CH530420A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la céphalosporine - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la céphalosporine

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CH530420A
CH530420A CH1515871A CH1515871A CH530420A CH 530420 A CH530420 A CH 530420A CH 1515871 A CH1515871 A CH 1515871A CH 1515871 A CH1515871 A CH 1515871A CH 530420 A CH530420 A CH 530420A
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Martel Jacques
Heymes Rene
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Roussel Uclaf
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Description


  Procédé de     préparation    de nouveaux dérivés de la céphalosporine    On connaissait déjà (brevet anglais no 1 155 493) des  dérivés de la céphalosporine de formule générale:  
EMI0001.0001     
    dans laquelle  Ri représente un radical acyle substitué ou non,       R_    représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical  aryle substitués ou non.  



  Ces composés se distinguent par leurs propriétés antibioti  ques.  



  Selon le brevet anglais no 1 155 493, ils étaient préparés par  lactamisation de l'acide (ou ester de cet acide) 7-(acylamino)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique correspondant.  



  Les dérivés de la céphalosporine de formule générale     ci-          dessus    peuvent, d'autre part, être préparés selon le procédé  décrit dans le brevet belge no 735 128, qui consiste à acyler en  position 7 le γ-lactame de l'acide 7-amino 3-aminométhyl  céph-3-ème 4-carboxylique correspondant.  



  La présente invention a pour objet un procédé de prépara  tion de nouveaux dérivés de la céphalosporine, à savoir les     γ-          lactames    des acides 6H, 7H cis 7-(4-R sydnone     3-acét-          amido)3-aminométhyl    céph-3-ème 4 carboxylique, sous forme  optiquement active ou racémique, de formule générale I:  
EMI0001.0009     
    dans laquelle R représente un radical phényle substitué par le  groupe NH2 et de leurs sels avec un acide minéral ou orga  nique thérapeutiquement compatible.  



  Les γ-lactames des acides 6H, 7H cis 7-(4-R sydnone 3     -          acétamido)    3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxyliques de  formule générale I et leurs sels avec un acide minéral ou orga  nique thérapeutiquement compatible, sont doués de propriétés  biologiques et thérapeutiques intéressantes.  



  Ils possèdent notamment une action antibactérienne impor  tante.  



  Parmi ces composés, on peut citer notamment:  - le γ-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis 7-(4     -p-amino-          phényl    sydnone 3 -acétamino) 3-aminométhyl céph-3-ème     4-          carboxylique;     - le γ-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis 7-(4     -m-amino-          phényl    sydnone 3 -acétamide) 3-aminométhyl céph-3-ème 4  carboxylique.  



  La céphalosporine C appartient à une classe chimique appa  rentée à celle de la pénicilline. Elle en possède les propriétés  bactériologiques, quoique à un degré moindre (cf Chauvette et  Coll. Antibiotics Annal. 1966, 687). Les propriétés antibioti  ques des dérivés synthétiques de la céphalosporine C varient  très sensiblement en fonction du substituant sur la fonction  aminée. Chauvette mentionne que d'une manière générale les  substituants à l'azote aminée, les plus actifs sont les dérivés  arylmercaptoacétylés et les dérivés alkylmercaptoacétylés.  



  Néanmoins les dérivés les plus actifs possèdent l'inconvé  nient d'être fortement désactivés par la présence de sérum      dans les essais in vitro, ce qui laisse présager une faible activité  lors d'essais sur l'animal ou sur l'homme.  



  On a donc recherché des copules acylantes dont l'effet serait  à la fois d'accroître l'activité antibactérienne des céphalospo  rines synthétiques et de diminuer la perte d'activité en pré  sence des protéines.  



  Parmi les différentes copules étudiées à cet effet, on peut  relever l'acylation par des dérivés d'acides     sydnone-carboxyli-          ques.     



  C'est ainsi que G. Pala et Coll. Chimie thérapeutique  4(1969) 26 fait état de résultats obtenus avec des dérivés de  l'acide 7-amino pénicillanique acylés par un acide 4-sydnone  carboxylique. Dans cette série une telle acylation a entraîné une  importante diminution d'activité par rapport à des pénicillines  synthétiques comme par exemple la méthicilline.  



  La demande de brevet hollandais publiée no 67. 14888  décrit l'utilisation d'une telle copule acylante en série céphalo  sporine. Les résultats obtenus sur le plan bactériologique sont  peu encourageants étant donné que les concentrations minima  inhibitrices vis-à-vis de Staphylococcus aureus, lorsqu'elles  sont fournies, sont supérieures à celles d'autres dérivés synthé  tiques connus de la céphalosporine comme par exemple la  céphalothine. En outre, lorsque la fonction hydroxyméthylée,  en position 3, est substituée par un groupement aminé tel  qu'amine aromatique ou composés hétérocycliques azotés, il  en résulte une baisse très sensible d'activité.

   On peut ainsi  relever que la concentration minima inhibitrice     vis-à-vis    d'une  souche de Staphylococcus aureus est par exemple pour l'acide  7-(sydnone 3 -acétamido) céphalosporanique de 1 ,,/ml, pour  l'acide 7-(sydnone 3 -acétamido) 3-(p-sulfoanilinométhyl)  céph-3-ème 4-carboxylique de 10 ,,/ml et pour l'acide     7-(syd-          none    3 -acétamido) 3-(p-nitroanilinométhyl) céph-3-ème     4-          carboxylique    de 10 -/ml.  



  Toute substitution de cette fonction entraîne donc une  atténuation de l'activité antibiotique.  



  Enfin le brevet belge 724 072 décrit l'acide 7-(sydnone 3     -          acétamido)céphalosporanique    et ses sels. Ce brevet fait état  d'une activité sensiblement améliorée vis-à-vis de Klebsellia  Pneumoniae et d'Escherichia Coli alors que la céphalothine est  peu active vis-à-vis de ces micro-organismes. Par contre, il  ressort des renseignements fournis dans ce brevet que l'acide  7-(sydnone 3 -acétamido)céphalosporanique est sensiblement  moins actif vis-à-vis des souches Gram-positifs que la     céphalo-          thine.     



  On pouvait donc légitimement considérer que le problème  thérapeutique des dérivés synthétiques de la céphalosporine  n'avait pas encore été résolu d'une manière satisfaisante. Les  composés obtenus manifestent une activité antibiotique     vis-à-          vis    de Staphylococcus aureus atténuée par rapport à la péni  cilline et la désactivation en présence de sérum entraîne une  perte d'activité supplémentaire.  



  Les composés obtenus par le procédé de la présente inven  tion possèdent l'avantage de manifester une forte activité à la  fois bactériostatique et bactéricide vis-à-vis des souches de  staphylocoques pénicillino sensibles ou pénicillino résistants et  surtout de n'être pratiquement pas désactivés en présence de  sérum ou de protéines.  



  C'est ainsi que les concentrations minima inhibitrices sont  en général remarquablement faibles en présence ou en l'ab  sence de sérum.  



  Cette forte activité apparaît inattendue en fonction des  résultats fournis dans la demande de brevet hollandais publiée  no 67. 14 888 pour les dérivés aminométhylés en position 3.  



  Le procédé de préparation des γ-lactames des acides 6H,  7H cis 7-(4 -R sydnone 3 -acétamido)3-aminométhyl     céph-3-          ème    4-carboxyliques de formule générale I, racémiques ou  optiquement actifs, consiste en ce que l'on soumet un composé  correspondant, dans lequel R représente un radical phényle    substitué par le groupe NO2, à une hydrogénation catalytique  en milieu acide ou neutre. Si désiré, on peut ensuite faire agir  sur le composé amino obtenu un acide minéral ou organique  thérapeutiquement compatible pour former un sel.  



  Quant au produit de départ portant le radical nitrophényle,  on peut le préparer en condensant le γ-lactame de l'acide 6H,  7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique,  optiquement actif ou racémique, avec l'acide 4-R sydnone     3-          acétique    de formule générale II  
EMI0002.0017     
    dans laquelle R représente un radical phényle substitué par le  groupe NO2, ou un de ses dérivés fonctionnels. Cette synthèse  met en application essentiellement la méthode décrite dans le  brevet belge no 735 128.  



  La préparation du produit de départ peut être effectuée de  manière avantageuse comme suit:  - le dérivé fonctionnel de l'acide 4-R sydnone 3-acétique  est l'anhydride formé in situ par l'acide 4-R sydnone     3-acé-          tique    en présence d'un dialcoyl ou dicycloalcoyl carbodiimide,  comme par exemple le dicyclohexyl carbodiimide, ou un     halo-          génure    ou un anhydride ou encore un anhydride mixte;  - le catalyseur utilisé pour la réduction du dérivé     nitré    en  dérivé aminé peut être un métal de la famille du platine,  comme par exemple le palladium, et l'on opère en présence  d'un acide comme l'acide chlorhydrique;

    - le catalyseur peut être fixé sur un support inerte tel que  du charbon activé, un sulfate de métal alcalino-terreux, un  carbonate de métal alcalino-terreux, l'alumine, la magnésie ou  le talc;  - le 7-(4 -aminophényl) γ-lactame peut être salifiée par un  acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible,  comme par exemple, les acides halohydriques, l'acide sulfu  rique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide borique,  l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide  salicylique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide anthranilique,  l'acide phénylacétique, l'acide nalidixique, l'acide fusidique ou  l'acide colimycine méthane sulfonique.  



  Les nouveaux dérivés de la céphalosporine, obtenus par le  procédé objet de l'invention, trouvent leur emploi en théra  peutique dans le traitement des infections à germes Gram       positifs    telles que septicémies, furonculoses, gastro-entérites,       cholecystites,    infection     abdomino-pelviennes,    brûlures ou  plaies infectées.  



  Ils peuvent être employés par voie parentérale, buccale,  rectale ou externe. Ils peuvent être présentés sous forme de  suspensions ou solutions injectables conditionnées en  ampoules ou flacons     multidoses,    de comprimés nus ou enrobés,  de sirops, de suppositoires, de crèmes ou de pommades. Ces  formes d'utilisation sont préparées selon les procédés usuels de  la     pharmacotechnie.     



  La posologie de ces composés s'échelonne entre 0,5 et 5 g  par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration.  L'acide     4-R'        sydnone        3-acétique    de formule générale II,  utilisé pour préparer le produit de départ, peut être préparé par  cyclisation, à l'aide d'un agent de déshydratation, tel que l'an-      hydride acétique, d'un acide N-nitroso imino diacétique de  formule générale III:  
EMI0003.0000     
    Une méthode analogue a déjà été décrite pour préparer  l'acide sydnone 3-acétique par F.H.C. Stewart [Chem. Ind.  (Londres) 1411 (1961)].  



  Les acides N-nitroso imino diacétiques de formule générale  III, autres que l'acide N-nitroso imino acétique peuvent     eux-          mêmes    être préparés par diverses méthodes.  



  Une méthode, par exemple, consiste à traiter un     benzaldé-          hyde    de formule générale IV:  
EMI0003.0005     
    dans laquelle R représente ici et dans ce qui suit un radical  nitro, par le chlorhydrate de glycocollate d'éthyle et le cyanure  de potassium pour former un chlorhydrate de N-(a-phényl     a-          nitrilométhyl)    glycocollate d'éthyle de formule générale V:  
EMI0003.0008     
    que l'on hydrolyse par un agent acide, tel que l'acide chlorhy  drique, pour obtenir le diacide correspondant de formule  générale VI:  
EMI0003.0009     
    On transforme celui-ci en dérivé nitrosé de formule générale  III, par action du nitrite de sodium.  



  Une autre méthode consiste à traiter un acide     α-bromo-          phényl    acétique de formule générale VII:  
EMI0003.0012     
    par le chlorhydrate de glycocollate d'éthyle pour obtenir un  acide α-éthoxycarbonylméthylaminophényl acétique de for  mule générale VIII,  
EMI0003.0013     
    que l'on saponifie par un agent alcalin pour obtenir le diacide  correspondant de formule générale IX:  
EMI0003.0014     
    qui est transformé en dérivé nitrosé de formule générale III,  par action d'un nitrite de métal alcalin.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention.  



  La matière première utilisée pourra être indifféremment un  γ-lactame de l'acide 6H, 7H cis 7-(4-nitrophényl sydnone 3     -          acétamido)    3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique racé  mique ou une de ses formes optiquement active, dont la prépa  ration est décrite dans le brevet belge no 735 127.

      Préparation du produit de départ:  γ-lactame de l'acide DL 6H, 7H  cis 7-(4 -p-nitrophényl sydnone 3 -acétamido)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique  Stade A: Acide α-éthoxycarbonylméthylamino  p-nitrophényl acétique  On mélange 13 g d'acide α-bromo p-nitrophényl acétique  (obtenu selon le procédé décrit dans Annalen 611,40), 35 g de  chlorhydrate de glycocollate d'éthyle et 35 cm3 d'eau sous  agitation et à une température intérieure de     0 C;    on ajoute  35 cm' de soude 10 N en quinze minutes puis laisse sous agita  tion pendant trente minutes, à température ambiante.

   On  refroidit à 0 C, ajoute 18 cm3 d'acide acétique, essore et lave à  l'eau; on ajoute cinq volumes d'acide chlorhydrique N, essore,  rince le précipité avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, puis à  l'eau; on amène le filtrat à pH = 7-8 par addition de pyridine,  glace pendant quinze minutes, essore et lave à l'eau; on obtient  2,8 g d'acide α-éthoxycarbonylméthylamino p-nitrophényl  acétique sous forme de cristaux incolores, solubles dans les  acides et les alcalis dilués aqueux, insolubles dans l'eau et  l'éther, fondant à 170 C.  
EMI0003.0018     
  
    Analyse: <SEP> C12H14O6N2 <SEP> = <SEP> 282,25
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb>  Calculé: <SEP> 51,1 <SEP> 5,0 <SEP> 9,9
<tb>  Trouvé: <SEP> 51,3 <SEP> 4,8 <SEP> 10,1       Spectre I.R.

   (nujol):  Bandes à 1751, 1718, 1651, 1605, 1565, 1517 et     1348m-'     Le composé se présente sous forme de sel interne.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Stade B: Acide &alpha;-(p-nitrophényl) imino diacétique:  On agite pendant une heure, à température ambiante,  14,1 g d'acide &alpha;-éthoxycarbonylméthylamino p-nitrophényl  acétique obtenu au stade A dans 75 cm' de soude 2 N. On  ajoute 17 cm' d'acide chlorhydrique 10 N et évapore à sec  sous vide; on reprend le résidu par 7,5     CM3    de     pyridine,    puis  100 cm' d'éthanol, glace pendant quinze minutes. On essore le  précipité, le lave à l'éthanol puis à l'éther; on recueille 18,9 g  d'acide brut; on dissout 23 g de produit brut dans 100     CM3     d'éthanol additionnés de 8,5     cm3    d'acide chlorhydrique 10 N.

    On essore le précipité, le lave à l'éthanol, ajoute au filtrat  15     CM3    de     pyridine    sous agitation, glace pendant quinze  minutes, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther et obtient 10 g      d'acide &alpha;-(p-nitrophényl) imino diacétique, sous forme de  cristaux incolores, solvatés à 15 % de pyridine, solubles dans  l'eau, les acides et alcalis dilués aqueux, peu solubles dans  l'éthanol, insolubles dans l'éther.  
EMI0004.0000     
  
    Analyse: <SEP> C10H10O6N2 <SEP> = <SEP> 254,20
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb>  Calculé: <SEP> 51,1 <SEP> 4,3 <SEP> 12,0
<tb>  Trouvé: <SEP> 51,2-51,54,24,6 <SEP> 11,4-11,5       Spectre I.R. (nujol):  Présence d'aromatique, de NO2, de C=O à 1733 m-' et de  OH, NH associés.  



  L'acide existe sous forme de sel interne.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Stade C: Acide DL 4-(p-nitrophényl) sydnone 3-acétique  On mélange 10,2 g d'acide &alpha;-(p-nitrophényl) imino     diacé-          tique    et 22 cm3 d'acide chlorhydrique 2N; an amène la tempé  rature intérieure à     10 C    et ajoute une solution de 2,9 g de  nitrite de sodium dans 6 cm' d'eau et agite pendant     quarante-          cinq    minutes, à température ambiante; on extrait à l'acétate de  méthyle, en relargant au chlorure de sodium, sèche les phases  organiques sur sulfate de     sodium,    essore, lave le filtre à l'acé  tate de méthyle et évapore le filtrat à sec;

   on dissout l'acide     N-          nitroso    &alpha;-(p-nitrophënyl) imino diacétique brut dans 60 cm'  d'anhydride acétique et agite pendant trois heures, à tempéra  ture ambiante; on ajoute 20 cm; d'eau et laisse en contact  pendant trente minutes; on évapore à sec sous vide, reprend le  résidu dans 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de  sodium à     10%,    essore, lave le filtre avec une solution aqueuse  de bicarbonate de sodium à 2% puis à l'eau;

   on amène le  filtrat à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 10 N, glace  pendant quinze minutes, essore, lave à l'eau et obtient 5,7 g  d'acide DL 4-(p-nitrophényl) sydnone 3-acétique sous forme  d'un produit solide jaune, soluble dans les bases faibles et le  diméthylformamide, insoluble dans l'eau, l'éther et les acides  aqueux. Son point de fusion est = 220 C (déc.) (rendement       :54%).     
EMI0004.0011     
  
    Analyse: <SEP> C10H7O6N3 <SEP> = <SEP> 265,18
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb>  Calculé: <SEP> 42,4 <SEP> 3,2 <SEP> 14,8
<tb>  Trouvé: <SEP> 42,3 <SEP> 3,0 <SEP> 14,9       Spectre I.R. (nujol):  Présence de C=O à 1738 et     1713m-'     Présence de C=C, C=N, NO2 et phényl à 1642, 1598 et       1515m-'.     



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Stade D: &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H  cis 7-(4 -p-nitrophényl sydnone 3 -acétamide)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique  On agite pendant seize heures, à température ambiante, un  mélange de 2,12 g d'acide DL 4-(p-nitrophényl) sydnone     3-          acétique,    3 g de dicyclohexylcarbodiimide, 20 cm3 de     nitromé-          thane,    422 mg de &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis 7-amino  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et 0,2 cm3 de  pyridine; on essore et lave le précipité au nitrométhane puis à  l'éther; on receuille 3,14 g de &gamma;-lactame brut; on reprend le &gamma;-    lactame brut par 15 cm;

   de diméthylformamide, essore, lave  avec du diméthylformamide, ajoute 90 cm3 d'eau au filtrat,  essore, lave à l'eau et obtient 0,74 g de &gamma;-lactame de l'acide  DL 6H, 7H cis 7-(4 -p-nitrophényl sydnone 3 -acétamido)     3-          aminométhyl    céph-3-ème 4-carboxylique sous forme de cris  taux jaunes solubles dans le diméthylformamide, insolubles  dans l'eau et l'éther et le nitrométhane.  
EMI0004.0020     
  
    Analyse: <SEP> C18H14O7N6S <SEP> = <SEP> 458,40
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb>  Calculé: <SEP> 47,2 <SEP> 3,1 <SEP> 18,3 <SEP> 7,0
<tb>  Trouvé: <SEP> 47,4 <SEP> 3,5 <SEP> 17,9 <SEP> 6,8       Spectre I.R.

   (nujol):  Présence de NH à 3310Cm-1  Présence de B-lactame à 1787m-'  Présence de C=O et C=C à 1733, 1710, 1686 et     1658\m-'     Présence d'aromatique -1-N02 +NH à 1600, 1593 et       1519-i     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  <I>Exemple 1</I>  &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H  cis 7-(4-p-aminophényl sydnone 3-acétamido)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique:  1. Préparation du catalyseur:  On mélange 350 mg de noir actif, 3,5 cm; d'une solution  aqueuse de chlorure de palladium à 2% et 3,5 cm3 d'eau. On  agite en atmosphère d'hydrogène pendant trente minutes, à  température ambiante; on essore le charbon que l'on lave à  l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.  



  2. Réduction:  On mélange 680 mg de &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis  7-(4 -p-nitrophényl sydnone 3 -acétamide) 3-aminométhyl  céph-3-ème 4-carboxylique (obtenu dans l'exemple I), 6 cm'  de diméthylformamide, 1,5 cm' d'acide chlorhydrique N et le  charbon palladié obtenu ci-dessus; on agite en atmosphère  d'hydrogène pendant quarante minutes à     30 C;    on sépare le  catalyseur, lave le filtre à l'eau et évapore à sec le filtrat sous  vide; on reprend le résidu par 0,2 cm' de pyridine puis par  10 cm' d'éthanol;

   on essore, lave à l'éthanol et obtient 235 mg  de &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis 7-(4 -p-aminophényl  sydnone 3 -acétamide) 3-aminométhyl céph-3-ème     4-carboxy-          lique    sous forme de cristaux incolores solubles dans les acides  dilués aqueux et le diméthylformamide, peu solubles dans  l'éthanol, insolubles dans l'eau.  
EMI0004.0026     
  
    Analyse: <SEP> C18H16O5N6S= <SEP> 428,42
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb>  Calculé: <SEP> 50,4 <SEP> 3,8 <SEP> 19,6 <SEP> 7,5
<tb>  Trouvé: <SEP> 50,3 <SEP> 4,2 <SEP> 19,3 <SEP> 6,9       Spectre I.R. (nujol):  Présence de B-lactame à 1777 m-'.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la     littérature.     



  Préparation du produit de départ:  &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H  -cis 7-(4'-m-nitrophényl sydnone 3 -acétamide)       3-aminométhyl        céph-3-ème        4-carboxylique         Stade A: Chlorhydrate de     N-(&alpha;-m-nitro-          phényl    &alpha;-nitrilométhyl)glycocollate d'éthyle  On agite pendant vingt-quatre heures, à température  ambiante, un mélange de 13 g de chlorhydrate de glycocollate  d'éthyle, 6,5g de cyanure de potassium, 15 g de m-nitro     ben-          zaldéhyde,    130 cm' d'acétate d'éthyle et 13 cm' d'eau;

   on  décante la phase organique, la sèche sur sulfate de magnésium,  essore, lave le filtre à l'acétate d'éthyle et évapore le filtrat à  sec sous vide; on recueille 24 g de chlorhydrate brut que l'on  purifie par chromatographie sur gel de silice, élution au  mélange chloroforme -acétate d'éthyle (8-2) et précipitation  dans l'éther par l'acide chlorhydrique gazeux; on obtient 18 g  de chlorhydrate de N-(&alpha;-m-nitrophényl &alpha;-nitrilométhyl)     glyco-          collate    d'éthyle.  



  Pour l'analyse, on dissout 1 g du chlorhydrate à chaud dans  4 cm' d'éthanol, essore, refroidit, essore, lave à l'éthanol puis à  l'éther; on obtient 530 mg de chlorhydrate pur, sous forme de  cristaux jaunes, solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther.  
EMI0005.0006     
  
    Analyse: <SEP> C12H14O4N3Cl <SEP> = <SEP> 299,71
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> Cl%
<tb>  Calculé: <SEP> 48,1 <SEP> 4,7 <SEP> 14,0 <SEP> <B>11,8</B>
<tb>  Trouvé: <SEP> 49,1 <SEP> 4,7 <SEP> 14,0 <SEP> 10,5       Spectre I.R. (nujol):  Présence de C=0 ester à     1745m-'     Présence d'aromatique et de     N02.     



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Stade B: Acide DL &alpha;-(m-nitrophényl)  imino diacétique  On chauffe au reflux pendant seize heures un mélange de  3 g de chlorhydrate de N-(&alpha;-m-nitrophényl &alpha;-nitrilométhyl)  glycocollate d'éthyle, 7,5 cm' d'eau et 7,5 cm' d'acide chlorhy  drique 10 N; après refroidissement de la solution, on ajoute  150 cm' d'acétone et glace pendant trente minutes, on essore,  lave le filtre à l'acétone et évapore à sec le filtrat sous vide; on  reprend le résidu à l'acétone, glace pendant une heure, essore,  lave à l'acétone et obtient 1,64 g de chlorhydrate de l'acide     &alpha;-          (m-nitrophényl)    imino diacétique, sous forme de cristaux  incolores, solubles dans l'eau et l'alcool, insolubles dans l'acé  tone et l'éther.  



  Pour l'analyse, on dissout 1,6 g du chlorhydrate dans 8 cm'  d'éthanol, essore, lave à l'éthanol, amène le filtrat à pH = 7-8  par addition de pyridine, glace pendant quinze minutes, essore,  lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 1 g d'acide libre sous  forme de sel interne. L'acide se présente sous forme de cris  taux incolores, solubles dans l'eau, les acides dilués et les bases  diluées.  
EMI0005.0011     
  
    Analyse: <SEP> C10H10N2O6 <SEP> = <SEP> 254,20 <SEP> (à <SEP> 20% <SEP> de <SEP> pyridine)
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb>  Calculé: <SEP> 53,1 <SEP> 4,5 <SEP> 12,4
<tb>  Trouvé: <SEP> 53,0-53,2 <SEP> 4,5-4,6 <SEP> 12,1       Spectre I.R. (nujol):  Présence de C=O à 1720cm-1  Présence d'aromatique,  N02 et OH,NH associés carboxyle.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.    Stade C: Acide DL 4-(m-nitrophényl) sydnone     3-acé-          tique     On mélange 29 g de chlorhydrate de l'acide     &alpha;-(m-nitro-          phényl)    imino diacétique et 60 cm' d'eau, ajoute une solution  de 8,3 g de nitrite de sodium dans 15 cm' d'eau et agite pen  dant trente minutes, à température ambiante; on extrait à  l'acétate de méthyle en relargant au chlorure de sodium, sèche  les phases organiques sur sulfate de sodium, essore, lave le  filtre à l'acétate de méthyle et évapore à sec sous vide.

   On  obtient ainsi l'acide N-nitroso &alpha;-(m-nitrophényl) imino     diacé-          tique    brut avec un rendement quantitatif. On dissout le résidu  dans 120 cm' d'anhydride acétique et agite pendant trois  heures, à température ambiante.

   On ajoute alors 40 cm' d'eau,  laisse en contact pendant trente minutes et évapore à sec sous  vide; on extrait le résidu par 100 cm' d'une solution aqueuse  de bicarbonate de sodium à 10%, essore, lave le filtre avec la  solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau; on amène le  filtrat à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 10 N,  essore, lave à l'eau puis à l'éther et obtient 13,5 g d'acide DL  4-(m-nitrophényl) sydnone 3-acétique sous forme de cristaux  jaunes, solubles dans les bases faibles et le diméthylformamide,  insolubles dans l'eau, l'éther et les acides aqueux. Son point de  fusion est 220 C (déc).  
EMI0005.0018     
  
    Analyse: <SEP> C10H7O6N3 <SEP> = <SEP> 265,18
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb>  Calculé: <SEP> 45,3 <SEP> 2,7 <SEP> 15,8
<tb>  Trouvé: <SEP> 45,3 <SEP> 2,5 <SEP> 15,5       Spectre I.R.

   (chloroforme):  Présence d'aromatique, de     N02,    de C=0 et bande CH.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Stade D: &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H  cis 7-(4 -m-nitrophényl sydnone 3 -acétamido)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique  On agite pendant seize heures, à température ambiante, un  mélange de 2,12 g d'acide DL 4-(m-nitrophényl) sydnone     3-          acétique,    1 g de dicyclohexyl carbodiimide, 20 cm' de     nitromé-          thane,    422 mg de &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H cis 7-amino  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et 0,2 cm' de  pyridine; on essore, lave le filtre au nitrométhane puis à l'éther  et recueille 1,65 g de &gamma;-lactame brut. On le purifie par mise en  suspension dans 6,5 cm' de diméthylformamide; on essore et  lave le filtre au diméthylformamide puis ajoute 20 cm' d'eau  au filtrat.

   On glace le filtrat pendant quinze minutes, essore,  lave à l'eau puis à l'éther et obtient 380 mg de &gamma;-lactame de  l'acide DL 6H, 7H cis 7-(4-m-nitrophényl sydnone 3     -acéta-          mido)    3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, sous forme  de cristaux incolores solubles dans le     diméthylformamide,     insolubles dans l'eau.

    
EMI0005.0027     
  
    Analyse: <SEP> CisHi407N6SS= <SEP> 458,40
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb>  Calculé: <SEP> 47,2 <SEP> 3,1 <SEP> 18,3 <SEP> 7,0
<tb>  Trouvé: <SEP> 47,5 <SEP> 3,3 <SEP> 18,0 <SEP> 7,2       Spectre     I.R.        (nujol):     Présence de     (3-lactame,    d'amide secondaire, de     N02    et de       sydnone.     



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.      <I>Exemple II</I>  &gamma;-lactame de l'acide DL 6H, 7H  cis 7-(4 m-aminophényl sydnone 3 -acétamido)  3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique  1. Préparation du catalyseur:  On mélange 200 mg de noir     actif,    2 cm' de solution aqueuse  de chlorure de palladium à 2% et 2 cm3 d'eau; on agite en  atmosphère d'hydrogène à     température    ambiante, jusqu'à  réduction complète du palladium; on essore le charbon que  l'on lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.  



  2. Réduction:  On met en suspension le noir palladié ainsi obtenu dans  4 cm3 de diméthylformamide avec 383 mg de &gamma;-lactame de  l'acide DL 6H, 7H cis 7-(4-m-nitrophényl sydnone 3     -acéta-          mido)    3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et 0,85 cm3  d'acide chlorhydrique N; on agite en atmosphère d'hydrogène  pendant trente minutes, à 30 C; on essore le catalyseur, lave le  filtre à l'eau et évapore le filtrat à sec sous vide. On reprend le  résidu par 0,2 cm3 de pyridine, ajoute 6 cm3 d'éthanol, glace  pendant quinze minutes.

   Le précipité est essoré et lavé à  l'éthanol; on obtient 153 mg de &gamma;-lactame de l'acide DL 6H,  7H cis 7-(4-m-aminophényl sydnone 3 -acétamido)     3-amino-          méthyl    céph-3-ème 4-carboxylique, sous forme de cristaux  incolores, solubles dans les acides aqueux et le     diméthylforma-          mide,    peu solubles dans l'alcool, insolubles dans l'eau.  
EMI0006.0008     
  
    Analyse: <SEP> C18H16O5N6S <SEP> = <SEP> 428,42
<tb>  C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb>  Calculé: <SEP> 49,6 <SEP> 4,3 <SEP> 18,2 <SEP> 6,9
<tb>  Trouvé: <SEP> 49,6 <SEP> 4,15 <SEP> 18,2 <SEP> 6,7       Spectre I.R. (nujol):  Présence de B-lactame à 1783m-'.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des &gamma;-lactames des acides 6H, 7H cis 7-(4'-R sydnone 3'-acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, sous forme optiquement active ou racémique, de formule générale EMI0006.0010 dans laquelle R représente un radical phényle substitué par le groupe NH2 et de leurs sels avec un acide minéral ou orga nique thérapeutiquement compatible,, caractérisé en ce que l'on soumet un composé correspondant, dans lequel R repré sente un radical phényle substitué par le groupe<B>N02, à</B> une hydrogénation catalytique en milieu acide ou neutre. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé est un métal du groupe du platine, comme par exemple le palladium, et que l'on opère en présence d'un acide, comme l'acide chlorhydrique. 2. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est fixé sur un support inerte tel que du charbon activé, un sulfate de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalino-terreux, l'alumine, la magnésie ou le talc. 3.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on salifie le composé obtenu par un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, comme par exemple les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide borique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide p-toluènesulfo- nique, l'acide anthranilique, l'acide phénylacétique, l'acide nalidixique, l'acide fusidique ou l'acide colimycine méthane sulfonique.
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