Verfahren zur Herstellung neuer Benz[cd]indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Formen der Benz[cd]indole der Formel I, worin entweder X Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder die Methylthiogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, oder X für Wasserstoff und Y für die Methylgruppe oder X und Y für Chlor stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel Iund ihren Säureadditionssalzen, indem man die Racemate der Verbindungen der Formel I mittels optisch aktiver Säuren in das Gemisch ihrer diastereoisomeren Salze überführt, die optischen Antipoden der Verbindungen der Formel I isoliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Salze in die freien Basen überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Vorzugsweise versetzt man eine Lösung der Racemate der Verbindungen der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, mit der Lösung einer optisch aktiven Säure und trennt das erhaltene Gemisch der diastereoisomeren Salze durch mehrmaliges Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton oder Gemischen solcher Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser oder Äther in die optischen Antipoden auf. Als optisch aktive Säuren können beispielsweise (-)-Di-O-p-tolyl-D-weinsäure, D-Weinsäure, D-Camphersulfonsäure, (+)-Camphersäure, L-Äpfelsäure und ähnliche verwendet werden.
Zu den als Ausgangssubstanzen benötigten Racematen der Formel I gelangt man, indem man Verbindungen der Formel II, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R2 für einen niederen Alkylrest stehen, mit Äthylendiamin umsetzt.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer Säure mit Äthylendiamin um, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll. Falls Verbindungen der Formel IIa, worin X, Y und R2 obige Bedeutung besitzen und R'1 für niederes Alkyl steht, eingesetzt werden, sind Verbindungen, in denen R'1 und R2 die Äthyl- oder Methylgruppe bedeuten, bevorzugt. Von Verbindungen der Formel IIb, worin R, Y und R2 obige Bedeutung besitzen, sind diejenigen bevorzugt, in denen R2 für Methyl oder Äthyl steht.
Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem Überschuss Äthylendiamin umsetzt. Das Molverhältnis vom Salz der Verbindungen der Formel II zu Äthylendiamin beträgt etwa 1:2 bis 1:6. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol, einem Amid oder organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan usw. oder einem Gemisch derselben mit Wasser, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im Über- schuss eingesetzte Äthylendiamin als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 2 bis 10 Stunden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu.
Die neuen Verbindungen der Formel IIa können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R'1 obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und R'1 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel VI, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, z. B. durch kurzes Erwärmen mit wässriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel VII z. B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindun gen der Formel IIb umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bis her unbekannten Verbindungen der Formel III kann man
Verbindungen der Formel VIII, worin X und Y obige Bedeu tung besitzen, reduzieren, z. B. mittels Zink in Ameisen säure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines kom plexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminium hydrid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga nischen Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen oder offen- o kettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 8.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z. B. aufgearbeitet werden, in dem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. ver setzt, die organische Phase abtrennt, den Niederschlag abfil triert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrock neten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel III als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel III können, falls nötig, da durch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit
Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Ver bindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindun ,gen der Formel IX, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z. B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IX in überschüssi ger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IXa, worin X' Halogen, die
Methyl- oder die Methylthiogruppe und Y' Wasserstoff be deuten oder X' für Wasserstoff und Y' für die Methylgruppe oder X' und y' für Chlor stehen, sind ebenfalls neu und kön nen folgendermassen hergestellt werden:
1. 6-Chlor-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol chloriert, z. B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von 1-Acetyl-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.
B. einem chlorierten Alkan kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtempe ratur und das spontan kristallisierende 1-Acetyl-6-chlor-1,2, 2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol deacetyliert, z. B. durch Er hitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure wäh rend etwa 1-2 Stunden.
2. Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz[cd]indols kann man 1-Acetyl-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydro- benz[cd]indol bromieren und das so erhaltene 1-Acetyl-6 brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z. B.
durch Eintropfen von Brom in einem unter den Reaktions bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Eis essig, bei etwa 10-15 in Gegenwart einer katalytischen
Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1. zur Herstellung von 6-Chlor- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3. Das 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]indol wird z. B. hergestellt, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa hydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 10 , die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino Verbindung diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0-5 , das entstandene Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-6-cyan-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl-6-formyl-1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydroberz[cdj- indol überführt und diese Formyl-Verbindung reduziert.
Diese Reduktion kann z. B. nach Wolff-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen (z. B. Huang-Minlon Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Die Reduktion der Nitroverbindung erfolgt z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50 bis 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Aminoverbindung kann z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1- cetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriurnhypophosphit und Raney-Nikkel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10-25" rührt Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z. B.
chromatographisch, gereinigt werden.
4. 6-Fluor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolund 1,2, 2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-jodbenzd]indol kann man z. B. nach Sandmeyer aus dem unter 3. beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
5. 6,8-Dichlor- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man das wie unter 1. beschrieben hergestellte l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-he-rahydro benzdjindol bei erhöhter Temperatur in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Eisen(III)chlorid durch Einleiten von Chlor zum 1-Acetyl-6,8-dichlor 1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert und dieses deacetyliert, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Essigsäure/konzentrierter Salzsäure, während etwa 1 bis 2 Stunden.
6. Das 6-Methylthio-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird z. B. hergestellt, indem man das wie unter 3. beschrieben hergestellte Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer mit Methylmercaptan, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferbronze bei einer Temperatur von etwa 0 , zu 1-Acetyl-6-methylthio 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt und dieses durch alkalische Hydrolyse deacetyliert, z. B. durch Kochen mit wässrig-äthanolischer Natriumhydroxidlösung während etwa 30 Minuten.
7. 8-Methyl-122a345 -hexahydrobenz[cd]indol kann beispielsweise ausgehend von 7-Methylgramin hergestellt werden, indem man 7-Methylgramin quarternisiert, z. B. mit Methyljodid, die quarternisierte Verbindung in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 100 bis 1500, mit Malonsäurediäthylester umsetzt, das Reaktionsprodukt durch alkalische Hydrolyse, z. B. durch mehrstündiges Kochen mit verdünnter wässriger Alkalihydroxidlösung, verseift und die erhaltene Dicarbonsäure durch thermische Decarboxylierung, z. B. bei 1800, in die 7-Methylindol-3-propionsäure überführt, diese zur 7-Methylindolin-3-propionsäure reduziert, z.
B. mit amalgamiertem Zinkstaub in einem Essigsäure/Salzsäuregemisch, und anschliessend mit Benzoylchlorid, z. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumazetat, zur 1-Benzoyl7-methylindolin-3-propionsäure umsetzt, die erhaltene Säure in üblicher Weise in ihr Säurechlorid überführt und mit diesem in einer Friedel Crafts-Reaktion, z. B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, einen Ringschluss zu 1-Benzoyl- 1 ,2,2a,3-tetrahydro-8 -methylbenz[cd]- indol-5(4H)-on durchführt und anschliessend die CO Gruppe reduziert. Diese Reduktion kann z. B. nach Wolff Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z. B.
Huang-Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Benzoylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion und zeigen beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung. Aufgrund dieser Wirkungen können sie als Vasokonstriktoren und zur Behandlung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit Einzeldosen von 1 bis 1000 jtg/kg Körpergewicht erhalten.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 100 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,03 bis 50 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retardform verabreicht werden.
Zudem zeigen sie im ZNS-Screening an der wachen Maus einen Reserpinantagonismus und wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren mit Einzeldosen von 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht befriedigende Resultate erhalten. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celciusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
R -NH-C=S IV
EMI4.5
EMI4.6
Beispiel 1 (+)-1 ,2,2a'3 4,5-Hexahydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol
32 g 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol-Racemat werden in 260 ml Äthanol gelöst.
Diese Lösung versetzt man mit einer Lösung von 51 g (-) Di-O-p-tolyl-D-weinsäure in 400 ml Äthanol. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert spontan ein Kristallisat, in dem die schwerlösliche (+)-Form angereichert ist. Das Kristallisat kocht man mit 750 ml Methanol auf, wobei das Salz der Form nicht in Lösung geht. Es wird abgesaugt, durch Umkri- stallisation aus 1,7 1 Methanol gereinigt und in die freie Base überführt, welche einen Drehwert von [a]D: + 77,1 (c = 1 in Methanol) zeigt.
Die freie Base wird anschliesend in ihr Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Äther mit einem Smp. von 249 bis 251 und weist einen Drehwert von [a]326 + 62" (c = 0,5 in Metha nol) auf.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1,2,2a,3,4,5-Hexa- hydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz[cd]indol-Racemat erhält man wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1,2,2a, 3,4,5-Hexahydro- l-nitrosobenz [cd]indol nitrosiert. (Farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 bis 71"). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 bis 8" 1-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol. (Aus Äther/Petroläther, Smp.
59 bis 61"). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Versei- fung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1,2,2a,3,4,5 Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-thioharnstoff. Smp. 182 bis 1840. (Aus Methylenchlorid/Petroläther). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 198-201".
25 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2methylisothioharnstoffhydrojodid und 12,8 ml Äthylendiamin werden in 65 ml Äthanol 2t/2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und konz. Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung verdampft man zur Trockne und überführt das als Eindampfrückstand erhaltene 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz- [cd]indol direkt in sein Hydrochlorid. Smp. 258-260 aus Methanol/Äther.
Beispiel 2 (-)- 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 1 - (2-imidazolin 2-ylamino)-b enz frd]indol
32 g 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol-Racemat werden in 260 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 51 g (-)-Di-O-p-tolyl-D-weinsäure in 400 ml Äthanol versetzt. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert spontan ein Kristallisat. Dieses Kristallisat kocht man mit 750 ml Methanol auf, wobei das Salz der (+)-Form nicht in Lösung geht und abgesaugt wird. Aus dem Filtrat erhält man durch Einengen das Salz der (-)-Form, welches durch dreimalige Umkristallisation aus Methanol gereinigt und in die freie Base überführt wird. Die Base zeigt einen Drehwert von [a1 : 76,80 (c = 1 in Methanol).
Anschliessend wird die freie Base in ihr Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äther/ Äthanol mit einem Smp. von 250 bis 252 und weist einen Drehwert von [a]32605: 590 (c = 0,5 in Methanol) auf.
Process for the production of new Benz [cd] indoles
The invention relates to a process for the preparation of optically active forms of the benz [cd] indoles of the formula I, in which either X is hydrogen, halogen, the methyl or methylthio group and Y is hydrogen, or X is hydrogen and Y is the methyl group or X and Y stand for chlorine, and their acid addition salts.
According to the invention, the optically active forms of the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by converting the racemates of the compounds of the formula I into the mixture of their diastereoisomeric salts using optically active acids, isolating the optical antipodes of the compounds of the formula I and, if desired, the so obtained salts converted into the free bases.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
A solution of the racemates of the compounds of the formula I in a suitable solvent, eg. B. a lower alcohol, with the solution of an optically active acid and separates the resulting mixture of the diastereoisomeric salts by repeated recrystallization from a suitable solvent such as. B. methanol, ethanol, acetone or mixtures of such solvents with each other or with water or ether in the optical antipodes. (-) - Di-O-p-tolyl-D-tartaric acid, D-tartaric acid, D-camphor sulfonic acid, (+) - camphor acid, L-malic acid and the like can be used as optically active acids.
The racemates of the formula I required as starting substances are obtained by reacting compounds of the formula II in which X and Y are as defined above, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical and R2 is a lower alkyl radical, with ethylenediamine.
The compounds of the formula II are preferably reacted with ethylenediamine in the presence of an acid, but at least one of the reaction components should always be partially present as a free base. If compounds of the formula IIa in which X, Y and R2 have the above meanings and R'1 is lower alkyl, compounds in which R'1 and R2 are the ethyl or methyl group are preferred. Of compounds of the formula IIb in which R, Y and R2 have the above meanings, those are preferred in which R2 is methyl or ethyl.
For example, one proceeds in such a way that an acid addition salt of the compounds of formula II, for. B. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate, reacts with an excess of ethylenediamine. The molar ratio of the salt of the compounds of the formula II to ethylenediamine is about 1: 2 to 1: 6. The reaction is preferably carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alkanol such as ethanol, isopropanol, an amide or organic carboxylic acid such as dimethylformamide, an open-chain or cyclic ether such as dioxane, etc. or a mixture thereof with water. However, the ethylenediamine used in excess can optionally also serve as a solvent.
The reaction takes place at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and takes about 2 to 10 hours.
The compounds of the formula II required as starting material are new.
The new compounds of the formula IIa can be prepared by adding compounds of the formula III in which X and Y have the above meaning with compounds of the formula IV in which R'1 has the above meaning to give the compounds of the formula V in which X, Y and R'1 have the above meaning, and convert them by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, into the compounds of the formula IIa.
The new starting compounds of the formula IIb can be prepared by mixing compounds of the formula III with N-benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium rhodanide and benzoyl chloride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
a cyclic ether such as tetrahydrofuran, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture to give compounds of the formula VI, in which X and Y have the above meaning, converts the compounds of the formula VI to the compounds of the formula VII, in which X and Y have the above meaning , hydrolyzed, e.g. B. by brief heating with aqueous sodium hydroxide solution, and the compounds of formula VII z. B. with alkyl halides or alkyl sulfates at elevated temperature, preferably at
The boiling point of the reaction mixture converts to the compounds of the formula IIb.
To prepare the as yet unknown compounds of the formula III required as a starting product, one can
Compounds of formula VIII, wherein X and Y have the above meaning, reduce, for. B. by means of zinc in formic acid or acetic acid, but preferably by means of a complex hydride of alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate, etc. in an inert organic solvent under the reaction conditions, eg. B. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 8.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can, for. B. be worked up in which it is ver with water, a lower alkanol, etc., the organic phase is separated off, the precipitate is filtered off and with an inert organic solvent under the present conditions, eg. B. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out. When the combined getrock Neten organic phases are evaporated, the compounds of the formula III remain as a residue.
If necessary, the compounds of the formula III can be purified by reacting them with
Benzaldehyde is converted into the corresponding benzylideneamino compounds and these are hydrolyzed under acidic conditions.
The compounds of the formula VIII are likewise new and can be obtained in a manner known per se from the compounds of the formula IX, in which X and Y have the above meanings. In practice you go z. B. so that a solution of compounds of the formula IX in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.
The compounds of formula IXa, wherein X 'is halogen, the
The methyl or methylthio group and Y 'are hydrogen or X' are hydrogen and Y 'are methyl groups or X' and y 'are chlorine are also new and can be prepared as follows:
1. 6-chloro-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole is obtained, for example, by adding 1-acetyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd ] indole chlorinated, e.g. B. by introducing chlorine into a solution of 1-acetyl-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] - indole in an inert organic solvent under the present conditions, e.g.
B. a chlorinated alkane hydrocarbon such as carbon tetrachloride, at room temperature and the spontaneously crystallizing 1-acetyl-6-chloro-1,2, 2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole deacetylated, z. B. by He heating in a mixture of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid for about 1-2 hours.
2. To prepare 6-bromo-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole, 1-acetyl-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd ] brominate indole and deacetylate the 1-acetyl-6 bromo-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole obtained in this way, which spontaneously crystallizes out. The bromination takes place z. B.
by dropwise addition of bromine in an inert organic solvent under the reaction conditions, for. B. glacial vinegar, at about 10-15 in the presence of a catalytic
Amount of hydrogen bromide.
The deacetylation can be carried out as described under 1. for the preparation of 6-chloro-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole, by acid hydrolysis.
3. The 1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydro-6-methylbenz [cd] indole is z. B. prepared by nitrating 1-acetyl-1,2,2a, 3,4,5-hexa hydrobenz [cd] indole, e.g. B. in glacial acetic acid by adding fuming nitric acid at about 10, the nitro compound formed, which crystallizes out spontaneously, reduced to the corresponding amino compound, diazotized the amino compound obtained, z. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0-5, the resulting diazonium salt z. B. according to Sandmeyer to 1-acetyl-6-cyano-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano compound formed into 1-acetyl-6-formyl-1,2 , 2a, 3, 4,5-hexahydroberz [cdj-indole transferred and this formyl compound reduced.
This reduction can e.g. B. Wolff-Kishner or after modifications and improvements (z. B. Huang-Minlon process) can be carried out, at the same time the acetyl group is hydrolytically split off.
The reduction of the nitro compound is carried out, for. B. with the help of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a lower alkanol such as methanol, at an elevated temperature, preferably 50 to 600, and with stirring and takes about 30 minutes.
After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can, for. B. by crystallization from an inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride, cleaned.
The 1-cetyl-6-formyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole can be obtained e.g. B. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring for a long time at a temperature of about 10-25 ". For working up, the catalyst is filtered off and evaporated The residue can be worked up further by shaking it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride, and evaporating the combined organic phases -Connection can be done in a manner known per se, e.g.
chromatographically, be purified.
4. 6-fluoro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole and 1,2, 2a, 3, 4,5-hexahydro-6-iodobenzd] indole can e.g. B. according to Sandmeyer from the diazonium salt described under 3.
5. 6,8-Dichloro-1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole is obtained, for example, by using the l-acetyl-6-chloro-1,2, prepared as described under 1., 2a, 3,4,5-he-rahydro benzdjindole at elevated temperature in an organic solvent which is inert under the present conditions in the presence of a suitable catalyst such as iron (III) chloride by introducing chlorine to give 1-acetyl-6,8-dichloro 1 , 2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole chlorinated and this deacetylated, z. B. by heating in a mixture of acetic acid / concentrated hydrochloric acid for about 1 to 2 hours.
6. The 6-methylthio-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole is z. B. prepared by the diazonium salt prepared as described under 3. z. B. Sandmeyer with methyl mercaptan, preferably in the presence of copper bronze at a temperature of about 0, to 1-acetyl-6-methylthio 1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole and this by alkaline hydrolysis deacetylated, e.g. B. by boiling with aqueous-ethanolic sodium hydroxide solution for about 30 minutes.
7. 8-Methyl-122a345-hexahydrobenz [cd] indole can be prepared, for example, starting from 7-methylgramine by quaternizing 7-methylgramine, e.g. B. with methyl iodide, the quaternized compound in the presence of a strong base such as sodium hydride in an inert organic solvent under the reaction conditions at an elevated temperature, preferably 100 to 1500, with diethyl malonate, the reaction product by alkaline hydrolysis, eg. B. by several hours of boiling with dilute aqueous alkali metal hydroxide solution, saponified and the resulting dicarboxylic acid by thermal decarboxylation, for. B. at 1800, converted into 7-methylindole-3-propionic acid, this reduced to 7-methylindoline-3-propionic acid, z.
B. with amalgamated zinc dust in an acetic acid / hydrochloric acid mixture, and then with benzoyl chloride, e.g. B. in acetic acid in the presence of sodium acetate, to 1-benzoyl7-methylindoline-3-propionic acid, converted the acid obtained in the usual way into its acid chloride and with this in a Friedel Crafts reaction, for. B. in the presence of aluminum chloride in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride, a ring closure to 1-benzoyl-1, 2,2a, 3-tetrahydro-8-methylbenz [cd] - indol-5 (4H) -one carries out and then the CO group is reduced. This reduction can e.g. B. after Wolff Kishner or after modifications and improvements of this process (e.g.
Huang-Minlon process), the benzoyl group being split off hydrolytically at the same time.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se.
The optically active forms of the compounds of the formula I and their acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
They lead to persistent vasoconstriction on the isolated, perfused rear extremity of the rabbit and show a sympathomimetic and bradycardic effect in the circulatory test on anesthetized dog. Because of these effects, they can be used as vasoconstrictors and to treat hypotonic circulatory disorders. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with single doses of 1 to 1000 μg / kg body weight.
For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 100 mg. If necessary, these doses can be administered in 2 to 3 proportions of 0.03 to 50 mg of the new substances in addition to solid or liquid carriers or diluents or as a sustained release form.
In addition, they show reserpine antagonism in the central nervous system in the conscious mouse and have a dampening effect on the central nervous system. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with individual doses of 0.1 to 300 mg / kg body weight. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI3.1
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
R -NH-C = S IV
EMI4.5
EMI4.6
Example 1 (+) - 1,2,2a'3 4,5-hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino) -benz [cd] indole
32 g of 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino) benz [cd] indole racemate are dissolved in 260 ml of ethanol.
This solution is mixed with a solution of 51 g of (-) di-O-p-tolyl-D-tartaric acid in 400 ml of ethanol. A crystallizate in which the poorly soluble (+) form is enriched spontaneously crystallizes from the alcoholic solution. The crystals are boiled with 750 ml of methanol, the salt of the mold not going into solution. It is filtered off with suction, purified by recrystallization from 1.7 l of methanol and converted into the free base, which shows a rotation value of [a] D: + 77.1 (c = 1 in methanol).
The free base is then converted into its hydrochloride. The hydrochloride of the title compound crystallizes from ethanol / ether with a melting point of 249 to 251 and has a rotation value of [a] 326 + 62 "(c = 0.5 in methanol).
The 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro- 1- (2-imidazolin-2-ylamino) -benz [cd] indole racemate required as the starting product is obtained as follows: 1,2,2a, 3,4,5-Hexahydrobenz [cd] indole is nitrosated in hydrochloric acid solution at room temperature with sodium nitrite to form 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro- l-nitrosobenz [cd] indole. (Colorless cuboids made of ether / petroleum ether with a melting point of 70 to 71 "). From this, reduction with lithium aluminum hydride in ether at 5 to 8" yields 1-amino-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole. (From ether / petroleum ether, m.p.
59 to 61 "). By reacting the amino compound with benzoyl isothiocyanate in boiling tetrahydrofuran and subsequent saponification with dilute sodium hydroxide solution under reflux for 10 minutes, 1- (1,2,2a, 3,4,5 hexahydrobenz [cd ] indol-1-yl) thiourea, m.p. 182 to 1840. (From methylene chloride / petroleum ether) The thiourea is converted into 1- (1,2,2a, 3,4, by boiling for 4 hours with methyl iodide in methanol) 5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide which crystallizes from methanol / ether. Mp. 198-201 ".
25 g of 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2methylisothiourea hydroiodide and 12.8 ml of ethylenediamine are heated to the boil in 65 ml of ethanol for 2 t / 2 hours.
The solution is evaporated to dryness and the evaporation residue between methylene chloride and conc. Sodium hydroxide solution shaken out. The methylene chloride solution, dried over magnesium sulfate, is evaporated to dryness and the 1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydro- 1- (2-imidazolin-2-ylamino) -benz- [cd] indole obtained as the evaporation residue is transferred directly to its Hydrochloride. M.p. 258-260 from methanol / ether.
Example 2 (-) - 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-1 - (2-imidazolin 2-ylamino) -b enz frd] indole
32 g of 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino) - benz [cd] indole racemate are dissolved in 260 ml of ethanol, with a solution of 51 g (- ) -Di-Op-tolyl-D-tartaric acid added to 400 ml of ethanol. Crystals spontaneously crystallize from the alcoholic solution. These crystals are boiled with 750 ml of methanol, the salt of the (+) - form not going into solution and being filtered off with suction. Concentration of the filtrate gives the salt of the (-) form, which is purified by recrystallization three times from methanol and converted into the free base. The base shows a rotation value of [a1: 76.80 (c = 1 in methanol).
The free base is then converted into its hydrochloride. The hydrochloride of the title compound crystallizes from ether / ethanol with a melting point of 250 to 252 and has a rotation value of [a] 32605: 590 (c = 0.5 in methanol).