CH529088A - Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden

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CH529088A
CH529088A CH1845170A CH1845170A CH529088A CH 529088 A CH529088 A CH 529088A CH 1845170 A CH1845170 A CH 1845170A CH 1845170 A CH1845170 A CH 1845170A CH 529088 A CH529088 A CH 529088A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   a-Phenylcarbonsäuren    und deren Estern und Amiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden der Formel
EMI1.1     
 worin X eine freie und in zweiter Linie veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten   1-Cycloalkenylrest,    Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest und R1 ein Wasserstoffatom, einen Aralkyl- oder Aralkenylrest oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihren Salzen.



   Die 1-Cycloalkenylreste können unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit   44,    vor allem 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls einoder mehrfach substituierte 1-Cyclobutenyl- oder 1-Cyclooctenylreste und insbesondere 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste. Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.



   Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z. B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.



   Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, als Aralkyloder Aralkenylreste z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, z. B. Reste, deren aliphatischer Teil höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.



   Niedere Alkenylreste sind besipielsweise Allyl- oder Methallylreste.



   Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.



   Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.



   Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.



   Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B.



  wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.



   Substituenten der aliphatischen Alkohole sind insbesondere Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben substituierte Aminogruppen, und vor allem Diniederalkylaminogruppen, z. B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen, oder Piperidinogruppen.



   Substituenten der aliphatischen Alkohole sind ferner Hydroxygruppen, die auch durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- bzw.   Acetalgruppiernngen    gebunden sein können. Ketone und Aldehyde sind hierbei in erster Linie aliphatische Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie z.B. Aceton, Formaldehyd und Acetaldehyd.



   In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere, z. B. höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende aliphatische Kohlen  wasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/ oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.



  Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyloder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z.B.



  Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen (2,6), ferner Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyloder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.

  B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylaminoalkylgruppen, Alkylenamino-alkylgruppen oder Oxa-, Azaoder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen (1,5), 3-Methyl-,   3-Äthyl-3 -aza-hexylen-(1,6),    3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), oder auch Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können.



   Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-,   N' -Niederalkylpiperazinö-    oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N' Methyl-piperazinogruppe oder die   N'-GS-Hydroxyäthyl)-    piperazinogruppe, oder   N' -Phenylpiperazinogruppe    oder auch eine durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie im Writhing-Syndrom-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 10 bis 200 mg/kg eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw.



  im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.



   Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, indem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder einen Aralkenylrest und   Ph1    einen ortho- oder vor allem einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder   Trifluormethylreste    substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.



   Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, Ph'1 für einen gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituierten p-Phenylenrest steht, R3 einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, bedeutet und   R4    für ein Wasserstoffatom oder vor allem einen Alkyl- oder Alkenylrest steht.



   Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der Formel
EMI2.3     
 worin R' einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder insbesondere Halogenatome substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, R'1 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls Cniederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 

   N' Niederalkyl-piperazino-,   N'-Hydroxyniederalkylpiperazino-    oder N'-Phenylpiperazinogruppen oder vor allem eine Hydroxygruppe darstellt.



   Besonders sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
EMI2.4     
 worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R"1 einen niederen Alkylrest, vor allem Methylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeuten und Rz für eine Hydroxylgruppe oder in zweiter Linie eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder eine freie Aminogruppe steht und besonders die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI2.5     
 die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 mg/kg im Writhing-Syndrom Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung aufweist.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI3.1     
 oder in einem Salz davon Kohlendioxyd abspaltet.



   Die Abspaltung kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.



   Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B.



  durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.



   Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.



  Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.



   In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese ver äthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.



   In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.



   Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.



   In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.



  Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.



   Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig- Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,   Embonsäure,Me-    thansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

 

   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der
Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren  (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganis men, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen
Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine  besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die Dund L-Form von Cinchonin.



   Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure auf Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren zerlegen; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den   ReaktionsbedingungenerhältlichenRe-    aktionsgemisches einsetzt.



   So kann man die Verbindungen der Formel VIII in Form eines durch Hydrolyse einen entsprechenden Malonesters erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzen.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-    a-methyl-malonsäurediäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Natronlauge auf dem Wasserbad bei   70"    während 4 Stunden erhitzt. Man dampft im Vakuum die Hauptmenge Äthanol ab, versetzt mit 100 ml Wasser, säuert mit 5n Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der rohe, feste Rückstand wird während einer Stunde im Ölbad auf   1700    erhitzt, bis kein Kohlendioxyd mehr entweicht.

  Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisiert man den festen Rückstand aus Äther Petroläther, und man erhält die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phe   nyl]-propionsäure    der Formel
EMI4.1     
 als farblose Kristalle vom F.   106-108   .   



   Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Zers.   248-250 .   



   Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial beschriebene a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl] -a-methyl-malonsäurediäthylester kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 7 g   p-(1-Cyclohexenyl)-phenylbromid    in 100 ml   absolutem    Äther wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei   5     mit 50 ml einer Lösung von 4,3 g n-Butyllithium in absolutem Äther versetzt. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verrührt während 30 Minuten bei   30 ,    kühlt dann auf   20     ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 4 g N-Methyl-N-formyl-anilin in 50 ml absolutem Äther, wobei die innere Temperatur auf   30     steigt.



  Nachdem man 30 Minuten bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat giesst man die Reaktionslösung in
100 ml eiskalter 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert den p-(1   Cyclohexenyl)-benzaldehyd vom      Kp. 1101200    (0,2 mm hg).



   Eine auf   0     abgekühlte Lösung von 5 g dieses Aldehydes in 30 ml Methanol und 10 ml Wasser wird unter Rühren mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch 15 Minuten bei   5 ,    versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den festen p-(1-Cyclohexenyl)-benzylalkohol vom Kp.   120-125     (0,1 mm Hg) erhält, welcher nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei   70-71     schmilzt.



   Eine Lösung von 4 g dieses Alkohols in 50 ml Toluol wird mit 1 ml Thionylchlorid versetzt und während 10 Minuten auf   80"    erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt das ölige   p-(1-Cyclohexenyl)-benzylchlorid    in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf und gibt es zu einer auf   50     erwärmten und verrührten Suspension von 2 g pulverisiertem trockenem Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxyd hinzu. Nachdem man während 2 Stunden bei   70"    nachreagieren gelassen hat, giesst   man    in
150 ml Wasser, extrahiert mit Äther und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.

  Man erhält so das feste p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl-acetonitril vom Kp.   145       (0,15 mm Hg),    welches nach Umkristallisation aus Petroläther bei   71-73     schmilzt.



   Eine Lösung von 5 g   p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl-aceto-    nitril in 100 ml absolutem Äthanol wird   auf - 100    abgekühlt.



  Man leitet unter Rühren während einer Stunde trockenes HCl-Gas ein und lässt während 16 Stunden stehen. Man dampft nun am Rotationsverdampfer im Vakuum bis zu einem Volumen von 30 ml ein, giesst die rötliche alkoholische Lösung in 100 ml gesättigter Sodalösung, die mit 100 g Eis versetzt wurde, und extrahiert zweimal mit je 150 ml Äther.



  Die ätherische Lösung wird zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen; dann mit 100 ml eisklalter 2n H2SO4 extrahiert. Der Schwefelsäure-Effekt wird auf dem Wasserbad während 30 Minuten bei   60     erwärmt, wobei sich ein farbloses Öl ausscheidet. Man schüttelt mit Äther aus, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, und man erhält den   p-(l -Cyclohexenyl)-phenyl-essigsäureäthylester    als farbloses Öl vom Kp.   130-135"    (0,5 mmHg).



   Eine Lösung von 2,3 g Natrium in 150 ml absolutem Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 24,4 g p-(1-Cyclohexenyl)phenylessigsäureäthylester und 14,6 g Oxalsäurediäthylester versetzt. Man erhitzt während zwei Stunden auf   70"    und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, wobei ein gelbbrauner Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, getrocknet und als Pulver in Äther suspendiert und mit etwa 10 ml konzentrierter Salzsäure und 50 g Eis ausgeschüttelt.

 

  Die ätherische Phase wird noch mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand, bestehend aus rohem p-(1-Cyclohexenyl)phenyl-a-äthoxalyl-essigsäureäthylester wird im Hochvakuum destilliert, wobei bei   180-200     (0,1 mm Hg) ein dickflüssiges Öl übergeht.



   15 g des so erhaltenen [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]malonsäurediäthylesters werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 1,3 g Natriumhydrid versetzt.  



   Man erwärmt nun auf   30     und gibt tropfenweise eine Lösung von 8 g Methyljodid in 20 ml Benzol hinzu. Man rührt noch während 4 Stunden bei   40",    dampft dann im   Vakuum    ein, versetzt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum den   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-a-methyl-    malonsäurediäthylester vom Kp.   180-185     (0,05 mm Hg).



   Der in diesem Beispiel als Zwischenprodukt beschriebene p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd kann auch folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 2,65 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviertwurden, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei   60     tropfenweise mit einer Lösung von 22,9 g 2-(p-Bromphenyl)1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur   60     nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 60 Minuten auf   60 ,    kühlt dann auf   30     ab und versetzt unter Rühren tropfenweise mit 11 g Cyclohexanon.



  Nachdem man während einer Stunde auf   50     erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das   2-[p-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]-1,3-dioxolan    vom Kp.   160-170     (0,05 mm Hg), welches beim Stehen fest wird und nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei   95-97     schmilzt.



   Eine Lösung von 10 g dieser Verbindung in 30 ml Eisessig wird mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser versetzt und während 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre bei   100"    erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man mit Eis und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonat Lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum den p-(1-Cyclohexenyl)-benzal   dehydvomKp.      110-120     (0,2mmHg).



   Beispiel 2
Zu einer auf   10     abgekühlten Lösung von 10 ml Pyridin in 25 ml Äthanol gibt man tropfenweise 7 g   a-[-(p-(1-Cyclo-    hexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid zu. Man lässt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser, 2n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten und eingedampften Ätherextrakte werden im Hochvakuum destilliert und liefern den a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
EMI5.1     
 in Form eines farblosen Öls vom Kp.   130-140     (0,1 mm Hg).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 17 g a-[p-(1-Cyclohexenyl-phenyl]propionsäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 8 ml Thionylchlorid versetzt und während einer Stunde bei   80-90     erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand 3mal in je 50 ml absolutem Benzol und dampft jedesmal im Vakuum ein.



   Man erhält so als Rückstand das a-[p-(1-Cyclohexenyl) -phenyl]-propionsäurechlorid, welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.



   Beispiel 3
Eine heisse Lösung von 50 g   a-[p-(l-Cyclohexeny1) -phe-      nyl]-propionsäure    in 1850 ml Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt.



  Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach 16 Stunden die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angerei   cherten (+)-a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.   



  Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus   4 %iger    äthanolischer Lösung umkristallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.



   Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die   (+)-a-[1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-- -    propionsäure, F.   101-102",    [a]20D =   +53 .    (Äthanol, c=1).



   In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-)-a-Phenyläthylamin an Stelle von Cinchonidin erhalten werden.



   Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der iinksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+)-a-Phenyläthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die   (-)-a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propion-    säure, F.   101-102",    [a]20D   =-53 ,    isolieren.

 

   Durch Erwärmen einer   1 %gen    Lösung eines Antipoden in 2n Natronlauge während 16 Stunden auf   100"    erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung des (-) Antipoden von   -53"    auf   -24"    ab.



   Beispiel 4
Eine warme Lösung von 3 g Natriumsalz der a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Äthanol und 20 ml Dimethylformamid wird mit 3   g ss-Diäthylamino-äthyl-    chlorid versetzt und während 3 Stunden stehengelassen. Man dampft dann im Vakuum ein, stellt den Rückstand mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Der ätherische Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure und Äther versetzt, wobei das Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthylesters der a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel  
EMI6.1     
 als farblose Kristalle vom F.   132-134     erhalten wird.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 20 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-    propionsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis und Wasser, stellt vorsichtig mit gesättigter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Äther-Extrakte liefern nach der Destillation im Hochvakuum den   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-    phenyl]-propionsäuremethylester der Formel
EMI6.2     
 vom Kp.   140-145     (0,1 mm Hg).



   Beispiel 6
Eine Lösung von 21,2 g 1,2-O-Isopropyliden-glycerin in 70 ml absolutem Pyridin wird bei   5"    mit einer Lösung von 40 g a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid in 30 ml absolutem Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.



   Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt den Rückstand mit Eis, extrahiert mit Äther und wäscht die ätherische Phase hintereinander 3mal mit je 100 ml 2n Salzsäure, 2mal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung.



  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Destillieren im Hochvakuum erhält man den a   [p-( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure- 1 ,2-O-isopro-    pyliden-3-glycerinester der Formel
EMI6.3     
 als ein Öl vom Kp.   170-175     (0,01 mm Hg).



   Beispiel 7
Eine Lösung von 28 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-      propionsäure-1,2-O-isopropyliden-3-glycerinester    in 1500 ml   60%iger    Essigsäure wird während einer Stunde auf   60     erhitzt. Man dampft dann im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis, stellt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte werden im Vakuum eingedampft. Bei der Destillation im Hochvakuum erhält man den a-[p-(1-Cyclo   hexenyl) -phenyl]-propionsäure- 1 -glycerinester    der Formel
EMI6.4     
 als dickflüssiges Öl vom Kp.   1500    (0,04 mm Hg), welches beim Stehen zu einem Festprodukt vom   F. 5e520    erstarrt.



   Beispiel 8
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-13 beschrieben können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:   a-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure,    F.   105-107",   
Natriumsalz, F.   229-233",      a-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure,    F.   137-140 ,      a-[p-(4-Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,   
F.   100-104",    a-[p-(4-Methoxy- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,
Natriumsalz, Gemisch von a-[p-(2-Methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-pro pionsäure und   a-[p-(6-Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl-]    propionsäure, Natriumsalze, p-(1-Cyclohexenyl)-phenylessigsäure, 

   F.   120-121",      a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenyl]-propionsäure,    Natriumsalz,
F.   135-140",      a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure,    F.   101-103",      a-[p-(1 -Gelohexenyl)-phenyl]-buttersäureamid,   
F.   148-149 ,      a-[p-( l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäuremethylamid,   
F.   118-120",      a-[p-( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurehydrazid,   
F.   127-128 ,      a- [p- (1 -Cycloh exenyl) -phenyl]-propionhydroxamsäure,   
F.   145-146"

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden der Formel EMI6.5 worin X eine freie oder veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten 1-Cycloalkenylrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho- oder para Phenylenrest und R1 ein Wasserstoffatom, einen Aralkyloder Aralkenylrest oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI6.6 oder in einem Salz davon Kohlendioxyd abspaltet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 worin X, R und R1 die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben und Ph einen p-Phenylenrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 worin R, Ph und X die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder einen Aralkenylrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.3 worin R und X die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder einen Aralkenylrest und Ph1 einen p-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Tri fluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, oder Salze davon herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.4 worin X die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen hat, Ph1 für einen durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R3 einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.5 worin R' einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, R'1 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Monooder Di-niederalkyl- oder -hydroxyniederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-,
    Morpholino-, N' -Niedetalkyl-piperazino-, N' Hydroxyniederalkylpiperazino- oder N'-Phenylpiperazinogruppe darstellt, oder Salze davon herstellt 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.6 worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R"1 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht, oder Salze davon herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[-p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel EMI7.7 oder Salze davon herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.
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