CH527809A

CH527809A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo 1,5(10)-19-nor-A-homo-pregna-dienen

Info

Publication number: CH527809A
Application number: CH940568A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-11-30
Filing date: 1968-06-25
Publication date: 1972-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo -A1,5 (10) -19-nor-A-homo-pregna-dienen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-A1'5 (10) - 1 9-nor-A-homo-pregnadienen, in erster Linie solche der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe steht,
R2 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, insbesondere die Äthylendioxygruppe darstellt, und
R3 für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe steht, oder
R1, R2 und R5 zusammen eine Bismethylendioxygrup pe darstellen.

Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer aliphatisch, alicyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1-7 Kohlenstoffatomen, verestert ist, z.B. mit Ameisen-, Methylkohlen-, Eissig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Dekan Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furanear- bonsäure. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist in erster Linie eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie mit Tetrahydrofuranyl- oder -pyranylalkoholen ver äthert ist.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe sind insbesondere niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste, z.B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl-, wie Vinyl-, Alkyl- oder Methallylreste, oder Niederalkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste zu nennen. Der oben oder in folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck nieder definiert solche Reste mit höchstens 5 Kettenkohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der bekannten, hochwirksamen 4 -Oxo-19-nor-A-homo-steroid-1(10),2,4a-triene. Sie besitzen aber auch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Besonders wichtig sind die Verbindungen obiger Formel, worin R eine Ketogruppe oder eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen Alkyl-, wie Methyl- oder Äthyl-, einem niederen Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallyl-, oder einem niederen Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylrest darstellt, und solche Verbindungen in denen R1 für Wasserstoff, R2 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R3 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein A1,4-3-Oxo-pregna-dien, das in 10-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxymethylgruppe trägt, mit einem Alkalimetall in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs umsetzt, erhaltene 4-Oxo- 19-nor-A-homo- -pregna-2,5(10)-diene isomerisiert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene Hydroxygruppe verestert.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine solche die mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure oder mit einer Sulfonsäure, wie Methan-oder p-Toluolsulfonsäure verestert ist.

Die Umsetzung mit dem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, insbesondere aber Lithium, wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur, z.B. bei - 1000 bis + 150, in erster Linie bei ungefähr - 400 bis - 750 durchgeführt. Als polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe seien z.B. genannt: Naphthalin, die Methyl-naphthaline, die Dimethylnaphthaline, Phenanthren, Terphenyl, Anthracen, Ace naphthen, Stilben, Fluoranthen und insbesondere Diphenyl. Aprotische Lösungsmittel sind solche die keine Protonen abgeben können, insbesondere offenkettige oder cyclische Äther, gegebenenfalls im Gemisch untereinander oder zusammen mit andern aprotischen Lösungsmitteln.

Es kommen insbesondere in Betracht: niederaliphatische Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Dipropyl äther, Dibutyl- oder -isobutyläther, Äthylenglykoldiäthyl äther, z.B. Äthylenglykoldimethyl- oder diäthyläther, Propylenglykoläther, wie Propylenglykoldimethyl- oder di äthyläther, Acetale, wie Acetaldehyddimethyl- oder di äthylacetal, Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Methyltetrahydrofurfuryläther und ähnliche Verbindungen. Besonders gut bewährt hat sich Tetrahydrofuran.

Ferner können auch etwa aliphatische oder aromatische inerte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol oder hydroaromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetralin oder Decalin, verwendet werden.

Diie genannte Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man das Alkalimetall in einem aprotischen Lösungsmittel auf einen polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft unter Stickstoff, bei Raumtemperatur einwirken lässt, wobei sich das Metall löst.

Man kühlt dann die Lösung auf die innerhalb des oben angegebenen Intervalls liegende Temperatur ab, fügt das Steroid zu und lässt in der Kälte reagieren.

Die Isomerisierung gegebenenfalls erhaltener 4-Oxo -1 9-nor-A-homo-pregna-2,5(l0)-diene zu den entsprechenden l,5(10)-dienen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Reagierenlassen mit sauren oder basischen Mitteln, oder durch Adsorption an Florisil.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten können, wenn erwünscht, vorhandene ketalisierte Oxogruppen nach an sich bekannten Verfahren, z.B. hydrolytisch gespalten werden.

Eine freie Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise verestert werden. insbesondere mit den oben genannten Säuren, deren Anhydriden oder Halogeniden. Dabei wird meist gleichzeitig die 3-Oxogruppe in das 3-Enolat oder den 3-Enoläther übergeführt, die sich selektiv wieder spalten lassen.

Die Erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Veresterung der 19-Hy droxy-3-oxo-A1,4-diene oder durch Dehydrierung mit Dichlordicyan-benzochinon von 19-reaktionsfähig veresterten 3-Oxo-A4-enen.

Wie oben erwähnt, lassen sich die neuen Endprodukte leicht in die bekannten, hochwirksamen 4-Oxo-19-nor-A -homo-steroid-1(10),2,4cs-triene überführen, z.B. indem man die erhaltenen 4-Oxo-steroid-1,5(10)-diene in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines tertiären Amins, insbesondere einem cyclischen tertiären Amin z.B. Pyridin, Piperidin, Collidin oder Chinolin, bromiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen und/oder ketalisierte Oxogruppen in Freiheit setzt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangs stoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder anderen Derivates verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Mischung von 300 ml absolutem Tetrahydrofuran, 18 g Diphenyl und 900 mg Lithium wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann kühlt man die tiefblaue Lösung auf 700 ab und lässt innert 10 Minuten eine Lösung von 8 g 3-Oxo-17lz-hydroxy-19-mesyl- oxy-20-äthylendioxy-A'14-pregnadien in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 40 ml Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 45minutigem Rühren bei 700 wird mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand adsorbiert man in Toluollösung an 400 g Florisil unter Nachwaschen mit 1,8 1 Toluol. 16 Stunden später wird das 4-Oxo-17sc-hydroxy-20-äthylendioxy-A- -homo-Al5(l0)-19-nor-pregnadien mit einem Toluol-Es sigester-(19: 1)-Gemisch eluiert. Man erhält nach Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther -Gemisch 1,44 g vom F. 121,5-1230. Aus den späteren mit Toluol-Essigester-(19:1)Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus Äther-Petrol äther-Gemisch 281 mg einer Verbindung vom F. 1711730, der aufgrund ihrer physikalischen Daten die Konstitution des 4-Oxo-17cc-hydroxy-20-äthylendioxy-A-ho mo-1,5-pregnadiens zukommen dürfte.

Mit Toluol-Es sigester-(9:1)-Gemisch wird schliesslich das 4-Oxo-17 - -hydroxy - 20 -äthylendioxy- 5,19 - cyclo -A"6-pregnadien eluiert, von dem man nach Kristallisation aus Äther 137 mg vom F. 181-1870 erhält. Es ist noch mit geringen Mengen des oben beschriebenen A1'5-Diens verunreinigt.

60 ml 90%ige Essigsäure werden auf 600 erwärmt und dann mit 1,34 g des oben erhaltenen 4-Oxo-171cc-hy- droxy-20-äthylendioxy - A - homo - A1,5 (10) - 19-nor-pregna- diens unter Nachspülen mit 7,5 ml 90%iger Essigsäure versetzt. Die Reaktionslösung belässt man während 20 Minuten im Stickstoffstrom in einem Bad von 600. Dann wird abgekühlt, auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther -Petroläther-Gemisch 987 mg 4,20-Dioxo- 17cc-hydroxy-A- -homo-Als5(l0)-l9-nor-pregnadien vom F. 153-154,50.

Diese werden zusammen mit 1 g p.Toluolsulfosäure in 10 ml Acetanhmydrid gelöst, worauf man die Mischung während 22 Stunden in ein Bad von 400 stellt. Darauf wird auf 500 ml Wasser und 5 ml Pyridin geleert und dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydro gencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter Zusatz von Methylenchlorid im Vakuum eingedampft.

Das so erhaltene rohe 4,17,o;-Diacetoxy-20-oxo-A-ho- mo-Al35fl0)-l9-nor-pregnatrien wird in 50 ml Methanol gelöst, worauf man mit einer Lösung von 250 mg Kaliumcarbonat in 1,25 ml Wasser versetzt. Nach Sstündigem Rühren im Stickstoffstrom gibt man eine Mischung von 0,25 ml Eisessig in 2,5 ml Wasser zu und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt, worauf man mit Wasser wäscht und wieder im Vakuum eindampft.

Bei der Chromatographie des Rückstandes an 100 g Florisil werden aus den mit Toluol-Essig ester-(l9:1) und (9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Petrol äther-!Gemisch 283 mg 4,20WDioxo-17lx-acetoxy-A-homo- -Al 5(l0)-l9-nor-pregnadien vom F. 156- 1570 erhalten.

Aus der Mutterlauge gewinnt man weitere 121 mg derselben Verbindung.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Oxo-17lx-hy- droxy-19-mesyloxy-20-äthylendioxy-Als4-pregnadien wird wie folgt hergestellt.

Eine Mischung von 41,15 g 3,20-Dioxo-170c-acetoxy- -19.hydroxy-A4-pregnen und 410 ml Pyridin werden unter Kühlung mit einer Eis-Methanol-Mischung und Rühren mit 40 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 80stündigem Stehen bei -100 wird während 30 Minuten mit Eis verrührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von verbliebenem Pyridin löst man in Toluol und dampft erneut im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 47,2 g 3,20 -Dioxo- l7-acetoxy- 19-mesyloxy-A4-pregnen vom F. 1791810 unter Zersetzung.

Das so erhaltene Mesylat wird mit 35,4 g Dichlordi- cyanbenzochinon und 950 ml Dioxan während 21 Stunden unter Rühren im Stickstoffstrom gekocht. Nach Abküh- len nutscht man ab, wäscht mit Toluol nach und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Toluollösung durch 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert, wobei man mit 8 1 Toluol-Essigester-(9:1), 5 1 (4:1) und 51(7:3)- Gemisch nachwäscht. Nach Eindampfen der vereinigten Filtrate wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umgelöst, wobei man 29,8 g 3,20-l}ioxo-171a-acetoxy-l9- -mesyloxy-A1,4-pregnadien vom F. 174-1750 unter Zersetzung erhält.

Zur Verseifung der 17a-Acetoxygruppe werden diese mit 465 ml Methanol und 52 ml einer l-n. Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol während 39 Stunden im Stickstoffstrom gerührt. Dann versetzt man mit weiteren 40 ml l-n. Kaliumhydroxidlösung in Methanol und erwärmt während 30 Minuten auf 30-350. Nach weiteren 2· Stunden wird mit 6 ml Eisessig versetzt und unter Rühren auf 2 1 Wasser geleert. Das ausgeschiedene öl wird nach einiger Zeit fest, worauf man abnutscht, mit Wasser wäscht und im Vakuumexsikator über Phosphorpentoxid trocknet. Die Ausbeute beträgt 20,9 g.

Nach zweimaligem Umlösen einer Probe aus einem Methylenchlorid-Äther Gemisch schmilzt das so erhaltene 3,20-l)ioxo-17sc-hy- droxy- l9-mesyloxy-A 1,4-pregnadien bei 165,5.166,50.

20 g der so erhaltenen rohen 17lx-Hydroxyverbindung werden mit 1,35 ml Benzol, 13,5 ml Äthylenglykol und 520 mg p-Toluolsulfonsäure während 5 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Nach Abkühlen und Zugabe von 32 ml Pyridin wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei der Chromatographie des Rückstandes an 1 kg Florisil wird mit Toluol-Essigester-(4: 1) und (7:3) Gemisch zunächst das 3-Oxo-17ia-hydroxy-l9-mesyloxy- -20-äthylendioxy-1,4-pregnadien eluiert von dem man nach Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 13,42 g vom F. 170,5.1710 erhält.

Aus den mit To luol-Essigester-(l:1)-Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 2,15 g 3,2û-Dioxo-17,oc-acetoxy-19-me- syloxy-AlX4-pregnadien.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-Al 5(l0)-l9-nor- -A-homo-pregna-dienen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A1,4-3-Oxo-pregna-dien, das in 10-Stellung eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxymethylgruppe trägt mit einem Alkalimetall in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines polycyclischen aromatischen Kohlenwasser- stoffs umsetzt und erhaltene 4-Oxo-l9-nor-A-homo-pre- gna-2,5(10)-diene isomerisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A1,4-3-Oxo-pregna-dien, das in 10 Stellung eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Sulfonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe trägt, als Ausgangsstoff verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein .A1,4-3-Oxo-pregna-dien, das in 10 Stellung eine Hydroxymethylgruppe trägt, welche mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäure oder mit Chlorwasserstoffsäure verestert ist, verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall Lithium verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Alkalimetall bei tiefer Temperatur, insbesondere bei -40 bis 750, durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff Diphenyl verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetall in einem aprotischen Lösungsmittel und einem polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff bei Raumtemperatur löst, die Lösung kühlt und das A1,4-3-Oxo-pregna-dien, das in 10-Stellung eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxymethylgruppe trägt, zufügt und in der Kälte reagieren lässt.

7. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4-Oxo-19-nor-A-homo-pre- gna-2,5(10)-diene mit sauren oder basischen Mitteln isomerisiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man A1,4-3-Oxo-pregnadiene der Formel EMI3.1 worin X eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, R1 und R3 je für ein Waserstoffatom, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe steht und R2 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe darstellt oder R1, R2 und R3 zusammen eine Bismethylendioxygruppe bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 8 gegebenen Formel als Ausgangsstoffe verwendet, worin R3 Wasserstoff, R2 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R3 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass man ein 3-Oxo-171oc-hydroxy-20-äthylendi- oxy -pregnadien, das in 10Stellung eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxymethylgruppe trägt, als Ausgangsstoff verwenw det.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen vorhandene ketalisierte Oxogruppen in Freiheit setzt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit freier Hydroxygruppe diese verestert.