CH527817A - Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PhenylpiperidinderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in neutralem oder schwach Milieu umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Gemäss dem Verfahren wird die Verbindung der Formel II oder deren Salze unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III in neutralem bis schwach saurem Milieu, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 500 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R2 und R3 niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallakoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indern man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R5 für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit phar makologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 3-(4-ssenzoyl4-hydrnxy-3-phenylpipendino)- propionphenon
Ein Gemisch von 10,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid, 4,7 g Paraformaldehyd und 3,7 ml Acetophenon in 250 ml Äthanol wird unter Rühren während 21 Stunden zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zur Freisetzung der Base mit Kaliumcarbonatlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit Chlor form extrahiert. Man löst die nach dem Abdampfen des Chloroforms erhaltene Rohbase in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und verdünnt mit Äther bis zur leichten Trübung.
Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert; das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-(3-oxo-3- -phenylpropyl)-3 -phenylpiperidin-hydrobromid hat den Smp. 182 - 1840.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Betizoyl-1-rnethyl-3-phenylpiperilin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 mol Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0g 1-Me thyl-l ,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60g Ammoniumchlorid in 400ml Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3- -phenylisonipecotinsäure-äthylester von Sdp. 1000 bis 1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4 -Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenyl piperidin-hydrobromid vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-1-methyl-3-phe nylpiperidin-hydrobromid in 1700ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Ben zoyl-4-brom- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin-hydrobromid v.
Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 - Benzoyl - 4 - brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4 -Benzoyl - 4 - hydroxy - 1 - methyl -3- phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.
d) 4-Acetoxy-4- benzoyl-1-methyl-3-phenylpipendin
197,4 g 4-Benzo.yl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpipe- ridin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reak Üonsgemisch auf ca. 1000 ab und entfemt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin v. Smp.
158- 1590.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3 -phenylpiperidincarbonsäu- reäthylester vom Smp. 125 - 1260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4 -hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 236 bis 2370.
Beispiel 2
Beispiel 2
3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3-phenylpiperidino)- -pnethoxy-prnpiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Methoxyacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 170 bis 172 (aus Äthanol).
Beispiel 3
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - p-f Imorpropiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Fluoracetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 116-1180 (aus Äthanol).
Beispiel 4 3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3 -phenylpiperidino) -p-chlorpropiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Chloracetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 119 bis 121 (aus Äthanol).
Beispiel 5
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- -p- brompropiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Bromacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1770 (aus Äthanol).
Beispiel 6
3-(4-Benzoyl-4- hydroxy-3-plzenylpiperidino)- -m-methoxypropiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und m-Methoxyacetophenon werden nach dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165 bis 166,50 (aus Äthanol).
Beispiel 7
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- -m-methylpropiophenon
4- Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und m-Methylacetophenon werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 163 bis 1640 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 8
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpipe'is'ino)- -p-methyllliopropiophenon
Ein Gemisch von 15,9 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid, 7,5 g Paraformaldehyd und 8,3 g p-Methylthioacetophenon in 200ml Äthanol wird unter Rühren während 20 Stunden zum Sieden erhitzt.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zur Freisetzung der Base mit 30%iger Kaliumcarbonatlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Man löst die nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene rohe Titelverbindung in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und verdünnt mit Äther bis zur leichten Trübung. Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das reine Hydrochlorid der Titelverbindung hat den Smp. 179- 1800.
EMI3.1
EMI4.1
EMI4.2
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin Rl die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Meth oxy oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in neutralem oder schwach saurem Milieu umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
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