CH528531A

CH528531A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen aromatischen Charakters

Info

Publication number: CH528531A
Application number: CH1606467A
Authority: CH
Inventors: Brown Kevan; Frederick Cavalla John
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1966-11-18
Filing date: 1967-11-16
Publication date: 1972-09-30
Also published as: BE706625A; FR1584222A; SE422209B; CH560205A5; IL28803A; NL6715532A; SE369307B; ES347319A1; CH545310A; CH560203A5; CH545308A; FI50416B; DE1670005C2; LU54891A1; DE1670005A1; PL72562B1; CH556351A; FR8018M; NL157012B; JPS4938267B1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen aromatischen Charakters
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer aromatischer Verbindungen.

Eine wohlbekannte Verbindung mit entzündungswidriger Wirkung ist Phenylbutazon, doch weist sie Nachteile auf, z. B. den einer ulcerogenen Wirkung.

Ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen ist Aspirin (Handelsname für Acetylsalicylsäure), doch sind hohe Dosen erforderlich, ausserdem ist die Verbindung sehr ulcerogen.

Auf der Suche nach Verbindungen mit entzündungswidriger Wirkung wurde nun eine neue Gruppe von trisubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindungen gefunden, welche der Formel I
EMI1.1
entsprechen und die auch in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen können. In der Formel I bedeuten:
X Sauerstoff oder Schwefel;

R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppe; und R8 eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Salz, Hydroxamsäure, Ester-, Amid- oder Thioamid-Derivat einer solchen bedeuten, und wobei je eine der Gruppen Rt, R2 und R8 in 2-, 4- und 5-Stellung steht.

Dies bedeutet, dass eine der genannten Gruppen in der Formel I in 2-Stellung, eine andere der genannten Gruppen in 4-Stellung und die dritte der genannten Gruppen in 5-Stellung steht,
Soweit bestimmte Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten sollen, weisen sie vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf.

Die Verbindungen der obigen Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirksamkeit, z. B. durch entzündungswidrige Wirkung, bei geringer oder praktisch überhaupt keiner ulcerogenen Wirkung, wie Tierversuche gezeigt haben, und/oder durch antibakterielle Wirksamkeit aus. Ausserdem stellen sie zum Teil Zwischenprodukte für die Herstellung anderer substituierter aromatischer heterocyclischer Verbindungen her.

Testmethoden zum Nachweis der entzündungswidrigen Wirkung der Verbindungen sind beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Winter u. a., Proc. Soc. Biol. Med. 111 (1962), 544; Buttle u. a., Nature 179 (1957), 629; Konzett und Rossler, Arch.

Path. Pharmac. 195 (1940), 71; und Newbould, Brit.

Jour. Pharm. Chemoth. 21 (1963), 127-137.

Die Verbindungen der obigen Formel I werden in Analogie zu für die Synthese von derartigen aromatischen heterocyclischen Ringen bekannten Methoden erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Halogenketon der Formel II
EMI1.2
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin oder Thioamid der Formel III
EMI2.1
oder einem Salz davon umsetzt.

In diesen Formeln bedeuten die Substituenten Rz, Rb und RG, Rs, R2 und R8 in beliebiger Reihenfolge.

Dabei besteht die Möglichkeit, die Gruppe R8 in eine andere Gruppe R3 überzuführen, was nach allgemein bekannten Methoden geschehen kann, z. B. durch Überführung in Hydroxamsäurederivate, Veresterung, Amidierung, Thioamidierung, Hydrolyse, Alkoholyse, Kettenverlängerung, Oxydation, Abspaltung von Kohlendioxyd oder Reduktion.

Dies bedeutet im einzelnen, dass in den Fällen, in denen R8 nicht die gewünschte Gruppe R3 ist, die Gruppe RS mittels eines geeigneten Agens in eine andere Gruppe R3 umgewandelt werden kann. Hierfür sind beispielsweise folgende Möglichkeiten zu nennen:
I. Eine Ester- oder Amidgruppe wird mit einem eine Hydrolyse bewirkenden Mittel zu einer Carboxyalkylgruppe umgesetzt.

II. Eine Säuregruppe R8 wird mit einem Alkohol zu einer Carbalkoxyalkylgruppe umgesetzt.

III. Eine Estergruppe R3 wird mit Hydroxylamin zu einer Hydroxamsäuregruppe umgesetzt.

IV. Eine Säuregruppe R3 oder deren Salz, z. B. ein Alkalimetall oder Aminsalz, wird mit einem Acyloxy- methylhalogenid, z. B. einem Acetoxymethylhalogenid, zu einem Acyloxymethylester einer Carboxyalkyl- gruppe umgesetzt.

V. Eine Säuregruppe Ra oder deren funktionelles Derivat wird unter Erhitzen mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umgesetzt und ergibt eine Carboxamidoalkylgruppe.

VI. Eine Acrylsäure- oder Acrylestergruppe R8 wird durch katalytische Hydrierung in eine Propionsäure- oder Propionestergruppe übergeführt.

Als Beispiele für die Gruppen Rt und R2 sind zu nennen: unsubstituierte oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise jedoch einen Substituenten substituierte Phenylgruppen, wobei als Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Buto,xy, Nitro, Amino, insbesondere Dialkylamino, z. B. Dimethyl- amino, Trifluormethyl, Mercapto, Methylthio oder Methylsulfonyl sowie Methoxy und Halogen oder Methyl und Halogen gemeinsam in Betracht kommen, ferner 1- und 2-Naphthyl, 2- und 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl und 2-, 3- und 4-Pyridyl.

RS kann beispielsweise für einen Säurerest stehen, wobei als Säuren z. B. Essigsäure, n-Propionsäure, Isopropionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure oder olefin nisch ungesättigte Säuren, z. B. Acrylsäure, in Frage kommen; ferner für den Rest eines Säurederivates, z. B. eines Salzes, Esters, Amids, Thioamids oder Hydroxamsäurederivates.

Zu einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zählen diejenigen, bei denen X Schwefel ist, Rt in 2-Stellung und R2 in 4-Stellung stehen und R3 in 5-Stellung steht und einer gesättigten aliphatischen Säuregruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, Kohlenstoffatomen entspricht. Diese Gruppe umfasst Thiazole der Formel IV
EMI2.2
worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trihalogenmethylphenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe und R3 eine gesättigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat einer solchen bedeuten.

Vorzugsweise sind Rl und R2 Phenyl-, Chlor- oder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, 1-Naphthyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppen und R3 eine Essigsäure-, n-Propionsäure- oder Isopropionsäure- gruppe oder ein Salz, Ester oder Amid einer solchen.

Die Verbindungen der Formel IV stellt man zweckmässig her, indem man ein a-Halogenketon der Formel V
EMI2.3
worin Hal beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Thioamid der Formel VI
EMI2.4
umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Thiazol in ein anderes Thiazol der Formel IV überführt.

Besonders zweckmässig ist es, eine Säure der Formel V, d. h. eine Verbindung, bei der R4 eine COOH Gruppe und vorzugsweise eine Essigsäure- oder n-Propionsäuregruppe enthält, worin Hal Brom ist, mit einem geeigneten Thioamid umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, z. B. bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt. Wird die Umsetzung in Abwesenheit einer Base und in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise Äthanol, durchgeführt, so ist das erhaltene Produkt im allgemeinen der entsprechende Ester, der gewünschtenfalls zur Säure hydrolysiert werden kann.

Wird andererseits ein anderes Lösungsmittel oder wird ein Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, als Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalicar bonates, verwendet, so wird die Säuregruppe R8 im allgemeinen direkt erhalten, so dass, wenn die Säure gewünscht wird, die Notwendigkeit der Durchführung einer Hydrolyse entfällt. In beiden Fällen ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Umsetzung eine Base, z. B. wässrige Natriumcarbonat Lösung, zuzugeben, um die Abtrennung des gewünschten Produktes zu erleichtern.

Die a-Halogenketone der Formel V können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Halogenierung, z. B. Bromierung, des Produktes von Friedel-Crafts-Umsetzungen zwischen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Kohlemwasserstoffen und geeigneten Anhydriden, z. B.

Bernsteinsäure-, Glutarsäure oder Methylbernsteinsäureanhydrid. Als Lösungsmittel für die Halogenierung verwendet man vorzugsweise Äther. Die Thioamide der Formel VI lassen sich im allgemeinen aus den entspre chenden Nitrilen nach der Methode von Fairful u. a., J.

Chem. Soc. 1952, 742 herstellen.

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei X ein Schwefelatom ist, sind die Thiazole der Formeln VIIa und VIIb
EMI3.1
worin Ri und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstitutierte Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenyl-, Trihalogenmethylphenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R3 eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen sind diejenigen, die auch für die Thiazole der Formel IV bevorzugt sind.

Die Thiazole der Formeln VIIa und VIIb können in analoger Weise, wie oben für die Verbindungen der Formel IV beschrieben ist, hergestellt werden.

So kann man beispielsweise ein a-Halogenketen der Formeln VIIIa oder VIIIb
EMI3.2
oder
EMI3.3
mit einem Thioamid der Formeln VI oder IX
EMI3.4
umsetzen und nötigenfalls die Gruppe R4 in die Gruppe R3 umwandeln.

Die Halogenketone der Formeln VIIIa oder VIIIb können durch Halogenierung der entsprechenden Ketoester oder von Desoxybenzoin hergestellt werden. Die Thioamide der Formeln VI und IX sind entweder bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VIIa stellt man vorzugsweise nach dem obigen Verfahren her, indem man ein a-Halogenketon verwendet, bei dem R4 eine Estergruppe, z. B. eine Essigsäure- oder Propionsäureestergruppe, bedeutet, während man Verbindungen der Formel VIIb vorzugsweise nach dem obigen Verfahren herstellt, indem man ein Thioamid verwendet, bei dem R3 eine Estergruppe, z. B. die Äthylestergruppe, ist.

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei X ein Sauerstoffatom ist, sind die Oxazole der Formel X
EMI3.5
worin R' und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trifluormethylphenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R3 eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat.

Vorzugsweise sind Rl und R2 Phenyl-, Chloroder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, l-Naphthyl-, 2- oder 3-Thienyloder 2- oder 3-Furylgruppen, und R3 eine n-Propionsäure- oder n-Buttersäuregruppe oder ein Salz, Ester oder Amid einer solchen.

Diese Verbindungen können nach der oben beschriebenen Methode hergestellt werden.

Eine weitere Gruppe von Oxazolen der Formel T sind diejenigen der Formel XI
EMI4.1
worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenylgruppe, eine Halogenalkylphenyl- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen R1 und R2 sind die im Zusammenhang mit der Formel IV aufgeführten.

Die Oxazole der Formel XI stellt man vorzugsweise her, indem man ein Keton der Formel VITla
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mit einem Amid der Formel XII
EMI4.3
oder einem Salz eines solchen, umsetzt.

Bei dieser Umsetzung bedeutet R3 vorzugsweise eine Estergruppe, z. B. Essigsäureäthylestergruppe.

Um R3 in 5-Stellung zu erhalten, überführt man das Amid der Formel XII zuerst in das Alkalisalz; dieses wird dann mit einer Verbindung der Formel VIOLA umgesetzt, vorzugsweise durch Erhitzen in Lösung in einem Lösungsmittel. Geht man vorsichtig vor, so gelingt es häufig, das Zwischenprodukt der Formel Xffi
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zu isolieren und bei diesem mit Hilfe eines Cychsie- rungsmittels, wie Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphonylchlorid oder Phosphorpentoxyd einen Ringschluss herbeizuführen.

Um R3 in 4-Stellung zu erhalten, kann das Amid der Formel XII direkt mit der Verbindung der Formel VIIIa erhitzt werden. Wird das Erhitzen in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Erdalkalicarbonates wie Calciumcarbonat, durchgeführt, so bildet sich die Verbindung der Formel XI zusammen mit einem Zwischenprodukt, welchem, wie man annimmt, die Formel XIV
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zukommt. Das als Rohprodukt anfallende Zwischenprodukt kann zur Cyclisierung mit einer Säure, z.B.

Schwefelsäure, behandelt werden.

Derivate, welche 3 Kohlenstoffatome in der Kette der Gruppe R3 aufweisen, kann man durch Reduktion der entsprechenden Acrylderivate herstellen.

Das für die Herstellung einer bestimmten Verbindung tatsächlich anzuwendende Verfahren hängt von der in Frage stehenden Verbindung ab. Selbstverständlich wird man das für den besonderen Fall am besten geeignete Verfahren wählen.

Die Ausgangsstoffe für die obigen Verfahren sind bekannt oder können nach Methoden zur Herstellung ähnlicher, bekannter Verbindungen hergestellt werden.

Ist das bei den obenerwähnten Verfahren erhaltene Produkt nicht das gewünschte sondern ein Derivat davon, so kann es in die gewünschte Verbindung in bekannter Weise, z. 13. nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen, übergeführt werden.

Die bei irgendeiner der obigen Reaktionen allenfalls in den Phenylringen vorhandenen Substituenten müssen selbstverständlich unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Nötigenfalls können sie nach allgemein gebräuchlichen Methoden für die Durchführung der Umsetzung blockiert und erst nach Bildung der Verbindungen der Formel I wieder freigesetzt werden.

Da die Verbindungen der Formel I ein basisches Stickstoffatom enthalten, können sie mit pharmakologisch annehmbaren Säuren Salze bilden. Diese werden allerdings leicht zur freien Base zurückhydrolysiert.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen konfektioniert werden.

Für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen verwendet man zweckmässig eine pharmakologisch aktive Form einer Verbindung der Formel I und einen nichttoxischen Trägerstoff. Eine pharmakologisch aktive Form liegt im allgemeinen vor, wenn R3 eine Carbonsäuregruppe, die auch in Salz- oder Esterform vorliegen kann, ist.

Beispiel 1
2,4-Diphenylthiazol-5-yl essigsäure-äthylester
40 g 3-Brom-3-benzoyl-propionsäure und 21,3 g Thiobenzamid werden zusammen in 500 ml Äthanol während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Äthanols wird dann abgedampft, und es wird eine Lösung von 10g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser-zugegeber. Das Gemisch wird -mit Äther ¯extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über NaSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 46,1 g blassgelbe, nadelförmige Kristalle vom F. 85-91 C erhalten werden. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt den reinen Ester. Ausbeute 35,2 g (70#io d. Th.), Smp. 95-96 C, farblose Nadeln.

C19H17NO2S:
Berechnet: C 70,6 H 5,3 N 4,3 S 9,9 0/0
Gefunden: C 70,6 H 5,2 N 4,3 5 10,1 0/0
Die Hydrolyse dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel 4 beschrieben.

Beispiel 2 2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)thiazol
5-yl-essigsäure-äthylester
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 11 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)propionsäure und 5,25 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)thiazol5-yl-essigsäure-äthylester umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 8,3 g (620/0 d. Th.), Smp. 67,5--685 C.

C20H10NO5S:
Berechnet: C 68,0 H 5,4 N 4,0 5 9,1 0/0
Gefunden: C 68,0 H 5,4 N 3,9 S 9,2 0/#
Die Hydrolyse ¯dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel 5 beschrieben.

Beispiel 3
2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)thiazol
5-yl-essigsäure-äthylester
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 29,2 g 3-Brom-4-(4'-chlorbenzoyl)propionsäure und 13,7 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4-(4'-chl@rphenyl)thiazol- 5-yl-essigs änre-äthylester umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 19,9g (560/o d. Th.), Smp. 69-70 OC.

C19H16CINO2S:
Berechnet: C 63,7 H 4,5 N 3,9 S9,0 %
Gefunden: C 63,8 H 4,7 N 3,8 S 9,1 %
Die Hydrolyse dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel 6 beschrieben.

Beispiel 4
2,4-Diphenylthiazol-5-yl-essigsäure
15 g 2,4-Diphenylthiazol 5 -y-Sessigsäure-äthylester werden in 150 ml warmem Äthanol gelöst, und es werden 10 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser zugegeben.

Nach 1 Stunde wird der grösste Teil des Äthanols abgedampft und die Lösung mit Wasser verdünnt. Dann wird konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis die Lösung eben sauer reagiert, und der ölige Feststoff mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 13,5 g eines viskosen Öls erhalten werden, das langsam kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose nadelförmige Kristalle der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 12,2 g (89 /o d. Th.), Smp. 1521530 C.

Ct7Ht3NO2S:
Berechnet: C62,9 H4,4 N4,7 S 10,9 /o
Gefunden: C 69,4 H 4,2 N 4,7 5 10,8 0/o
Beispiel 5
2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden 5 g des Äthylesters von Beispiel 2 zu 2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 3,9 g (85 /o d. Th.), Smp. 178,5-179,5 OC.

C18H15NO3S:
Berechnet: C66,5 H 4,6 N 4,3 S 9,90/o
Gefunden: C 66,5 H 4,5 N 4,3 5 10,0 0/0
Beispiel 6 2-Phenyl4-(4'-chIorphenyl)- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden 10 g des Athylesters von Beispiel 3 zu 2-Phenyl-4-(4'-±hlorphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 4,9 g (63% d. Th.), Smp. 161-162 OC.

C17H12ClNO3S:
Berechnet: C 62,0 H 3,7 N 4,2 S 9,7 Cl 10,7 0/o
Gefunden: C 62,0 In 3,7 N 4,2 S 9,8 C@ 107,7%
Beispiel 7 a-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)propionsäure
13,6 g 3-Brom-3-benzoylisobuttersäure und 6,9 g Thiobenzamid werden in 75 ml Isopropanol während 30 Minuten auf 600 C erhitzt. Dann werden 2,5 g Natriumcarbonat zugegeben, und es wird während 10 Minuten weitererhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung vom ausgefallenen Öl abdekantiert.

Das Öl wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter wässriger Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Der basische Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Salz- säure auf ein pH von 4 angesäuert und das gebildete Öl mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein blassgelbes viskoses Öl erhalten wird, das langsam kristallisiert.

Beim Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird a-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)propionsäure als prismatische Kristalle erhalten, Ausbeute 8,6 g (55 /o d. Th.), Smp. 142-144 OC.

Ct8Ht5NO2S:
Berechnet: C69,9 H 4,9 N 4,7 S10,30/o
Gefunden: C 69,9 H 4,9 N 4,7 5 10,3 O/o
Beispiel 8 2-Phenyl-4-(2'-thienyl)thiazol-
5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise werden 13,2 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)propionsäure und 6,9 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4-(2'-thienyl)- thiazol-5-yl-essigsäure umgesetzt. Nadelförmige Kristalle, Ausbeute 7,2 g (4sol, d. Th.), Smp. 134,5-135,0 OC.

#5H11N02S2:
Berechnet: C 59,9 H 3,7 N 4,65 5 21,3 0/o
Gefunden: C 59,9 H 3,7 N 4,5 S 21,0 O/o
Beispiel 9 - 2-Phenyl-4 - (4'-methylphenyl) - thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise werden 27,log 3-Brom-3-(4-methylbenzoyl)propionsäure und 13,7 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4- (4'-methylphenyl)- thiazol-5-yl-essigsäure umgesetzt. Ausbeute 9,6 g (310/o d. Th.), Smp. 1681690 C aus Benzol.

C18H15NO2S:
Berechnet: C 69,9 H 4,9 N 4,5 5 10,3 0/0
Gefunden: C 70,0 H 5,1 N 4,6 5 10,6 0/0
Beispiel 10 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-phenylthiazol-
5-yl-essigsäure-äthylester
4,2 g 4-Methoxythiobenzamid und 6,4 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure werden in 501 mol Äthanol während 1 V Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur hat sich ein kristalliner Feststoff ausgeschieden. Das ganze Reaktionsge- misch wird unter Rühren in Wasser gegossen, und die ölige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird 3mal mit je 200 ml Äther gewaschen; die Extrakte werden mit dem Öl vereinigt.

Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl kristallisiert schnell zu einem blassgelben kristallinen Feststoff.

Beim Umkristallisieren aus mit Methanol vergälltern Industriealkohol wird ein blassgelblicher weisser Feststoff erhalten. Ausbeute 3,8 g (43 /o d. Th.), Smp. 60,5 620 C.

C20H19N03S:
Berechnet: C 68,1 H 5,4 N 4,0 5 9,1 0/0
Gefunden: C 67,7 In 5,3 N 3,8 S9,00/o
Beispiel 11
4-(2'-Thienyl)-2-(2'-methylphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
5,7 g 2-Methylthiobenzamid, 10 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)propionsäure und 1,8 g wasserfreies Natriumcarbonat werden zusammen in 55 ml Isopropanol unter Rühren während 30 Minuten auf 600 C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 40 C abgekühlt und während weiterer 60 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und langsam in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Es werden zum Ansäuern des Gemisches ein paar Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben; nach 30minütigem Stehen wird der gebildete Feststoff abfiltriert.

Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit dem Feststoff vereinigt. Die ätherische Lösung wird gründlich mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat Lösung extrahiert, die wässrigen Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ölige Niederschlag aus der wässrigen Phase wird schnell fest und wird nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert Ausbeute 6,7 g (46,2 /o d. Th.), Smp. 136-138 OC.

C16H12N02S2:
Berechnet: C 60,9 H 4,2 N 4,4 5 20,3 O/o
Gefunden: C 61,0 H 4,2 N 4,3 520,3 0/o
Beispiel 12
2-(4'-Chlorphenyl)-4-(4'-methoxyphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 6,25 g 4-Chlorthiobenzamid und 10,3 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)propionsäure miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 7,5 g (57,1ovo d. Th.), Smp. 199-201 OC.

cI8H14ClNSO2:
Berechnet: C60,1 H 3,9 N 3,9 S 8,9 Cl 9,9 0/o
Gefunden: C 60,0 H 4,2 N 3,7 S9,0 C19,7 /o
Beispiel 13
2-(4'-Chlorphenyl)-4-phenyl thiazol-5-yl-essigs äure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 14,6 g 4-Chlorthiobenzamid und 21,8 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure miteinander in 127 mal Isopropanol in Gegenwart von 4,3 g Natriumcarbonat umge setzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Bei spiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Benzol wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 12,4 g (44,2 /o d. Th.), Smp. 153-155 C.

Ct,Ht2CINO2S:
Berechnet: C61,9 H 3,7 N 4,3 S 9,7 Cl10,80/o
Gefunden: C 62,1 H 3,8 N 4,1 S 9,8 Cl 10,80/o
Beispiel 14 2-(4'-Chlorphenyl)-4-(2'-thienyl)- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 11 geschriebene Weise werden 6,3 g 4-Chlorthiobenzamid und 10 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)propionsäure miteinander in 55 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Benzol wird die Titelverbin- dung erhalten. Ausbeute 4,8 g (31,2 /o d. Th.), Smp.

137-139 OC.

C15H10C1NO2S2:
Berechnet: C 53,6 H 3,0 N 4,2 S 19,1 Cl 10,6%
Gefunden: C 53,6 H 3,2 N 4,0 5 19,0 C110,50/o
Beispiel 15
2,4-Di-(4'-methoxyphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise werden 6,0 g 4-Methoxy-thiobenzamid und 10,3 g 3-Brorn-3-(4'-methoxybenzoyl)propionsäure miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 8,0 g (56,3 /o d. Th.), Smp. 176#1780 C.

C19H17N504:
Berechnet: C 64,2 H 4,8 N 3,9 5 9,0 0/0
Gefunden: C 64,3 H 5,0 N 3,9 5 9,1 0/o
Beispiel 16
4-(4'-Methoxyphenyl)-2-(2'-methyl phenyl)thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 5,4 g 2-Methylthiobenzamid und 10,3 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)propions äure miteinander in 50ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbei- ten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 5,4 g (44,60/o d. Th.), Smp. 140-141 OC.

C19H17N5O3:
Berechnet: C67,2 H 5,1 N 4,1 S9,50/o Gefunden: C 67.2 H 5.1 N 4.3 5 9.4 0/o
Beispiel 17 2-(2 '-Methylphenyl) -4-phenyl- thiazol-5-yl-essigsäure
7,5 g 2-Methylthiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure und 75 ml Isopropanol werden miteinander unter Rühren während 30 Minuten auf 60 C erhitzt. Nach Abkühlen auf 40 C werden zu der orangegefärbten Lösung 2,5 g wasserfreies Natriumcar bonat gegeben, und das Gemisch wird weitere 60 Minuten auf 40 0C gehalten.

Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in 1 Liter kaltes Wasser gegossen, und es werden zum Ansäuern des Gemisches ein paar Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach 30minütigem Ste hen wird die ölige halbfeste Schicht abgetrennt und zurückbehalten. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit der öligen Schicht vereinigt. Die erhaltene ätherische Lösung wird gründlich mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert; die wässrigen Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende ölige Niederschlag wird schnell fest und wird nach dem Trocknen aus Benzol/Petroläther (60-80 OC) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Ausbeute 3,0 g (19,4 /o d.

Th.), Smp. 165-167 C.

Ct8HtsNO2S:
Berechnet: C69,9 H4,9 N4,5 5 10,4 0/o
Gefunden: C 69,7 H 5,0 N 4,4 5 10,5 0/o
Beispiel 18 2-(3-Methylphenyl)-4-phenylthiazol-
5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 7,5 g 3-Methylthiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g (150/o d. Th.), Smp. 123-125 C.

ClsHtsNO2S:
Berechnet: C 69,9 H 4,9 N 4,5 5 10,3 0/o
Gefunden: C 69,7 H 4,9 N 4,5 5 10,3 0/o
Beispiel 19
2- (4'-Methoxyphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 8,35 g 4-Methoxythiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3brom-propionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 6,6 g (40,6 /o d. Th.), Smp. 149,5-152 C.

Ct8HtsNO3S:
Berechnet: C 66,4 H 4,7 N 4,3 5 9,9 0/o
Gefunden: C 66,4 In 4,6 N 4,2 5 9,7 0/o
Beispiel 20 2-(2'-Chlorphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 8,60 g 2#Chioril#iobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol um kristallisiert. Ausbeute 4,6 g (27,60io d. Th.), Smp. 168-171 OG.

C17H12NO2SCl:
Berechnet: C 61,9 H 3,7 N 4,3 S 9,7 Cl10,8 %
Gefunden: C 62,0 H3,7 N4,2 S9,9 CI 10,8%
Beispiel 21
2-(4'-Methylphenyl)-4-phenyl thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 7,5 g 4-Methylthiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 7,9 g (51,2 /o d. Th.), Smp. 170-171 C.

Cl8Ht5NO2S:
Berechnet: C 69,9 114,9 N 4,5 5 10,4 0/0
Gefunden: C 70,1 H 5,0 N 4,3 5 10,5 0/0
Beispiel 22 2-(1'-Naphthyl)-4#henyl- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 14,1 g 1-Thionaphtharmid, 19,3 g 3-Benzoyl#-brom- propionsäure, 115 ml Isopropanol und 3,75 g Natrium- carbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus BenzoliPetroläther umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g (29,70/o d. Th.), Smp. 145-148 C.

C2tHtSNO2S:
Berechnet: C 73,2 114,4 N 4,0 S9,3%
Gefunden: C 73,1 in 4,4 N 4,1 S 9,3 %
Beispiel 23
2-(3'-Trifluormethylphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 1573 g 3-Trifluormethylthiobenzamid, 19,3 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 115 ml Isopropanol und 3,75 Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt.

Diese wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute 6,4 g (23,40/o d. Th.), Smp. 143-145 C.

Cl8Ht2NO2SF3:
Berechnet: c 59,6 11 3,3 N 3,9 S15,7 S8,8 %
Gefunden C 59,6 H 3,7 N 3,8 F 15,6 S8,6 %
Beispiel 24 4-(2'-Thienyl)-2-(4'-methoxyphenyl)- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 6,3 g 4-Methoxythiobenzamid, 10,0 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)-propionsäure, 55 ml Isopropanol und 1,8 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g (13,30/o d. Th.), Smp 149-151 OC.

C10Hl@NO3S2:
Berechnet C 58,0 114,0 N 4,2 5 19,4 0/o
Gefunden: C 58,0 113,9 N 4,3 8 19,5 0/0
Beispiel 25
2-(2'-Naphthyl)-4-phenyl thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 14,1 g 2-Thionaphthamid, 19,3 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 115 ml Isopropanol und 3,75 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 14,0 g (50,60/# d. Th.), Smp. 171-172 OC.

C21H15NO2S:
Berechnet: C73,2 H4,4 N 4,0 S9,3 %
Gefunden: C 72,9 H 4,6 N 3,9 59,20/0
Beispiel 26
2-(4'-Methoxyphenyl-4-(2'-naphthyl)- thiazo#5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 22,5 g 4-Methoxythiobenzamid, 40,5 g 3-Brom 3 -(2#naphthoy-l)propionsäure, 200 ml Isopropanol und 6,6 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Eisessig/Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 22,4 g (44,4% d. Th.), Smp. 160-162 C.

C22H17NSO@:
Berechnet: C 70,4 114,6 N 3,7 5 8,5 %
Gefunden: C 70,3 114,5 N 3,7 S8,4 %
Beispiel 27 ss- [ 2-(4'-Chlorphenyl)4-phenyl- thiazol-5 -yl-propionsäure
26,5 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäure und 16,7 g 4-Chlorthiobenzamid werden miteinander in 80 mal Äthanol während 3¸ Stunden am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abge- dampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit einer 2n-Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann getrock net (MgSo4). Beim Eindampfen erhält man den Äthylester der ss- -(4'-Chlorphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-yl] -propionsäure als gelbes Öl. Ausbeute 39,0 g.

Dieser Ester wird in 50 ml warmem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,7 g Kaliumhydroxyd in 50ml Äthanol behandelt. Nach 1 Stunde wird der grösste Teil des Lösungsmittels abgedampft und Wasser zugegeben. Dann wird das pH mittels 2n-Salzsäure auf 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 2n- Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die alkalische Lösung wird dann angesäuert und mit Äther extrahiert.

Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ss- thiazol-5-yl] propionsäure als Feststoff erhalten wird. Ausbeute 12,6 g (37 /o d. Th.). Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man nadelförmige Kristalle, Smp. 177-178 C.

Cl8Ht4ClNO2S:
Berechnet: C62,9 114,1 N 4,1 S 9,3 Cl 10,3 0/o
Gefunden: C 63,0 H4,2 N4,0 S9,4 Cl 10,1 #/o
Beispiel 28
4-(1'-Naphthyl)-2-phenyl- thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 30,7 g 3-Brom-3-(1'-naphthyl)propionsäure und 13,7 g Thiobenzamid miteinander in Äthanol zu 34,2 g des rohen Äthylesters der Titelverbindung umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man 4,2g (12 /o d. Th.) der Titelverbindung, Smp. 166-167 C.

C211115NS02:
Berechnet: C73,1 114,4 N 4,1 S9,3%
Gefunden: C 73,0 114,6 N 4,0 S9,4 O/#
Beispiel 29
4-(2'-Naphthyl)-2-phenyl thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 29,6 g Methyl-3-brom-3-(2'-naphthyl)propionat und 12,6 g Thiobenzamid miteinander in Äthanol zu 31,8 g des rohen Methylesters der Titelverbindung umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man 9,9 g (310/o d. Th.) der Titelverbindung, Smp. 168-169 OC.

C2tHt5NSO2:
Berechnet: C73,1 114,4 N 4,1 S9,3%
Gefunden: C 73,0 114,4 N 4,0 5 9,4 0/#
Beispiel 30 ss- [ 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-phenyl thiazol-5-yl ] propionsäure
Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 27,1 g 4-Benzyl-4-brombuttersäure und 16,7 g 4-Methoxythiobenzamid miteinander in Äthanol zu 39,5 g des rohen Äthylesters der Titelverbindung umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristal- lisieren aus Benzol erhält man 6,9 g (21 /o d. Th.) der Titelverbindung, Smp. 174-175 C.

C19H17N035:
Berechnet: C67,2 115,1 N 4,1 59,40/o
Gefunden: C 67,1 115,0 N 4,0 5 9,6 0/#
Beispiel 31 ss- [ 2-(2'-Methylphenyl)-4-phenyl thiazol-5-yl@propionsäure
Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 27,1 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäure und 15,1 g 2 Methylthiobenzamid miteinander in Äthanol zu 37,5 g des rohen Äthylesters der Titelverbindung umgesetzt.

Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man 5,7 g (18 /o d. Th.) der Titelverbindung, Smp. 107-109 C.

C151117NO2S:
Berechnet: C70,6 115,3 N 4,3 59,90/o
Gefunden: C 70,6 11 5,4 N 4,2 S9,8%
Beispiel 32
2,4-Diphenylthiazol-5-yl essigsäure-methylester
29,5 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure und 15,7 g Thiobenzamid werden miteinander während 5 Stunden in 300 ml Methanol am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich der Methylester als nadelförmige Kristalle aus. Ausbeute 24 g (700/0 d. Th.), Smp 122-123 OC.

C181115N02S:
Berechnet: N4,5 5 10,3 O/o
Gefunden: N 4,5 5 10,6 0/o
Beispiel 33 ss-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)-propionsäure
27,1 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäure und Thiobenzamid werden in 300 ml Methanol während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Methanols wird dann abgedampft und Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert; die vereinigten Extrakte werden mit einer Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 23,3 g des Methylesters der ss-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)propionsäure als gelbes Öl.

Der Ester wird in 200 ml warmem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 10g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt. Nach 1 1/2 Stunden wird die Lösung teilweise verdampft und dann in Wasser gegossen. Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man ein Öl, welches mit äther extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält ein Öl, das langsam fest wird. Ausbeute 15,6 g (50 /o d. Th.).

Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die Säure als lange farblose Nadeln, Smp. 150 C.

C18H15NO2S:
Berechnet: C 69,9 114,9 N 4,5 5 10,3 0/0
Gefunden: C 69,6 115,0 N 4,4 5 10,2 O/o
Beispiel 34
2,4-Diphenylthiazol-5-yl-acetamid
1,9 g Methyl-2,4-diphenylthiazol-5-yl-acetat in 25 ml Methanol und 25 ml 0,88n-Ammoniumhydroxyd-Lösung werden in einem zugeschmolzenen Rohr während 5 Stunden auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen nadelförmigen Kristalle des Amids abfiltriert. Ausbeute 0,6 g (33 /o d. Th.). Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man lange Nadeln, Smp. 209-210 OC.

C171114N20S:
Berechnet: C 69,5 114,8 N 9,5 5 10,9 0/o
Gefunden: C 69,1 114,9 N 9,7 5 11,0 0/o
Beispiel 35
4-(4'-Chlorphenyl)-2-phenyl thiazol-5-yl-acetamid
2,0 g 4-(4'-Chlorphenyl)2-phenylthiazol-5-yl-essigsäure in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden auf 0 C gekühlt; dann werden 0,68 g trockenes Triäthylamin und anschliessend 0,73 g Chiorkohlensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird dabei zwischen 0 und 5 C gehalten; es wird ein gemischtes Anhydrid erhalten. Nach 0,5 Stunden werden 0,35 g wässriger Ammoniak (spez. Gew. 0,88) tropfenweise zugegeben.

Das Gemisch wird bei Raumtempera- tur über Nacht (14 Stunden) gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Zum Feststoff werden Wasser und Äthylacetat gegeben; die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird gut mit Benzol gewaschen, wobei nadelförmige Kristalle des Amids zurückbleiben. Ausbeute 0,32 g (15 lo d. Th.), Smp. 223-224 OC.

Beispiel 36
2-(2'-Methoxyphenyl)-4-phenyl thiazol-5-yl-essigsäure
4,20 g 2-Methoxythiobenzamid, 6,40 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure und 1,25 g wasserfreies Natnum- carbonat werden zu 40ml Isopropanol gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren während 30 Minuten auf 600 C erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei 400 C wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe von ein paar Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf ein dickes Öl ausfällt. Die wässrige Phase wird 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit dem Öl vereinigt.

Die erhaltene Lösung wird 3mal mit je 100 ml gesättigter Natri- umbicarbonat-Lösung extrahiert; die Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene blassgelbe Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Eisessig/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g (78,30/# d.

Th.), Smp. 179-180,5 OG C18H15NO@S:
Berechnet: C66,45 H4,65 N4,3 S9,85 %
Gefunden: C 66,4 H 4,6 N 4,5 5 9,8 O/o
Beispiel 37 2-(4'-Chlor-2'-methoxyphenyl)-
4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 50 g 4-Chlor-2-methoxythiobenzamid, 6,4 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 4,5 g (64,6% d. Th.), Smp. 204- 205% C.

CtsHt4ONOsS:
Berechnet: C 60,1 113,9 N 3,9 C1 9,85 S8,9 %
Gefunden: C 58,9 113,9 N 3,8 C@ 10,1 S 9,2 % b) Das 4-Chlor-2-methoxythiobenzamid wird wie folgt hergestellt, wobei das Verfahren allgemein zur Herstellung der Thioamide anwendbar ist:
26,5 g 4-Chlor-2-methoxybenzonitril werden in einem Gemisch von 22 mal trockenem Pyridin und 21 mal Triäthylamin gelöst; dann wird Schwefelwasserstoff in das Gemisch eingeleitet, bis das Nitril vollständig in Thioamid umgewandelt ist (etwa 15 Stunden).

Das Reaktionsgemisch wird in 500ml Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen an der Luft wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 24,1g (75,70/0 d. Th.), Smp 149-150 OC.

Beispiel 38 2-(2'-Chlor-6'-methylphenyl)-
4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 4,65 g 2-Chlor-6-methylthiobenzamid, 6,4 g 3 -B enzoyl-3 -brompropionsäure, 1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 5,4 g (63 /o d. Th.), Smp.

217-219 OC.

C18H14ClNO2S:
Berechnet: C62,9 114,1 N 4,1 C@ 10,3%
Gefunden: C 62,8 114,2 N 3,9 Cl 10,3 0/o b) Das 2-Chlor-6-methylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 58 g 2-Chlor6-methylbenzonitril, 54 ml trockenem Pyridin und 53 mi Triäthylamin und bei lOstündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 59,1 g (83% d.

Th.), Smp. 1261290 C.

Beispiel 39 2-(4'-Methoxy-2'-methylphenyl) -
4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 2,7 g 4-Methoxy-2-methylthiobenzamid, 3,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 0,75 g wasserfreies Natriumcarbonat und 22,5 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 1,4 g (27,5# < > d. Th.), Smp. 136-138 0C.

Cl9Ht7NOSS:
Berechnet: C 67,2 11 5,05 N 4,1 S 9,45 < > /,
Gefunden: C 67,1 115,0 N 3,9 5 9,3 O/o b) Das 4-Methoxy-2-methylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 68,2 g 4-Methoxy-2-methylbenzonitril, 65 ml trockenem Pyridin und 64,2 g Triäthylamin und bei 15stündiger Schwefekvasserstoffeinieitung hergestellt. Ausbeute 60,3 g (7logo d. Th.), Smp. 124-126 OC.

Beispiel 40 2-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)- 4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Bespiel 36 beschriebene Weise werden 4,65 g 4-Chlor-2-methylthiobenzamid, 6,4 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 5,3 g (58 /o d. Th.), Smp.

175-177 OC.

C181114ClN025:
Berechnet: C 62,9 ei 4,1 N 4,1 C110,30/o
Gefunden: C 63,05 114,1 N 4,1 C@ 10,3% O/o b) Das 4-Chlor-2-methylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 26 g 4-Chlor2-methylbenzonitril, 25,5 ml trockenem Pyridin und 25 ml Triäthylamin und bei 15stündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 22 g (69 /o d. Th.) Smp. 86-880 C.

Beispiel 41
4-(2'-naphthyl)-2-(2'-methylphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 20 g 2-Methylphenylthiobenzamid, 40,5 g 3 -Brom-3 -(2'-naphthoyl)propionsäure, 6,6 g wasserfreies Natriumcarbonat und 200 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp.

171-172 OC.

Beispiel 42
2-(2',4'-Dimethoxyphenyl) 4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 2,5 g 2,4-Dimethoxythiobenzamid, 3,2 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure, 0,6 g wasserfreies Natriumcarbonat und 19 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 2,0 g (44,4 /o d. Th.), Smp.

157-1590C.

b) Das 2,4-Dimethoxythiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 7,7 g 2,4-Dimethoxybenzonitril, 7 ml trockenem Pyridin und 7 ml Tri äthylamin und bei 8stündiger Schwefelwasserstoffein leitung hergestellt. Ausbeute 6,3 g (680/o d. Th.).

Beispiel 43
2-(4'-N,N-Dimethylaminophenyl) 4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise wer den9;Og 4-(N,N-Dimethylamino)thiobe.nzamid, 12,0 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 2,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und 75 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Nach 4maligem Umkristal- lisieren aus Benzol: Ausbeute 2,1 g (l2,40/o d. Th.), Smp. 144-146 OC.

b) Das 4-(N,N-Dimethylamino)thiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 25 g 4-(N,-lDimethyl)benzonitril, 23,8 ml trockenem Pyridin und 23,5 ml Triäthylamin und bei 7stündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 27 g (87,60/o d. Th.), Smp. 218 OC.

Beispiel 44 2-(2',3'-Dimethylphenyl)-
4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 2,5 g 2,3-Dimethyl-thiobenzamid, 3,85 g 3-Ben zoyl-3-brompropionsäure, 0,75 g wasserfreies Natrium carbonat und 22,5 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 3,2 g (64,20/o d. Th.), Smp.

143-145 OC.

b) Das 2,3-Dimethylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 100 g 2,3-Dirne- thylbenzonitril, 117 ml trockenem Pyridin und 114 ml Triäthylamin und bei 15stündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 116,2 g (92 /o d. Th.), Smp.137-138 C.

Beispiel 45
2-(2',4'-Dichlorphenyl)
4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure a) Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 5,2 g 2,4-Dichlorthiobenzamid, 6,4 g 3-Benzoyl3-brompropionsäure, 1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. 158-160 CC.

b) Das 2,4-Dichlorphenylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 37b beschriebene Weise aus 12,5 g 2,4 Dichlorbenzonitril, 11 ml trockenem Pyridin und 10 ml Triäthylamin und bei 16stündiger Schwefelwasserstoff einleitung hergestellt.

Beispiel 46
2,4-Di-(4'-chlorphenyl) thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel 36 beschriebene Weise werden 3,85 g 4-Chlorthiobenzamid, 6,6 g 3-(4'-Chlorbenzoyl)-3-brompropionsäure, 1,4 g wasserfreies Natriumcarbonat und 35 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 2,5 g (30,6 /o d. Th.), Smp. 194-196 OL.

Beispiel 47
4-(2'-Chlorphenyl)-2-phenylthiazol
5-yl-essigsäure und deren Methylester Methyl-3-(2'-chlorphenyl)propionat wird wie in J. O. C. 15 (1950), 785 beschrieben hergestellt und zum Meffiyl-3-brom-3-(2'-chlorbenzoyl)propionat bromiert. Dieses Zwischenprodukt wird auf die in Bei spiel 36 beschriebene Weise mit Thiobenzamid umgesetzt. Der erhaltene Methylester wird zur entsprechenden Säure hydrolysiert.

Beispiel 48
2,5-Diphenylthiazol-4-yl-essigsäure
5,15 g Äthyl-4-phenylacetoacetat werden in wasserfreiem Äther bromiert (4 g). Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird vorsichtig Wasser zugegeben. Die ätherische Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei Äthyl-4-brom-4-phenylacetoacetat erhalten wird. Ausbeute 7,14 g.

7,14 g dieses Esters in 20 ml Aceton werden mit einer Lösung von 3,4 g Thiobenzamid in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur behandelt und dann 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen zur Trockene werden Wasser und Äther zugegeben. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eines dampft, wobei 2,5-Diphenylthiazol4-yl-essigsäure-äthylester erhalten wird. Ausbeute 8,07 g (annähernd 1000h d. Th.).

8,07 g dieses Esters in 50 mg Äthanol werden mit einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser behandelt. Nach 15minütigem Erwärmen auf einem Dampfbad wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtempe- ratur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, und es werden Äther und Wasser zugegeben. Nach Reinigung mit Aktivkohle, Filtration und Ansäuern werden 3,2 g der rohen Säure abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g (33,5ovo d. Th.), Smp. 1710C.

Beispiel 49
2,4-Diphenyloxazol-5-yl-essigsäure
3,02 g Benzamid werden zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,2 g, 50 /0 in Öl) in 200 ml Benzol zugegeben; das Gemisch wird unter Rühren 1/2 Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann werden im Verlaufe von 1/2 Stunde 7,14 g Äthyl-4-brom-4-phenylacetoacetat, das wie in Beispiel 48 hergestellt worden ist, in 30 ml Benzol tropfenweise zugegeben, und es wird weitere 11/2 Stunden erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die benzolische Schicht mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und ein# gedampft. Es werden 6,6 g eines braunen Feststoffes erhalten.

Dieser wird in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird in einen Überschuss an Wasser gegossen, und es wird Äther zugegeben. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter NaHCO2-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Dabei werden 1,2 g der rohen Titelverbindung erhalten. Diese 1,2 g des rohen Esters werden in 20 ml Äthanol gelöst, dann wird 1 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser zugegeben.

Die Lösung wird auf einem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt und anschliessend während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Verdampfen der Lösung erhält man ein Öl; zu diesem werden Wasser und Äther gegeben. Die wässrige Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, angesäuert. Es wird 2,5-Diphenyloxazol-5-yl-essigs äure erhalten, deren Struktur durch das I.R.-Spektrum bestätigt wird.

Beispiel 50
3-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)propionsäure
Eine Mischung von 3,07 g 3-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)acrylsäure und 5,0 g vorreduziertem 100/oigem Palladium auf Holzkohle in 100 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde lang geschüttelt. Danach wird eine weitere Menge 5,0 g 100/oiges vorreduziertes Palladium auf Holzkohle zugegeben und die Mischung nochmals 1 Stunde geschüttelt. Nach Zugabe weiterer 5,0 g 100/obigem vorreduziertem Palladium auf Holz- kohle wird das Schütteln nochmals eine Stunde fortgesetzt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 0,9 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 1500C nach Umkristallisation aus Äthanol, die mit dem Produkt von Beispiel 33 identisch ist.

Beispiel 51
3 -(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)-propionsäure a) 5,0 g 2,4-Diphenylthiazol-5-yl-essigsäure werden in einer minimalen Menge warmen Äthanols gelöst, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff stark sauer gemacht und dann Äther zugegeben, um die Kristallisation des Hydrochlorids des Ausgangsmaterials zu erreichen. Dieses Hydrochlorid wird in 2,0 mal Thionylchlorid gelöst, 15 Minuten bei Zimrnertempera- tur gerührt und dann in einem Wasserbad eine halbe Stunde auf 45 0C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und man erhält das Säurechlo rid-Hydrochiorid des Ausgangsmaterials als einen dunklen teerartigen Stoff.

b) Eine gerührte und eisgekühlte Suspension des obigen Säurechiorid-Hydrochlorids in 25 ml Äther wird mit einer Lösung von 1,42 g Diazomethan und 3,4 g Triäthylamin in 75 ml Äther behandelt. Nach 16stündigem Rühren wird das ausgefallene Aminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es verbleibt das rohe Diazoketon. Eine Lösung dieses Diazoketons in 30 ml Dioxan wird langsam zu einer gerührten Lösung von 1,1 g Natriumcarbonat, 0,67 g Na triumthtosulfat und 0,45 g Silberoxyd in 50 mi Wasser bei 50L60 C zugesetzt. Das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt, während welcher Zeit die Temperatur auf 90-100 C ansteigt.

Nach Abkühlen des Reaktionsge- misches wird es mit verdünnter Salpetersäure angesän- ert, worauf die rohe Titelverbindung anfällt. Nach zweimaliger Kristallisation aus Äthanol erhält man 1,3 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150 OC die mit dem Produkt von Beispiel 33 identisch ist.

Beispiel 52 Dimethylaminoäthyl-4-(p-chlorphenyl)-
2-phenylthiazol-5-ylacetat
14,32 g Äthyl-4-(p-chlorphenyl)- 2-phenylthi azol-5-ylacetat und 50 ml N,N-Dimethylaminoäthanol in 300 ml trokkenem Benzol werden unter Rückfluss mit einem azeotropen Abscheider erhitzt. Zwei kleine Stücke Natriummetall werden zugegeben und das azeotrope Gemisch gesammelt, bis die Temperatur 81 0C erreicht hat, was etwa 2t/2 Stunden in Anspruch nimmt. Die Mischung wird darauf eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird im Vakuam eingedampft und bei 50 C unter hohem Vakuum gehalten, um überschüssiges Äthanol zu entfernen.

Das zurückbleibende braune Öl wird in verdünnter Salz- säure gelöst und dreimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird basisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, im Vakuum eingedampft und bis zum konstanten Gewicht bei 50 C unter hohem Vakuum gehalten. Die erhaltenen 13,4 g hellbraunes Öl werden in trockenem Äther gelöst, dann wird ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben und der klebrige gelbe Feststoff gesammelt.

Nach zwei Umkristallisationen aus Isopropylalko- hol erhält man 9,36 g des Dimethylaminoäthylesters als Monohydrochlorid als farblose Mikronadeln vom Schmelzpunkt 176-178 C (Zers.).

Für C2H21CIN202S. HCI:
Berechnet: C57,7 115,1 N6,4o/o
Gefunden: C 57,7 115,0 N 6,20/0
Beispiel 53 2;(p-Bromphenyl)-4(p-fluor- phenyl)-thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 13,75 g ss-Brom-ss-(p-fluorbenzoyl)propionsäure und 10,8 g p-Bromthiobenzamid in 12,5 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 C erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 17,3 g der in der Überschrift genannten Säure, Schmelzpunkt 192-193 C.

Für C17H11BrFN02S:
Berechnet: C52,0 H2,8 N3,60/o
Gefunden: C 52,3 112,3 N 3,6 0/o
Beispiel 54
2-(p-Isopropylphenyl)-
4-phenylthiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 10,04 g ss-Brom-ss-benzoylpropionsäure und 6,99 g p-Isopropylthiobenzamid in 10,0 ml Dimethylformamid wird 1t/4 Stunde auf 80 C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 13,1 g der obengenannten Säure, Schmelzpunkt 146-147 C.

Für C20H19NOS2S:
Berechnet: C 71,3 115,7 N 4,2 #/o
Gefunden: C 71,1 115,7 N 4,1 0/o
Beispiel 55 4-(p-Chlorphenyl)-2-(2'-pyridyl) thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 2,36 g Pyridin-2-thiocarboxamid und 5,0 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure in 5 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 70 C erhitzt und dann in 20 ml Wasser gegossen. Nach einer halben Stunde wird der Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g der in der Überschrift genannten Säure vom Schmelzpunkt 202 C (Zers.).

Für C16H11CIN2O2S:
Berechnet: C 58,0 H3,4 N 8,5 %
Gefunden: C 58,0 11 3,3 N 8,4 < )/o
Beispiel 56 4-(p¯Chlorphenyl)-2-13'-pyridyl > thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 2,76 g Pyridin-3-thiocarboxamid und 5,83 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure in 5 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 70 C und 1/4 Stunde auf 100C erhitzt. Nachdem die Mischung in 400 ml Wasser gegossen worden ist, wird der Feststoff abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g der obengenannten Säure, Schmelzpunkt 238-239 C (Zers.).

Für C16H11ClN202S:
Berechnet: C 58,0 H 3,4 N 8,5 %
Gefunden: C 57,8 113,3 N 8,4 0/o
Beispiel 57
4-(p-Chlorphenyl)-2-(4'-pyridyl)- thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 2,76 g Pyridin-4-thiocarboxamid und 5,83 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure in 5 ml Dimethylformamid wird i Stunde auf 70 C erhitzt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann einige Male aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthylalkohol umkristallisiert.

Man erhält 0,49 g der Titelsäure, Schmelzpunkt 215-216 C (Zers.).

Für C16H11CIN2O2S:
Berechnet: C58,0 113,4 N8,50/o
Gefunden: C 58,2 11 3,2 N 8,3 0/o
Beispiel 58
2-(p-Bromphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 6,4 g ss-Brom-ss-benzoylpropionsäure und 5,4 g p-Bromthiobenzamid in 10 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 C erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Es fallen 7,5 g der in der Überschrift genannten Säure an, Schmelzpunkt 173,5-174,5 OC.

Für C17H12BrNO2S:
Berechnet: C 54,6 H 3,2 N 3,8 %
Gefunden: C 54,7 113,2 N 3,7 0io
Beispiel 59 2-(p-Bromphenyl)-4-(p-chiorphenyl)- thiazol-5-ylessigs äure
Eine Mischung von 7,28 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure und 5,4g p-Bromthiobenzamid in 10 mal Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 CC erhitzt, in 500 m Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 8,16 g der in der Überschrift genannten Säure, Schmelzpunkt 202-203 CC.

Für Ct7H,1BrCINO2S:
Berechnet: C 50,0 112,7 N 3,40/0
Gefunden: C 49,9 112,7 N 3,5 0/o
Beispiel 60 2-(p-Chlorphenyl)-5-phenyl- thiazol-4-ylessigsäure
Eine Mischung von 10,0 g Äthyl-4-brom-3-oxo-4-phenylbutyrat und 6,0 g p-Chlorthiobenzamid in 100 ml Äthylalkohol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 15 ml Äthylalkohol wird zu der gekühlten Lösung zugegeben und die erhaltene Lösung auf dem Dampfbad 5 Minuten lang erwärmt.

Die rotfarbige Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand nochmals in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäu- ert, worauf ein weisser Feststoff anfällt. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man 5,3 g der obengenannten Säure vom Schmelzpunkt 200-201 C.

Für C171112ClN02S:
Berechnet: C61,9 113,7 N4,20/o
Gefunden: C 61,8 113,6 N 4,3 0/o
Beispiel 61 4#(p-Chlorphenyl)-2-phenyl- thiazol-5-ylpropionsäure
Eine Mischung voq 14,2 g y-Brom-y-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure und 7,1 g Thiobenzamid in 10ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 C erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Es fallen 6,45 g der obengenannten Säure, Schmelzpunkt 143-144 C, an.

Für C18H14ClNO2S:
Berechnet: C 62,9 H 4,1 N 4,1 %
Gefunden: C 63,0 114,1 N3,90/o
Beispiel 62 4-(pFluorphenyl-2-phenul- thlazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 10,0 g ss-Brom-ss-(p-fluorbenzoyl)propionsäure und 5,0 g Thiobenzamid in 10 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 C erhitzt, in 500 mal Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 7,49 g der in der Überschrift angegebenen Säure, Schmelzpunkt 173-174 C.

Für C17H12FNO2S:
Berechnet: C 65,2 H 3,9 N 4,5 5 10,2 #/o
Gefunden: C 65,1 11 3,8 N 4,8 5 10,1 0/o
Beispiel 63
2-(p-Chlorphenyl)-4-(p-fluorphenyl) thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 10 g ss-Brom-ss-(p-fluorbenzoyl)propionsäure und 6,25 g p-Chlorthiobenzamid in 10 mal Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 CC erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert.

Man erhält 4,3 g der Titelsäure, Schmelzpunkt 194-196 C.

Für C17H11CIFNO2S:
Berechnet: C 58,7 113,2 N 4,0 5 9,2 %
Gefunden: C 58,7 11 3,2 N 4,2 5 9,2 O/o
Beispiel 64 4-(p-Bromphenyl)-2-(p-chlorphenyl)- thiazol-5-ylessigs äure
Eine Mischung von 5,04 g ss-Brom-ss-(p@brombenzoyl)propionsäure und 1,67 g p-Chlorthiobenzamid in 10 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 70 CC erhitzt, in 500 m Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert.

Es fallen 1,42 g der in der Überschrift genannten Säure an, Schmelzpunkt 206-207 CC.

Für C17H11BrClN02S:
Berechnet: C 50,0 112,7 N 3,4 /o
Gefunden: C 49,7 112,7 N 3,5 0/o
Beispiel 65
4(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxyphenyl)- thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 8,4 g p-Methoxythiobenzamid und 14,6 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure in 30 ml Dimethyllortiamid wird 2 Stunden auf 70 CC erhitzt. Nach Giessen in Eiswasser erhält man einen gelben Feststoff, der in überschüssiger Natriumcarbonatlösung gelöst wird. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure ergibt sich ein fester Niederschlag, der filtriert, getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert wird.

Es fallen 13,0 g der in der Überschrift genannten Säure an, Schmelzpunkt 173-174 CC.

Für Cl8Hl4CINO3S:
Berechnet: C 60,1 H 3,9 N 3,9 %
Gefunden: C 60,0 113,8 N3,80/o
Beispiel 66 4-(p-Chlorphenyl)-2-(p-dimethylamino- phenyl)thiazol-5-ylessigs äure
Eine Mischung von 5,8 g ss-Brom-ss-(p-chlorbenzoyl)propionsäure und 3,6 g p-Dimethylaminothiobenzamid in 5,0 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 80 C erhitzt, in Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g der obengenannten Säure Schmelzpunkt 205-207 OC.

Für C19H17CIN2O2S:
Berechnet: C61,2 114,6 N7,50/o
Gefunden: C 61,3 114,7 N 7,4 /o
Beispiel 67 n-Butyl-4-(p-chlorphenyl)-
2-phenylthiazol-5-ylacetat
Eine Mischung von 5,43 g 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenylthiazol-5-ylessigsäure, 50 ml n-Butylalkohol und 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit dem gleichen Volumen Wasser behandelt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Zu der Mischung werden 200 ml Wasser zugesetzt und das Öl in Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser, Natri umbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Maguesiumsuifat getrocknet und eingedampft. Es fällt ein gelbes Öl an, das unter hohem Vakuum destilliert wird.

Man erhält 4,95 g des in der Überschrift genannten Esters, Siedepunkt 205-218 C/0,1-0,15 mm Hg, der nach dem Stehen¯ lassen fest wird und einen Schmelzpunkt von 43-44 C hat.

Für C211120ClN02S:
Berechnet: C65,3 H 5,2 N3,60/o
Gefunden: C 65,4 115,2 N 3,8 #/o
Beispiel 68 4-(p-Bromphenyl)-2-phenyl- thiazol-5-ylessigsäure
Eine Mischung von 3,43 g Thiobenzamid, 8,4 g ss-Brom-ss-(p-brombenzoyl)propionsäure in 10 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 80 C erhitzt, in Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,86 g der in der Überschrift genannten Säure, Schmelzpunkt 178-180 C.

Für Cj7Hl2BrNO2S: Berechnet: C 54,55 113,2 N 3,75 S8,75 Br 21,35 % Gefunden: C 54,9 H 3,1 N 3,9 S 8,7 Br20,3 %
Beispiel 69 2,4-Di#(p-chlorphenyl)- thiazol-5-ylpropionsäure
Eine Mischung von 5,9 g 4-Brom-4-(p-chlorbenzoyl)buttersäure und 3,4 g p-Chlorthiobenzamid in 10 ml Dimethyl- formamid wird 18 Stunden auf 95 C erhitzt, in Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Siedepunkt 60-80 C) umkristallisiert.

Man erhält 3,3 g der obengenannten Säure, Schmelz punkt 179-181 0C.

Für C181113Cl2N02S:
Berechnet: C 57,2 11 3,5 N 3,7 0/o
Gefunden: C 57,1 H3,3 N 3,4 %
Beispiel 70 Äthyl-5-(p-chlorphenyl)-
2-phenylthiazol-4-ylacetat
Eine Mischung von 15,5 g (0,048 Mol) Athyl-4-brom-4-(p-chlorphenyl)-3-oxo-buttersäure, 6,6 g (0,048 Mol) Thiobenzamid und 2,6 g (0,049 Äuqivalente) wasserfreies Natriumcarbonat in 60 mol Äthylalkohol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,3 g des Thiazolesters (59,2% d.

Th.), Schmelzpunkt 112-114 C (aus Äthylalkohol).

Für Cl9H16CINO2S:
Berechnet: C 63,75 114,5 N 3,9 #/o
Gefunden: C 64,1 114,5 N 3,8 /o
Beispiel 71
5-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl thiazol-4-ylessigs änre
Eine Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) Sithyl-5-(p-chlorphenyl)- 2-phenylthiazol-4-ylacetat in 30 ml heissem Äthylalkohol wird auf einmal mit einer Lösung von 5,0 g (0,09 Mol) Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser behandelt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser und Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man einen hellgelben Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert wird. Es fallen 2,3 g der Thiazolsäure an (50 /o d.

Th.), Schmelzpunkt 202,5-204,5 C.

Für C171112ClN02S:
Berechnet: C 61,9 113,7 N 4,25 lo
Gefunden: C 62,1 113,6 N 4,3 O/o
Beispiel 72 2- (4'-Chlorphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-ylessigsäure 125 mg
Milchzucker 120 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln (250 mg) eingefüllt.

Beispiel 73 2-(4'-Chlorphenyl)-4-phenyl- thiazol-5-ylessigsäure 125 mg
Milchzucker 100 mg Avicel 30 mg trockene Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Tabletten der obigen Zusammensetzung werden durch Mahlen des Wirkstoffes auf eine Maschengrösse von 0,385 mm lichter Weite, Sieben durch ein Maschensieb von 0,385 mm lichter Weite, Mischen des gemahlenen Gutes mit den anderen Bestandteilen und Komprimieren zu Tabletten hergestellt.

Der Wirkstoff der Beispiele 72 und 73 kann auch durch andere erfindungsgemäss hergestellte Verbinden gen ersetzt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I EMI16.1 worin X Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Halogen, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Halogenniederalkyl-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppsen substituierte Phenylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppe und R3 einen aliphatischen, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rt, R2 und Rs in 2-, 4und 5-Stellung angeordnet sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Halogenketon der Formel II EMI16.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amid oder Thioamid der Formel III EMI16.3 worin die Substituenten Ra, Rb und Rc, Rl, R2 und R3 in beliebiger Reihenfolge bedeuten, oder einem Salz davon umsetzt.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine versalzte Carboxylgruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine Amid- oder Thioamidgruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R > eine hydroxaminierte Carboxylgruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenketon der Formel II mit einem Thioamid der Formel III umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenketon der Formel II mit einem Amid der Formel III umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenketon der Formel II mit einem Alkalimetallsalz eines Amids der Formel III umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit Hydroxylamin zum entsprechenden Hydroxamsäurederivat umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rs eine freie Carboxylgruppe aufweist, mit Hilfe eines Alkohols verestert.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 eine freie Carboxylgruppe aufweist, durch Umsetzen mit Ammoniak in das entsprechende Amid überführt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von Rs eine Nitrilgruppe ist, durch Hydrolyse in das entsprechende Amid überführt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine Nitrilgruppe ist, durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thioamid überführt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R2 eine veresterte Carboxylgruppe ist, durch Hydrolyse in die entsprechende freie Säure überführt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in Form des Ammoniumsalzes durch Erhitzen in das entsprechendq Amid überführt.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen Produkt, worin R3 den Rest der Acrylsäure, deren Salz, deren Ester, deren Amid oder deren Hydroxamsäurederivat ist, diesen Rest zur entsprechenden Propionsäure, deren Salz oder Ester, deren Amid bzw. Hydroxamsäurederivat reduziert.