff ist, und in einem Äther bei-80 bis +20 C, wenn M obige Substituenten mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel EMI0007.0003 umgesetzt wird, b) das Produkt der Stufe a) in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators mit Wasserstoff zur Bildung einer Verbindung der Formel: EMI0007.0006 behandelt wird, die dann c) mit einer Halogenwasserstoffsäure hydrolysiert wird. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass M -MgBr ist. 5.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass das der Carboxylgruppe benachbarte asym metrische Kohlenstoffatom sich in der L-Konfiguration be findet. '