CH527793A - Procédé pour la préparation de fluorénones, fluorénols et fluorènes substitués - Google Patents

Description

  Procédé pour la préparation de fluorénones, fluorénols et fluorènes substitués    Cette     invention    concerne la préparation de nouveaux  éthers et thioéthers bis-basiques de fluorénone, fluorénol  et de fluorène. Ces .composés peuvent être utilisés comme  agents antiviraux. En outre, de nombreux composés à  préparer selon cette invention peuvent être     utilisés     comme intermédiaire. Ainsi, les fluorénones peuvent être  réduites en fluorénols et fluorènes correspondants tandis  que les fluorénols peuvent être réduits en fluorènes. Les    éthers, c'est-à-dire, lorsque Y représente l'oxygène, de  fluorène et de fluorénol peuvent aussi être oxydés en  fluorénones correspondantes.  



  Les composés en question comprennent à la fois la  forme de base et les sels d'addition d'acide     pharmaceu-          tiquement    acceptables de la forme de base où la forme  de base est représentée par la formule  
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    où Z représente = O,  
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    chaque Y représente l'oxygène ou le soufre, A est un  groupement alcoylène ayant de 2 à 8 atomes de carbone  et sépare son azote aminé et Y par une chaîne     alcoy-          lène    ayant au moins 2 atomes de carbone, chacun de R  et Ri représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur,  cycloalcoyle à 3-6 atomes de carbone cyclique,

   ou     alcé-          nyle    à 3-6 atomes de carbone ayant l'insaturation     oléfi-          nique    en position autre que la position 1 du groupement  alcényle, ou bien R et R1, pris avec l'azote auquel ils  sont fixés, représentent un groupement pyrrolidino,     pipé-          ridino,    N-(alcoyl inférieur)-pipérazino ou morpholino.  



  Les composés de formule (1) sont (a) des fluorénones  lorsque Z représente l'oxygène; (b) des fluorénols lorsque    Z représente H, OH; et (c) des fluorènes lorsque Z  représente H2. On peut voir aussi que     les    composés sont  des éthers lorsque Y représente l'oxygène et des     thio-          éthers    lorsque Y représente le soufre. Bien que l'un des  deux groupements Y puisse être l'oxygène et l'autre le  soufre, il est préférable que les deux groupements Y  soient identiques et, en particulier, que chaque groupe  ment Y soit l'oxygène.  



  Les groupements éther ou thioéther basiques,     c'est-          à-dire    les groupes  
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    de la formule (1), peuvent être reliés au système     tricy-          clique    de la fluorénone, du fluorénol ou du fluorène par  remplacement de l'un quelconque des quatre hydrogènes  du cycle     benzénoïde    auquel ce groupement est fixé. Ainsi,      l'un de ces groupements peut être dans l'une quelconque  des positions 1 à 4 du système tricyclique et l'autre peut  être dans l'une quelconque des positions 5 à 8.

   De pré  férence, l'un des groupements éther ou thioéther basiques  est en position 2- ou 3- du système tricyclique et le grou  pement éther ou thioéther restant est en position 5, 6  ou 7 du système tricyclique et, en particulier, lorsque l'un  de ces groupements est en position 2 et l'autre est en  position 7.  



  Chacune des     lettres      A       représente        un    groupement  alcoylène ayant de 2 à 8 atomes de carbone qui peuvent  être en chaîne droite ou en     chaîne    ramifiée et qui sépare  Y, c'est-à-dire l'oxygène de l'éther ou le soufre du     thio-          éther,    de l'azote aminé par une chaîne alcoylène d'au  moins 2 atomes de carbone, c'est-à-dire que l'oxygène  (ou le soufre) et l'azote     aminé    ne sont pas sur le même  atome de carbone du groupement alcoylène.

   Les groupe  ments alcoylène tels qu'ils sont représentés par A peu  vent être identiques ou     différents.    De préférence, ces  deux groupements sont identiques. Comme illustratif des  groupements alcoylènes tels qu'ils sont représentés par  A, on peut mentionner les groupements: 1,2-éthylène;  1,3-propylène -, 1,4-butylène -, 1,5-pentylène ;     1,6-hexy-          lène    ; 2-méthyl-1,4-butylène ; 2-éthyl-1,4-butylène ; et  3-méthyl-1,5-pentylène. De préférence A est un groupe  ment alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone.  



  Chaque groupement     aminé,    c'est-à-dire  
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    peut être un groupement amine     primaire,    secondaire ou  tertiaire. Chacun de     R    et RI peut être l'hydrogène, un  radical alcoyl inférieur, cycloalcoyle à 3-6 atomes de  carbone, alcényle à 3-6 atomes de carbone ayant     l'insa-          turation    oléfinique en position autre que la position 1 du  groupement alcényle, ou bien chaque ensemble R et RI  pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés est un  groupement     hétérocyclique    monocyclique saturé. De pré-    férence, chacun des groupements aminés comme repré  senté par  
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    est un groupement amine tertiaire.  



  Le terme     alcoyle    inférieur tel qu'il est     utilisé    se rap  porte à des groupements alcoyle ayant de 1 à 6 atomes  de carbone. Comme illustratif des groupements alcoyle  inférieur tels qu'ils peuvent être représentés par chacun  de R et Ri on peut mentionner des groupements alcoyles  à     chaîne    droite ou     ramifiée    tels que les -groupements  méthyle, éthyle, n-propyle ; isopropyle ; n-butyle ; bu  tyle secondaire; butyle tertiaire; isoamyle ; n-pentyle ;  et n-hexyle.  



  Comme illustratifs des groupements cycloalcoyle tels       qu'ils    sont représentés par chacun de R et RI on peut  mentionner les groupements cyclopropyle ; cyclobutyle ;  cyclopentyle ; et cyclohexyle.  



  Comme illustratifs des groupements alcényle tels  qu'ils peuvent être représentés par R et RI on peut  mentionner les groupements allyle, 3-butényle ; et     4-          hexényle.     



  Les composés de formule (I) dans laquelle R et/ou Ri  représentent un groupe alcényle ne peuvent pas porter  l'insaturation oléfinique en position 1 du groupement  alcényle car de tels composés sont instables ou ne peu  vent être obtenus par le présent procédé.  



  Les groupements     hétérocycliques    de chaque ensemble  R et RI pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés  peuvent être un groupement pipéridino, pyrrolidino,     mor-          pholino    et N-(alcoyl inférieur)-pipérazino, tel que     N-mé-          thyl    ou N-éthylpipérazino.  



  Les groupements R et Ri peuvent être identiques ou  différents sur chacun des groupements éther ou thioéther  basiques du système tricyclique. De préférence, cepen  dant, les deux groupements R ou les deux groupements  RI sur chaque     composé    sont identiques. Les substituants  préférés pour les groupements R et RI sont les groupe  ments alcoyle inférieurs.  



  Le procédé selon     l'invention    pour préparer les com  posés de formule (I) est caractérisé en ce qu'on condense  un composé de     formule     
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    où Hal est un atome de Cl, Br ou I, avec un composé  de formule  
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    Comme illustration des composés préparés selon l'in  vention, on peut mentionner les groupements  2,7-bis(4-aminobutyoxy)fluorène-9-one ;  2,7-bis(4-aminobutylthio)fluorène-9-one ;  3,6-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-one ;  2,5-bis[3-diéthylamino)propoxy]fluorène-9-one ;    3,6-bis[3-(dibutylamino)propoxy]fluorène-9-one ;  2,6-bis[3-(diéthylamino)propoxy]fluorène-9-one ;  2,7-bis[5-(dipropylamino)pentoxy]fluorène-9-one ;  3,6-bis[3-(cyclohexylamino)propoxy]fluorène-9-one ;  2,7-bis[6-(diallylamino)oxoxy]fluorène-9-one ;

    3,6-bis[3-(pyrrolidino)propoxy]fluorène-9-one ;  2,7-bis[3-(pyrrolidino)propylthio]fluorène-9-one ;       2,5-bis[2-(N-méthyl-N-cyclohexylamino)éthoxy]-          fluorène-9-one,     et les     dérivés        fluorénol    et     fluorène    correspondants des  bases énumérées ci-dessus.

        Les composés préférés sont les fluorénones de formule  
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    où un des groupements éther basique est en position 2  ou 3 du système cyclique fluorénone et l'autre est en  position 5, 6, ou 7 ; chaque A est un groupement     alcoy-          lène    ayant de 2 à 6 atomes de carbone et chaque grou  pement  
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    est une amine tertiaire comme mentionné ci-dessus, en  particulier lorsque chacun de R et Rl est un groupement  alcoyle inférieur     ayant    de 1 à 5 atomes de carbone ; et  leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep  tables.  



  Les composés préparés selon cette invention, aussi  nommés simplement ingrédients actifs, peuvent être ad  ministrés aux animaux, comme les animaux à sang chaud  et en particulier les     mammifères,    pour leurs effets anti  viraux prophylactiques ou thérapeutiques par les voies       d'administration    conventionnelles, soit seuls, mais de  préférence avec des véhicules pharmaceutiques.  



  A titre illustratif, on peut les administrer par voie  parentérale, par exemple sous-cutanée, intraveineuse,  intramusculaire ou intrapéritonéale, ou par voie topique,  par exemple intranasale ou intravaginale. Sinon ou si  multanément, on peut les administrer par la voie orale.  



  La dose administrée dépendra du virus pour lequel  on souhaite le traitement ou la prophylaxie, du type  d'animal considéré, de son âge, de sa santé, de son poids,  de l'étendue de l'infection, du genre de traitement simul  tané, s'il y en a un, de la fréquence du traitement et de  la nature de l'effet désiré. A titre illustratif, les doses  posologiques d'ingrédients actifs administrés peuvent  être: par voie intraveineuse, 0,1 à environ 10 mg/kg ;  par voie intrapéritonéale, 0,1 à environ 50 mg/kg ; par  voie sous-cutanée, 0,1 à environ 250 mg/kg ; par voie  orale, 0,1 à environ 500 mg/kg et de préférence environ  1 à 250 mg/kg ; par instillation intranasale, 0,1 à environ  10 mg/kg ; et en aérosol, 0,1 à environ 10 mg/kg de poids  corporel de l'animal.  



  On peut utiliser les. ingrédients actifs, ensemble avec  les véhicules pharmaceutiques, sous des formes de doses  unitaires telles que des solides, par exemple comprimés,  capsules, sachets de poudre, ou bien des solutions liqui  des, des suspensions, ou des élixirs pour l'administration  orale et ingestion ou bien des solutions liquides à usage  parentéral. La quantité d'ingrédient actif dans la dose  différera généralement selon le type de dose unitaire, le  type d'animal, et son poids. Ainsi, chaque dose     unitaire     peut contenir d'environ 1 milligramme (mg) à environ  30 grammes d'ingrédient actif et, de préférence, d'environ  25 à 5000 mg d'ingrédient actif dans un véhicule phar  maceutique.  



  Les formes de dose unitaire solides peuvent être du  type conventionnel. Ainsi, le véhicule solide peut être une    capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. Dans  la capsule il peut y avoir d'environ 10 % à environ 90 %  en poids d'ingrédient actif et de 90 % à 10 % d'un  véhicule, par exemple lubrifiant et produits de     remplis-          sage    inertes tels que lactose, saccharose, etc. Dans un  autre mode de réalisation, l'ingrédient actif se trouve  dans des comprimés avec des véhicules conventionnels,  par exemple liants tels que la gomme arabique, amidon  de maïs ou gélatine, agents de désagrégation tels qu'ami  don de maïs, amidon de pommes de terre, acide algi  nique, et un lubrifiant comme l'acide stéarique ou le  stéarate de magnésium.

   Dans un autre mode de réalisa  tion encore,     l'ingrédient    actif est mis en sachets de poudre  et est utilisé ainsi. Ces doses unitaires solides contien  dront, en général, d'environ 5 % à 95 % de l'ingrédient  actif par rapport au poids de la dose unitaire et de pré  férence d'environ 20 % à 90 % en poids de celle-ci. Les  formes de dose     unitaire    solides contiendront généralement  d'environ 1 mg à environ 30 g de l'ingrédient     actif    et, de  préférence, d'environ 25 mg à environ 5000 mg de l'in  grédient actif.  



  Le véhicule pharmaceutique peut, comme indiqué       antérieurement,    être un liquide stérile tel que eau et  huiles, avec ou sans addition d'un surfactif. Comme illus  tration des huiles on peut mentionner celles de pétrole,  les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique,  par exemple huile d'arachide, huile de soja, huile miné  rale, huile de sésame, etc. En général, l'eau, les solu  tions salines, les solutions aqueuses de dextrose et de  sucre apparenté et les glycols comme les propylèneglycol  ou le polyéthylèneglycol sont les véhicules liquides pré  férés, en particulier pour les solutions injectables.

   Les  solutions injectables stériles telles que solutions salines,  par exemple solutions salines isotoniques, contiendront  ordinairement d'environ 0,5 % à 25 % et, de préférence,  d'environ 1 à 10 % en poids de l'ingrédient actif dans la  composition.  



  Comme mentionné ci-dessus, l'administration orale  peut se faire dans une suspension ou un sirop convenable,  où l'ingrédient actif constitue ordinairement d'environ  0,5 % à 10 %, et de préférence d'environ 1 % à 5 % en  poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle com  position peut être un véhicule aqueux comme une eau  aromatisée, ou un sirop ou un mucilage pharmaceutique,  également un agent de mise en suspension pour régler la  viscosité tel que du silicate alumino-magnésien, de la  carboxyméthylcellulose, etc., ainsi qu'un tampon, un  agent de     conservation,    etc.  



  Les     ingrédients    actifs peuvent aussi être mélangés à  la nourriture de l'animal ou bien incorporés à l'eau de  boisson de l'animal. Dans la plupart des cas, on utilisera  une quantité d'ingrédient actif fournissant d'environ  0,0001 % à 0,1 % en poids de l'ingrédient actif par rap  port au poids total de nourriture absorbée.

   De préférence,       on        utilisera        de        0,001        %    à     0,02        %        en        poids.        Le        choix        de     la nourriture particulière est déterminé par la connais-      sance de l'art et dépendra naturellement de l'animal, des  conditions     économiques,    des produits naturels disponibles  et de la nature de     l'effet    désiré.  



  On peut mélanger les ingrédients actifs aux concen  trés de nourriture pour animaux, appropriés à la prépa  ration et à la vente aux fermiers ou aux engraisseurs de  bétail pour l'addition à la nourriture des     animaux    en pro  portion     convenable.    Ces     concentrés    peuvent comprendre  ordinairement environ 0,5 % à environ 95 % en poids  de l'ingrédient actif mis sous forme d'un composé avec  un solide finement divisé, de préférence des farines,  comme les farines de blé, de maïs, de soja et de     graine     de     coton.    Selon l'animal récepteur, l'adjuvant     solide    peut  être une céréale broyée, un charbon, de la terre à foulon,  des coquilles d'huîtres, etc.

   On peut aussi utiliser de  l'attapulgite et de la bentonite finement divisées.  



  Pour l'emploi     comme    aérosols, les     ingrédients    actifs  peuvent être conditionnés dans un container à aérosol  sous pression avec un agent de propulsion gazeux ou  liquéfié, par exemple dichlorodifluorométhane, gaz car  bonique, azote, propane, etc., avec les adjuvants usuels  tels que co-solvants, et agents mouillants, selon qu'il est  nécessaire ou souhaitable.  



  Entre autres, les ingrédients actifs induisent la for  mation du phénomène d'interférence lorsque     les        cellules       hôte sont soumises à     ces        ingrédients,    par exemple     contact     d'un ingrédient actif avec une culture de     tissu    ou admi  nistration à des     animaux.        Ainsi,    on peut     utiliser    ces  ingrédients actifs     comme    agents antiviraux pour inhiber  ou prévenir une variété     d'infections    virales en adminis  trant un tel ingrédient à un     animal    infecté,

   par exemple  un animal à sang chaud comme un     mammifère,    ou à un  tel     animal    avant     l'infection.    A titre d'illustration, on peut  administrer les composés pour prévenir ou     inhiber    les  infections par: les picornavirus, par exemple de     l'encé-          phalomyocardite    ; les myxovirus, par exemple virus de  la grippe Ao PR8 ; les arbovirus, par exemple virus de  la Semliki Forest ; et les virus causes de pustules, par  exemple virus de la Vaccine, de l'hépatite infectieuse  (IHD).

   Lorsque l'administration est effectuée avant l'in  fection, c'est-à-dire par mesure prophylactique,     il    est pré  férable que l'administration ait lieu dans les 0 à 96 heu  res avant l'infection de l'animal par le     virus    pathogène.  Lorsqu'il s'agit d'une     administration    thérapeutique pour  arrêter une     infection,    il est préférable que     l'administra-          tion    soit faite environ un jour ou deux jours après l'in  fection par le virus pathogène.  



  Les composés de départ peuvent être préparés selon  le schéma suivant  
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    1 équivalent du composé VI sera condensé avec de pré  férence 4 équivalents du composé     VII    pour donner le  composé I.  



  Dans le schéma de réaction ci-dessus Y, Z,     RR1N-          et    A ont les mêmes significations que celles données  précédemment, et chaque Hal est soit Cl, soit Br ou I.  



  Des exemples typiques de produits de départ qui trou  vent une utilisation dans le schéma de réaction     illustré     ci-dessus sont les diphénols (II, Y= O), tels que:     2,7-          dihydroxyfluorène-9-one    [C. Courtot, Ann. Chim. (Paris),  14, 5-146 (1930)] ; 2,7-dihydroxyfluorène [K. C.     Agra-          wal,    J. Med. Chem., 10, 99-101 (1967)] ;     3,6-dihydroxy-          fluorène-9-one    [A. Barker and C. C. Barker, J. Chem.  Soc.

   (London), 1954, 870-873] ; et 2,5- et 2,6-dihydroxy-    fluorène-9-ones, que l'on peut obtenir à partir des     diami-          nofluorénones    correspondantes par la méthode de     tétra-          zotisation    de Barker et Barker, loc. cit. Les dithiols typi  ques     (II,    Y = S) qui peuvent être     utilisés    dans les schémas  réactionnels précédents sont le fluorène-2,7-dithiol [P. C.  Dutta and D. Mandel, J. Indian Chem.

   Soc. 33, 721-723  (1956)] et la 2,7-dimercaptofluorène-9-one, que l'on peut  préparer à partir de chlorure de     9-oxofluorène-2,7-disul-          fonyle    par réduction par un excès d'hydrosulfite de       =        sodium.     



  Les dihaloalcanes (V) typiques utiles dans le schéma  sont, par exemple, le     1-bromo-2-cbloroéthane    et le 1,6  dibromohexane. Les amines     (VII)    utiles sont les amines  primaires, comme par exemple     l'éthylamine,    ou les ami  nes secondaires, comme par exemple la     diméthylamine,         ou les amines tertiaires, comme par exemple     l'hexa-          méthylènetétramine.     



  Dans le schéma de réaction ci-dessus, la  base   utilisée peut être toute base qui formera un sel d'un  phénol, par exemple méthoxyde de sodium, hydrure de  sodium, amidure de sodium, hydroxyde de sodium et  hydroxyde de potassium. Les solvants utilisés     comme     milieu réactionnel peuvent varier dans une large gamme  de types de solvants et comprennent les hydrocarbures  aromatiques tels que benzène, toluène et xylène ; les  hydrocarbures aromatiques halogénés tels que chloro  benzène ; les solvants aprotiques tels que     N,N-diméthyl-          formamide,    N,N-diméthylacétamide et     diméthylsulfoxy-          de    ; des alcools tels qu'éthanol et isopropanol ; les céto  nes telles que acétone et butanone ;

   les éthers tels que  tétrahydrofurane et dioxane ; l'eau, ou leurs mélanges.  



  Dans la méthode de synthèse où on utilise par exem  ple le méthoxyde de sodium, ou l'amidure de sodium,  ou l'hydrure de sodium, on effectue la réaction dans un  milieu anhydre, tel que chlorobenzène ou toluène anhy  dre. On ajoute la base (environ 2,5 équivalents) à une  suspension, par exemple d'un diphénol (II, Y= O)  (1 équivalent) dans le solvant anhydre, et on chauffe  le mélange pour former le diphénoxyde. Dans le cas où  on utilise le méthoxyde de sodium, on peut éliminer  avantageusement le méthanol formé par distillation     azéo-          tropique.        Ensuite    on ajoute l'halogénure (V) (environ  2,5 équivalents) et on chauffe le mélange au reflux pen  dant un temps qui peut varier d'environ 4 à 24 heures.

    Ensuite on isole les produits (I) par les procédés usuels,  I étant habituellement isolé sous forme de sels d'addition  de bis-acide.    Dans la méthode où on utilise comme base un hy  droxyde alcalin,     comme    par exemple l'hydroxyde de  potassium, on peut utiliser deux méthodes différentes.  Dans l'un des procédés, on ajoute une solution aqueuse  concentrée (25-50     0/    o) de l'hydroxyde alcalin (environ  2,5 équivalents) à une suspension, par exemple d'un  diphénol (II, Y= O) (1 équivalent) dans un solvant aro  matique convenable, par exemple le xylène.

   Ensuite on  chauffe ce mélange jusqu'à ébullition, une agitation étant  souhaitable, et on élimine l'eau par distillation     azéotro-          pique,    une méthode commode consistant à recueillir l'eau  dans un dispositif tel que celui appelé appareil de distil  lation Dean-Stark. Le mélange réactionnel désormais  pratiquement anhydre est traité par l'halogénure     (V)     (environ 2,5 équivalents) comme il est décrit précédem  ment. Dans l'autre méthode, on     effectue    la réaction dans  un milieu hétérogène constitué d'eau et d'un hydro  carbure aromatique, comme par exemple le toluène, le  xylène, etc. Par exemple, on met un diphénol (Il, Y= O)  (1 équivalent) en suspension dans l'hydrocarbure aro  matique.  



  Dans le schéma, la réaction entre le     bis(w-haloalcoyl)-          éther    (VI) et l'amine (VII) peut être effectuée dans une  variété de conditions. Par exemple, on peut     chauffer    le  composé VI avec un grand excès de l'amine (VII),  l'amine en excès servant de     milieu    de réaction et d'ac  cepteur d'halohydrate. Cette méthode convient particu  lièrement aux amines facilement disponibles, dont on  peut facilement éliminer l'excès du milieu     réactionnel,     par exemple par distillation sous pression réduite ou par  entraînement à la vapeur.

   Ou bien, le     bis(w-haloalcoyl)-          éther    (IV) (1 équivalent) et l'amine (VII) (4 équivalents  ou plus) peuvent être chauffés ensemble dansl'un des    nombreux types différents de solvants, par exemple dans  des solvants aromatiques tels que benzène, toluène,  xylène, chlorobenzène, etc., ou des alcools de poids molé  culaire inférieur tels que méthanol, éthanol, alcool     iso-          propylique,    etc., ou des cétones de poids moléculaire  inférieur telles que l'acétone, méthyléthylcétone, etc. La  réaction entre le composé halogéné et l'amine est habi  tuellement amorcée par l'addition d'iodure de sodium  ou de potassium, l'iodure étant utilisé en quantité cata  lytique ou stoechiométrique.

   Dans certains cas, comme  lorsque l'amine est chère ou rare, il peut être avantageux  de n'utiliser que deux équivalents de l'amine (VII) pour  chaque équivalent du bis(w-haloalcoyl)éther (VI), un  excès de carbonate de sodium ou de potassium en poudre  étant utilisé comme accepteur de l'halohydrate produit.  Dans le cas des amines volatiles, cette réaction peut être       effectuée    au mieux sous pression dans une bombe ou un  autoclave convenable.  



  La méthode précédente représentée par le schéma a  généralement la préférence, mais elle n'est pas limitée à  la préparation d'éthers et de thioéthers bis-basiques de  fluorénone et de fluorène (c'est-à-dire, I où Z est O ou       H.).    Le schéma est la méthode généralement préférée  pour les composés dans lesquels A contient plus de  3 atomes de carbone en chaîne droite.  



  Bien que l'on puisse utiliser les méthodes illustrées  par le schéma pour préparer les éthers et les thioéthers  bis-basiques de fluorénol (I, Z = H, OH), on prépare de  préférence ces composés par réduction des composés  fluorénone correspondants (I, Z = O), comme représen  té dans le schéma 4.    On peut faire cette réduction par un certain nombre de  méthodes différentes, comme la réduction catalytique  par l'hydrogène, par exemple à basse pression en pré  sence d'un catalyseur de métal noble, tel que palladium  ou platine ou avec un catalyseur de nickel de Raney  W-6, ou avec des hydrures métalliques tels que     boro-          hydrure    de sodium ou de potassium, ou hydrure de  lithium et d'aluminium.  



  De préférence, on effectue la réduction catalytique  avec un sel d'addition d'acide, tel que dichlorhydrate,  de l'éther ou du thioéther bis-basique de fluorénone  (I, Z = O) dans un solvant hydroxylique (eau, méthanol,  éthanol, etc.) à la température ambiante     (20-30o    C) sous  une pression hydrogène de 3 à 5 atmosphères, en pré  sence d'un catalyseur de métal noble, tel que le palladium  sur carbone. La teinte rouge orangée, par exemple de  l'éther bis-basique de fluorénone, dans la solution, dispa  raît lorsque la réduction est terminée, habituellement en  l'espace d'une heure.

   De préférence, on effectue la réduc  tion par le borohydrure à la température ambiante     (20-          30o    C) en ajoutant l'éther ou le thioéther bis-basique de  fluorénone (I, Z = O) à un excès de borohydrure, par  exemple de     borohydrure    de sodium dissous dans l'eau,  le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux auquel on a       ajouté        environ        0,

  2        %        d'hydroxyde        de        sodium.        On        effec-          tue    la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium  en ajoutant goutte à goutte une solution d'éther ou de       thioéther    bis-basique de     fluorénone    (I, Z = O) dans  l'éther anhydre à une solution d'hydrure de lithium et  d'aluminium en excès dans l'éther anhydre. La réaction  est exothermique et est pratiquement achevée au moment  où toute la cétone est ajoutée, ou bien au bout d'une  à deux heures de reflux en plus.

      
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    Une autre méthode pour faire cette réduction est la  réaction de Meerwein-Ponndorf-Verley dans laquelle on  dissout la fluorénone substituée dans l'isopropanol, on  ajoute un équivalent d'isopropoxyde d'aluminium et on  distille lentement le mélange pour éliminer     l'acétone    au  fur et à mesure qu'elle est produite par la réaction.  



  Encore une autre méthode que l'on peut     utiliser        est     la réduction par les métaux alcalins, comme le sodium,  par action sur une solution de l'éther bis-basique de  fluorénone dans un solvant protique comme l'alcool. De  grands excès de métal sont nécessaires pour que la réduc  tion soit complète et la méthode présente généralement  peu d'avantages. D'autres réductions par     les    métaux,  comme le     zinc    et l'hydroxyde de sodium, le magnésium  et le méthanol, ou l'amalgame de sodium, effectueront    la réduction également de façon satisfaisante mais pré  sentent rarement des avantages.  



  Dans     certaines    conditions, on a trouvé qu'un     halo-          génure    d'alcoyl-magnésium (réactif de Grignard) effec  tuait cette réduction et il a été inclus un exemple     (No    7)  dans lequel il a été démontré que cette réaction avait  lieu. Cependant, cette méthode n'est pas une réaction  générale, étant donné que     dans    des conditions légère  ment différentes, l'addition     normale    de réactif de Gri  gnard au carbonyle se produit.  



  Bien que, de préférence, l'on prépare     les    éthers et  thioéthers bis-basiques de fluorène (I, Z = H2) par les  méthodes     illustrées    dans les schémas 1 et 2, on peut aussi  les préparer par réduction des éthers et des thioéthers  bis-basiques de     fluorénone        (I,        Z-O)    correspondants,  comme illustré dans le schéma 5.

    
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      Parmi les méthodes que l'on peut utiliser pour effec  tuer cette réduction de la fonction cétone en méthylène  il y a par exemple la réduction catalytique par l'hydro  gène à basse     pression    (3 à 5 atmosphères) en présence  d'un catalyseur de métal noble, tel que palladium, ou  platine, ou avec un catalyseur de nickel de Raney W-6.  Ce procédé est analogue à la méthode de réduction cata  lytique décrite dans le schéma 4 précédent, sauf que dans  ce cas on utilise de plus grandes quantités de catalyseur,  et on effectue la réduction à des températures plus éle  vées (50 à 600 C) et pendant une durée plus longue  (environ 4 à 8 heures).  



  On peut aussi réduire les éthers et thioéthers     bis-          basiques    de fluorénol (I, Z = H, OH) en fluorènes cor  respondants (I, Z =     H2)    par des méthodes analogues à    celles décrites précédemment pour la réduction des  fluorénones (I, Z = O). On peut aussi oxyder les éthers  bis-basiques de fluorénol ou de fluorène (I, Z = H, OH  ou H2 ; Y= O) mais pas les thioéthers, en fluorénones  (I, Z = O, Y= O) correspondantes. Les méthodes d'oxy  dation que l'on a trouvé être utiles pour effectuer ces  transformations sont, par exemple, la réaction avec la  quantité stoechiométrique du sel bichromate.

   En outre,  on peut oxyder avec succès les éthers bis-basiques de  fluorène (I, Z = H2 ; Y= O) en fluorénones correspon  dantes (I, Z = O, Y= O) en faisant passer de l'air ou de  l'oxygène à travers une solution du fluorène substitué  dans la pyridine contenant une quantité catalytique d'une  base forte comme l'hydroxyde de     benzyltriméthylam-          monium.     
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         Dans    ce schéma de synthèse, Ri, A, Y et Z ont les  mêmes significations que celles précisées antérieurement,  et avec les exceptions notées dans les deux formules     ci-          dessus,    R a la même signification que celle précisée anté  rieurement.

   On peut utiliser la N-alcoylation des amines  primaires (IV: R = Ri = H) par .la méthode illustrée  dans le schéma 6 pour préparer soit les amines secon  daires (IV<B>:</B> R = H ; Ri n'est pas H), soit les amines  tertiaires substituées symétriquement (IV<B>:</B> R<B>=</B>Ri mais  ni l'un ni l'autre ne     représente    H).  



  Une méthode de N-alcoylation pour préparer les  amines     secondaires    (IV<B>:</B> R = H ; RI n'est pas H) est la  réaction des amines primaires     (IV    : R = Ri = H) avec  les quantités stochiométriques des aldéhydes ou des  cétones appropriés pour donner les bases de Schiff cor  respondantes, que l'on peut ensuite réduire par un     boro-          hydrure    ou de l'hydrogène moléculaire en présence d'un  catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney, par  exemple.

   Une autre méthode de N-alcoylation pour pré  parer les amines     secondaires    est l'acylation des amines  primaires avec les anhydrides ou les halogénures d'acide  appropriés, suivie de la réduction des N-acyl-amines par  l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'alcoylation réduc  trice des amines primaires par un excès     des    aldéhydes ou  des cétones appropriés en présence d'hydrogène molécu  laire et d'un catalyseur, comme le platine ou le nickel  de Raney, par exemple, donnera les amines tertiaires  substituées symétriquement (IV: R = Ri mais ni l'un ni    l'autre n'est H).

   Dans les méthodes ci-dessus, dans les  quelles on utilise des procédés réducteurs, on peut réduire  les fluorènes en (IV: Z = O) en fluorénols (IV: Z = H,  OH) et vraisemblablement, dans les cas de réduction  catalytique, en fluorènes (IV: Z = H2). Comme indiqué  antérieurement, on peut facilement oxyder les éthers,  mais pas les thioéthers, bis-basiques de fluorène et de  fluorénol, en fluorénones correspondantes.  



  La N-alcoylation des amines primaires par un grand  excès des halogénures appropriés donne les     amines    ter  tiaires substituées symétriquement (IV<B>:</B> R<B>=</B>RI mais ni  l'un ni l'autre n'est H). La N-alcoylation des amines pri  maires par le     formaldéhyde    et l'acide formique par la  méthode de     Eschweiler-Clark    donne les amines tertiaires  de type IV ou R = RI<B>= CH,.</B>  



  On peut utiliser la     N-alcoylation    des amines secon  daires (IV: R = H ; Ri n'est pas H) par la méthode  représentée dans le schéma 6 pour préparer soit les  amines tertiaires substituées symétriquement (IV  R = Ri mais ni l'un ni l'autre ne représente H), soit les  amines tertiaires substituées non symétriquement (IV  R et RI sont différents et ni l'un ni l'autre ne repré  sente H).  



  La réaction des amines secondaires (IV<B>:</B> R = H, Ri  n'est pas H) avec les halogénures appropriés est une  méthode pour effectuer la     N-alcoylation.    Une autre  méthode utile est l'alcoylation appelée     réductrice    des           amines        secondaires    par     les    aldéhydes ou cétones appro  priés, en     présence    d'hydrogène moléculaire et d'un cata  lyseur comme le platine ou le nickel de Raney, par  exemple.     Dans    ce dernier cas, on peut réduire les     fluoré-          nones    (IV:

   Z = O) en fluorénols correspondants (IV  Z = H, OH) ou en fluorènes correspondants (IV  Z = H2), en fonction des conditions réactionnelles et du  degré de réduction. Une autre méthode d'alcoylation  utile est la méthode en deux temps dans laquelle on acyle  les amines secondaires par les anhydrides ou les     halogé-          nures    d'acyle appropriés et on réduit les N-acyl-amines       résultantes    en amines     tertiaires    correspondantes par l'hy  drure de lithium et     d'aluminium.    Dans ce cas, on peut  réduire les fluorénones (IV:

   Z = O) en fluorénols cor  respondants (IV<B>:</B> Z = H, OH).     Dans    les cas dans les  quels on réduit les éthers bis-basiques de fluorénone en  éthers bis-basiques soit de fluorénol, soit de fluorène, on  peut oxyder ces formes réduites en fluorénone par les  méthodes décrites antérieurement. L'alcoylation des ami  nes secondaires par le formaldéhyde et l'acide formique,  par le procédé de Eschweiler-Clarke est une méthode  pour préparer les     amines    tertiaires de type IV ou  R = CH3.  



  Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac  ceptables des composés de base de cette invention peu  vent être     ceux        d'acides        inorganiques    ou     organiques    con  venables. On peut former des sels de mono- ou diacide ;  aussi, les sels peuvent être hydratés, par exemple mono  hydratés, ou pratiquement anhydres. Les acides inorga  niques convenables pour préparer la     forme    sel sont par  exemple des acides minéraux comme les acides halo  hydriques, par exemple acide chlorhydrique ou brom  hydrique, ou     acides        sulfuriques    ou phosphoriques.

   Les  acides organiques appropriés sont par exemple l'acide  citrique, l'acide maléique, l'acide glycolique, l'acide lac  tique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide     malo-          nique,    l'acide succinique, l'acide méthylsuccinique, l'acide  diméthylsuccinique, l'acide glutarique, l'acide     &alpha;-méthyl-          glutarique,    l'acide 3-méthylglutarique, l'acide itacomque,  l'acide citraconique, l'acide homocitraconique, l'acide  furmarique, l'acide malique, l'acide aconitique, l'acide  tricarballylique, l'acide méthanesulfonique, l'acide     éthane-          sulfonique,    l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide  éthoxyméléique, etc.  



  Les     exemples    suivants illustrent l'invention.  <I>Exemple l:</I>  Préparation du dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(diméthylamino)éthoxy]fluorène-9-one  A. A un mélange au reflux, agité, de 21,2g (0,l0  mole) de 2,7-dihydroxyfluorène-9-one et de 43,0g (0,30  mole) de 1-bromo-2-chloroéthane dans 400 ml d'eau on  a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 80 ml  (0,20 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 0/0,  Après avoir ajouté tout l'alcali, on a porté au reflux le  mélange en agitant pendant dix-huit heures. Par refroi  dissement, on a décanté la couche aqueuse     surnageante     et on a repris le résidu par l'éthanol. On a filtré le     solide     qui s'est séparé, on l'a lavé avec de l'éthanol, et on l'a  séché à l'air, p. f. 161-174.

   On a dissous le produit dans  le chloroforme, on l'a lavé avec de l'hydroxyde de sodium  aqueux à 10 %, avec de l'eau et on l'a séché sur sulfate  de magnésium     anhydre.    On a filtré le mélange, on a éva  poré le solvant, on a recristallisé le résidu dans un mé  lange de cinq parties d'éthanol pour une     partie    de chloro  forme et on a séché le produit à l'air. La 2,7-bis(2-chloro-    éthoxy)fluorène-9-one intermédiaire fondait à 135-1391, C.  B. On a     chauffé    un mélange de 4,4 g (0,013 mole)  de 2,7-bis(2-chloroéthoxy)fluorène-9-one, 2 g d'iodure de  potassium et 100 ml de diméthylamine aqueuse à 40 %  dans 50 ml de tétrahydrofurane en agitant à 122() C pen  dant 16 heures dans un réacteur sous pression de Parr.

    On a chassé le solvant sous vide et on a repris le résidu  dans l'eau. On a alcalinisé la solution aqueuse avec de  l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'a extraite par  l'éther. On a lavé la solution éthérée deux fois avec de  l'eau, ensuite avec une solution de chlorure de sodium  saturée et on l'a séchée sur     sulfate    de magnésium anhy  dre. On a filtré le mélange et on a acidifié le filtrat avec  de l'acide chlorhydrique éthéré en se rapportant au  rouge Congo. On a décanté l'éther de l'huile qui préci  pitait et on a recristallisé l'huile, une fois dans la     buta-          none    avec assez de méthanol pour faire la solution et  deux fois dans le méthanol seul. On a séché le produit  obtenu à 1000 C sous vide.

   P. f. 278-2801, C (déc.),  
EMI0008.0036     
  
     <I>Exemple 2:</I>  Préparation du dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy] fluorène-9-ol  Exemple de la réduction de la     2,7-bis[2-(diéthylami-          no)éthoxy]fluorène-9-one    par le borohydrure de sodium.  On a ajouté par petites     portions    un total de 2,3 g (0,06  mole) de borohydrure de sodium à une solution agitée de  9,7g (0,02 mole) de dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(diéthyl-          amino)éthoxy]fluorène-9-one    dans 200 ml de méthanol,  en maintenant le mélange à 00 tout au long de l'addition.  On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la tempéra  ture ambiante et on a éliminé le solvant sous vide.

   On  a repris le résidu dans l'acide chlorhydrique à 10 %, on  a extrait le mélange par l'éther et on a évaporé la solu  tion acide aqueuse sous vide. On a dissous le résidu dans  le méthanol, on l'a refroidi à -<B>200</B> C et on a     éliminé    par  filtration la matière inorganique qui précipitait. On a  évaporé le filtrat sous vide, on a dissous le résidu dans  l'eau et on l'a     alcalinisé    avec de l'hydroxyde de sodium  aqueux à 10 0/0. On a extrait dans l'éther la base libre  libérée, on a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau et on l'a  séché sur     sulfate    de magnésium anhydre.

   On a     filtré    le  mélange, on a évaporé le filtrat, on a repris le résidu  dans l'alcool isopropylique et on l'a acidifié par l'acide  chlorhydrique éthéré en se référant au rouge Congo. On  a recueilli le produit précipité et on l'a     recristallisé    trois  fois dans un mélange d'alcool isopropylique et de métha-  
EMI0008.0047     
  
     <I>Exemple 3:</I>  Préparation du. dichlorhydrote  de 2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy] fluorène-9-ol  Exemple de réduction de la     2,7-bis[2-(diéthylamino)-          éthoxy]fluorène-9-one    par le réactif de Grignard à bu  tyle.

   A une solution de bromure de     n-butylmagnésium,     préparée de la manière habituelle à partir de<B>19,4g</B>  (0,14 mole) de bromure de     n-butyle,    3,4 g (0,14     atome-g)     de tournures de magnésium et 650 ml d'éther anhydre,  on a ajouté goutte à goutte une solution de 16,4 g (0,04  mole) de     2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-one     dans 600 ml d'éther sec, le mélange étant     maintenu    sous  reflux modéré tout au long de l'addition. On a versé  lentement le mélange réactionnel sur un mélange de glace,  d'eau et de 50 g de chlorure d'ammonium. On a séparé  la couche éthérée, on l'a lavée deux fois avec de l'eau      et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   On a éva  poré l'éther, on a repris le résidu par l'alcool     isopropy-          lique    et on l'a acidifié par l'acide chlorhydrique éthéré  en se référant au rouge Congo. On a recueilli le produit  par précipité et on l'a     recristallisé    deux fois dans un  mélange d'alcool isopropylique et de méthanol.

   P. f. 196-  
EMI0009.0003     
  
     <I>Exemple 4:</I>  Préparation du dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-ol  Exemple de réduction catalytique de     2,7-bis[2-(di-          éthylamino)éthoxy]fluorène-9-one.    Dans un appareil  d'hydrogénation à basse pression de Parr, on a agité  avec de l'hydrogène sous une pression initiale d'environ  3,5 kg/cm2 un mélange de 9,7 g (0,02 mole) de     dichlor-          hydrate    de     2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-          one,    2 g de palladium à 10 a/a sur carbone et 200 ml de  méthanol. La quantité calculée d'hydrogène était absor  bée en 30 minutes.

   On a     éliminé    le catalyseur par filtra  tion, on a évaporé le     filtrat    à sec et on a recristallisé le  résidu comme dans l'exemple 3 dans un mélange d'al  cool isopropylique et de méthanol. P. f. 195-197  C,  
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     <I>Exemple 5:</I>  Pratiquement par la méthode de l'exemple 1-B, mais  en remplaçant la diméthylamine par un excès de quan  tités équivalentes au moins 4 fois molaires d'éthylamine,  de butylamine ou de cyclopropylamine, on peut préparer  les composés suivants  Dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(éthylamino)éthoxy]-          fluorène-9-one.     



  Dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(butylamino)éthoxy]-          fluorène-9-one.     



  Dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(cyclopropylamino)-          éthoxy]fluorène-9-one.     Lorsque dans cette méthode on utilise un excès im  portant d'amines primaires, on note parfois que le mé  lange réactionnel contient un peu de cétimine formée à  partir du 9-carbonyle et de l'amine en excès. Cette     céti-          mine    est facilement hydrolysée si l'on chauffe le mélange  réactionnel, après élimination du solvant et de l'excès  d'amine sous vide, pendant un temps court avec de  l'acide dilué au bain-marie bouillant. Après ce traitement,  on alcalinise la solution et on la traite comme décrit dans  l'exemple 1-B.  



  De même, on peut préparer la     2,7-bis(6-chlorohexyl-          oxy)fluorène-9-one,    p. f. 70,5-72,0 C, par la méthode de  l'exemple 1-A et on peut la faire réagir avec la     diéthyl-          amine    par la méthode de l'exemple 3-B pour obtenir  Dichlorhydrate de     2,7-bis[6-(diéthylamino)hexyl-          oxy]fluorène-9-one.     



  Par une méthode analogue à celle de l'exemple 1-B,  on peut préparer l'amine primaire, le dichlorhydrate de  2,7-bis(2-aminoéthoxy)fluorène-9-one. On fait réagir un  peu plus de 2 équivalents molaires d'hexamine, (CH2)6N4,  avec la 2,7-bis(2-chloroéthoxy)fluorène-9-one. Dans cette  réaction on utilise un mélange d'éthanol absolu/acétone  comme solvant, on ajoute 2 équivalents molaires d'iodure  de potassium et on effectue la réaction au reflux pendant  18 heures. Après avoir éliminé les solvants par distilla  tion, on décompose le complexe d'ammonium quater-    naire intermédiaire en portant au reflux avec un excès  d'acide chlorhydrique dilué. On effectue le traitement  suivant par la technique décrite dans l'exemple 1-B.

    <I>Exemple 6:</I>  Par la méthode de réduction catalytique de l'exem  ple 4, mais en remplaçant le dichlorhydrate de 2,7     bis[2-          (diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-one    par les quantités  molaires appropriées de dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(di-          méthylamino)éthoxy]fluorène-9-one    et de dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(éthylméthylamino)éthoxy]fluorène-9-one, on  a préparé les deux éthers bis-basiques de fluorénol sui  vants  Dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(diméthylamino)-          éthoxy]fluorène-9-ol,    p. f. 264-265o C, et  dichlorhydrate de     2,7-bis[2-(éthylméthylamino)-          éthoxy]fluorène-9-ol,    p.

   f. 201-204 C.  <I>Exemple 7:</I>  Préparation du dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(diméthylamino)éthoxy]fluorène-9-one  En plus des méthodes décrites dans l'exemple 1, on  peut aussi préparer ce composé par oxydation de la base  2,7-bis[2-(diméthylamino)éthoxy]fluorène ci-dessus (ob  tenue à partir du sel dichlorhydrate) par l'oxygène molé  culaire à température ambiante en présence d'hydroxyde  de benzyltriméthylammonium.

   Par exemple si l'on fait  barboter de l'oxygène à un débit d'environ 500 ml par  minute dans une solution de     2,7-bis[2-(diméthylamino)-          éthoxy]fluorène    (0,02 mole) dans environ 75 ml de     pyri-          dine    anhydre, à laquelle on a ajouté 2,5 ml d'une solu  tion d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à 400/a  (exempte de méthanol) dans la pyridine anhydre, l'oxy  dation en fluorénone doit être achevée au bout d'environ  trois heures. On peut éliminer la pyridine dans un éva  porateur rotatif et extraire le produit dans l'éther.

   Après  avoir lavé soigneusement la solution éthérée avec de  l'eau et avoir séché l'extrait, on peut isoler l'éther     bis-          basique    de fluorénone et le purifier sous forme de sel  dichlorhydrate comme décrit dans l'exemple 1.

      <I>Exemple 8:</I>  Préparation du dichlorhydrate  de 2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-one  On peut aussi préparer ce composé par oxydation de  trois équivalents molaires de dichlorhydrate de     2,7-bis[2-          (diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-ol    par deux équivalents  molaires de bichromate de sodium dans l'acide acétique       bouillant.    L'oxydation doit être achevée au bout d'envi  ron une heure, après quoi la plupart de l'acide acétique  peut être éliminé dans un évaporateur rotatif. Après trai  tement du résidu par l'hydroxyde d'ammonium à 28 %,  on peut extraire l'éther bis-basique de fluorénone dans  l'éther, puis l'isoler et le purifier sous la forme de sel  dichlorhydrate.  



  <I>Exemple 9:</I>  On suit la méthode donnée à l'exemple 1-B, mais la  diméthylamine est remplacée par un excès d'au moins  4 équivalents molaires de diéthylamine, dibutylamine,  méthylamine, méthylbutylamine, diisopropylamine,     pyri-          dine,        pipéridine    et     morpholine.    On obtient les composés  suivants    
EMI0010.0000     
  
    Composé <SEP> P. <SEP> f., <SEP> 0 <SEP> C
<tb>  2,7-bis[2-diéthylamino)éthoxy]fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate....... <SEP> ..... <SEP> 235-237
<tb>  2,7-bis[2-(dibutylamino)éthoxy]fluorène-9-one <SEP> dihydrochloride, <SEP> di  chlorhydrate <SEP> ..._............._............................._........._.............................__...

   <SEP> 165-167
<tb>  2,7-bis[2-(méthyléthylamino)éthoxy]fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate <SEP> 245-247
<tb>  2,7-bis[2-(méthylbutylamino)éthoxy]fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate <SEP> 240-243
<tb>  2,7-bis[2-(diisopropylamino)éthoxy]fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate <SEP> 238-239
<tb>  2,7-bis(2-pyridyléthoxy)fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate <SEP> ..... <SEP> .-------- <SEP> .--------- <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 278 <SEP> (déc.)
<tb>  2,7-bis(2-pipéridinoéthoxy)fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate <SEP> ....--------- <SEP> _. <SEP> 304-306
<tb>  2,7-bis(2-morpholinoéthoxy)fluorène-9-one, <SEP> dichlorhydrate............. <SEP> _ <SEP> 291-293

Claims (1)

1. REVENDICATIONS I. Procédé pour la préparation des composés de formule EMI0010.0003 dans laquelle Z est = O, EMI0010.0005 Y est un atome d'oxygène ou de soufre, A est un radical alcoylène ayant de 2 à 8 atomes de C et séparant l'atome d'azote par au moins 2 atomes de C du pont Y, et R et Ri sont indépendamment de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de C par cycle, ou alcényle ayant de 3 à 6 atomes de C, l'insaturation oléfinique se trouvant dans une posi tion autre que la position 1, ou bien R et R1 forment avec l'atome d'azote de liaison un radical pyrrolidino, pipéridino, N-(alcoyl inférieur)

   -pipérazino ou morpho- lino, ainsi que des sels d'addition d'acide de ces compo sés, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule EMI0010.0008 où Hal est un atome de Cl, Br ou I, avec un composé de formule EMI0010.0009 II. Utilisation des composés obtenus selon la reven dication I, de formule (I), dans laquelle Z est EMI0010.0014 et Y est de l'oxygène, pour en préparer des composés de formule (I) dans laquelle Z est = O, par oxydation. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare des composés dans lesquels l'un des subs tituants EMI0010.0021 est situé en position 2 ou 3, et l'autre en position 5, 6 ou 7 du système tricyclique. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on convertit une base libre obtenue en un sel d'addi tion d'acide.