CH638221A5 - Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
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Description
L'invention a pour objet les composés de formule I:
isomere syn, pour obtenir nhr*
composé que l'on traite par un acide minéral aqueux, un composé de formule:
20
nh
""""-OH
isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical CH2—S—R! dans lequel Rj représente ou bien un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, ou bien un radical 1-méthyltétrazolyle, ou bien un radical:
(vii)
isomère syn, composé de formule (VII) que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou par deux de ces agents, selon les significations de R' et Ai, pour obtenir un composé de formule (IA) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, composé que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un composé de formule (IA) dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), définis à la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), définis à l'une des revendications 2 ou 4, pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), définis à l'une des revendications 3 ou 5, pharmaceutiquement acceptables.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), définis à la revendication 6.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, le composé défini à la revendication 7.
35
40
55
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rj représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
Les radicaux alkyle ou cycloalkyle que R peut représenter sont, par exemple, les radicaux mêthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle.
Les groupements alkyle et alkoxy que peut représenter R2 sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec.-butyloxy, tert.-butyloxy.
Parmi les groupements acyle que peut représenter R1; on citera les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle.
Parmi les significations de A, on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques aminées, on peut citer la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'arginine ou la lysine.
L'invention a particulièrement pour objet les composés de formule I, telle que définie précédemment, isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical —CH2—S—Rt dans lequel Rj représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A est défini comme précédemment, ainsi que les composés de formule I, telle que définie précédemment, isomère syn, dans laquelle R représente un radical — CH2—S—Rj, dans lequel R! représente un radical:
60
La présente invention concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-substitué-7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
65 dans lequel R2 est défini comme précédemment, et A conserve la signification précitée.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I, telle que définie précédemment, dans laquelle R repré
5
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sente soit un radical cyclopentyle, soit un radical — CH2—S—R3, dans lequel R3 représente un radical acétyle, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium, ainsi que les composés de formule I, telle que définie précédemment, dans laquelle R représente un radical — CH2—S—R3, dans lequel R3 représente un radical:
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R' représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un composé de formule IV :
s/
dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxy, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer:
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-métyhlcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[( 1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn et son sel de sodium, ainsi que
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(acétylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium.
Il est entendu que les composés de formule I précédemment cités peuvent exister:
— soit sout la forme indiquée par ladite formule I,
— soit sous la forme des produits de formule Iz:
nh sK -
s nh nh
n
c02a
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II:
dans laquelle R a la signification indiquée précédemment et Aj représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par un acide de formule III, isomère syn:
nhr'
s n
(III)
or»
isomère syn, composé que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou par plusieurs des agents précités selon les significations de R', R" et A], pour obtenir un composé de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. 30 Parmi les groupements éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R' et R", on peut citer les groupements tert.-pentyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, trityle, benzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle. Le (Iz) 35 substituant R" peut également représenter le groupement 1-méthyl-1-méthoxyéthyle, qui est un groupement protecteur spécifique des alcools.
Parmi les restes des radicaux esters éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A,,on peut citer 40 les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le composé de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action sur l'acide du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoyl-carbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut éga-50 lement utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec (II) l'hydroxysuccinimide, le paranitrophénol ou le 2-4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du composé de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la tri-éthylamine.
La transformation des composés de formule IV en composés de formule IA a pour but de remplacer les substituants R' et R" par des atomes d'hydrogène et de remplacer le substituant Aj, lorsque celui-ci représente le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse 65 acide ou par hydrogénolyse, par un atome d'hydrogène.
Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement éliminable par hydrolyse acide et A, représente un
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6
atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par' hydrolyse acide. On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement éliminable par hydrogénolyse et A! représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par 5 hydrogénolyse.
On utilise la thio-urée lorsque R' et/ou R" représentent un radical chloracétyle; on utilise de plus un acide et/ou un agent d'hydrogénolyse selon les significations de A1.
On utilise un acide, un agent d'hydrogénolyse et la thio-urée io lorsque R' ou R" représente un radical chloracétyle et lorsque l'un des radicaux R', R" et Al représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et l'autre représente un groupement éliminable par hydrogénolyse.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuelle- is ment les produits de formule IV, on peut citer l'acide formique,
l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc/acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que 20 l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-pentyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle ou trityle que peuvent représenter les radicaux R' et R", ou les groupements benzhydryle, tert.-butyle ou paraméthoxybenzyle que peut représenter A!. 25
On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R', R" et Aj.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements 30 benzhydryle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R' et R", et benzyle que peut représenter At.
La réaction de la thio-urée sur le composé de formule IV dans lequel R' représente un groupement chloracétyle est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par 35 Masaki [«JACS», 90,4508 (1968)].
La salification des composés de formule I dans lesquels le substituant A représente un atome d'hydrogène peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par 40 exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl-hexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de 45 sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base1 organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyl-amine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanol-amine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Elle peut être aussi 30 obtenue par action de l'arginine ou de la lysine.
Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un 55 mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. 60
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphati-ques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le métha- 65 noi, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule IA;
isomère syn, dans laquelle A et R ont la signification mentionnée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
n
.r dU)
C02A1
dans laquelle R ?. !a signification précédente et Ai représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par un acide de formule:
(v)
och3
isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un composé de formule :
whr«
isomère syn, composé que l'on traite par un acide minéral aqueux, pour obtenir un composé de formule:
NHR'
7
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isomère syn, composé de formule VII que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou par deux de ces agents, selon les significations de R' et A,, pour obtenir un composé de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, composé que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un composé de formule IA dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
La réaction des composés de formules IIA et V est effectuée dans les mêmes conditions que la réaction des composés de formule II avec les composés de formule III.
La salification éventuelle et l'estérification éventuelle des produits de formule VI sont effectuées dans les conditions habituelles. On peut citer par exemple l'action du diazodiphénylméthane.
L'acide minéral aqueux avec lequel on traite le produit de formule VI pour obtenir le produit de formule VII est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On opère, par exemple, en utilisant de l'acide chlorhydrique N ou 2N et en conduisant la réaction à température ambiante pendant un temps compris entre une demi-heure et plusieurs heures. On amène ensuite à pH neutre par addition d'une base telle que le carbonate acide de sodium.
Lorsque l'on utilise un acide carboxylique pour transformer les produits de formule VII en produits de formule IA, on utilise de préférence un acide organique aqueux tel que l'acide formique aqueux.
L'acide que l'on utilise pour transformer directement les produits de formule VI en produits de formule IA est de préférence un acide organique aqueux employé à une température supérieure à la température ambiante. On emploie de préférence l'acide formique aqueux utilisé à environ 50° C. La salification éventuelle des produits IA obtenus est effectuée dans les mêmes conditions que décrites précédemment.
Les composés de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries Gram(+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram(—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent lesdits produits de formule I, pharmaceutiquement acceptables, aptes à être utilisés comme médicaments, notamment comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections à germes sensibles, notamment dans celui des staphylococ-cies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteux, à Klebsiella et à Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram(—).
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient les produits de formule I, pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical —CH2 —S—Rj dans lequel Rj représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A a la signification précitée,
ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente un radical — CH2 — S—Rls dans lequel R! représente un radical:
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi ces médicaments, on retient en particulier les produits de formule I dans laquelle R représente soit un radical cyclopentyle,
soit un radical — CH2 — S — R3 dans lequel R3 représente un radical acétyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de sodium, ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente un radical — CH2 —S—R3 dans laquelle R3 représente un radical: -,
xr dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de sodium.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient plus particulièrement
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimonoacétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn et son sel de sodium, ainsi que
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(acétylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g/d, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Sont nouveaux, eux aussi, les composés intermédiaires répondant à la formule générale A:
nhr»
(A)
nh.
n isomère syn, dans laquelle R', R et Al ont la définition indiquée ci-dessus et R6 représente un groupement 1-méthyl-l-méthoxyéthyle ou un atome d'hydrogène.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 221
8
Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical:
ß2
N *
ch2-s
.//
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés par réaction d'échange en faisant agir sur •« l'acide 7-aminocéphalosporanique un produit de formule B:
hs jCS
(B)
selon des méthodes connues en elles-mêmes.
Les produits de formule B qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium, du thioacétate de sodium ou de la thio-urée en présence de potasse sur un produit de formule C:
Cl.
rT'
(C) 25
n
Les produits de formule V peuvent être préparés par action du 2-méthoxypropène sur un produit de formule:
/C"
ÌT
-oh
30
35
45
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
Exemple I:
Acide 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3 mêthylcèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Stade A: Ester tert.-butylique de l'acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]-( 1-méthyl-l-méthoxyéthoxy ) imino ( acétamido ) -3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On place 2,33 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-méthyl- so l-méthoxyéthoxyimino)acétique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,25 g d'ester tert.-butylique de l'acide • 7-aminodésacétoxycéphalosporanique et 2,5 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution par un bain d'eau glacée et introduit en ampoule, entre 0 et +5° C, en 18 min 1,082 g de dicyclohexyl- 55 carbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.
La dicyclohexylurée cristallise environ 10 min après le début de l'introduction. On agite 3 h entre 0 et +5° C. On laisse revenir à température ambiante en 30 min puis agite 1 h à 20-25° C. On rajoute, entre 0 et + 5° C, 0,93 cm3 d'une solution molaire de «>
dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite 1 h entre 0 et +5° C, essore l'urée formée et la rince au chlorure de méthylène. On en obtient 0,671 g. On distille à sec sous vide la solution obtenue et obtient 4,622 g d'une résine qui constitue le produit attendu brut. 65
Le produit est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange benzène/éther (1/1). On recueille une fraction homogène que l'on amène à sec; poids = 2,238 g.
Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy-
imino) acétamido]-3-mèthylcèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On place sous argon 20 cm3 d'acide trifluoroacétique sous agitation, à température ambiante, et ajoute 2 g du produit obtenu au stade A. On agite 10 min à température ambiante. On distille ensuite sous vide jusqu'à un volume de 8 cm3. On refroidit la solution au bain de glace et introduit lentement 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 min à température ambiante, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche sous vide et obtient 1,5 g de produit.
Ce produit est placé sous argon et on ajoute 7,5 cm3 d'acide formique à 50% d'eau. On chauffe à 40° C sous agitation pendant 15 min. On essore et rince par deux fois 1 cm3 d'acide formique à 50% d'eau et trois fois par 1 cm3 d'eau distillée. On récupère 319 mg de triphénylcarbinol. On distille à sec et ajoute de l'éthanol. On reprend par 15 cm3 d'éther, triture et essore. On rince à l'éther, sèche et obtient 0,973 g de produit attendu; Rf = 0,3 (acétone à 10% d'eau).
L'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l -méthyl-1 -méthoxy-éthoxyimino)acétique isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 1, a été préparé comme suit: on agite 20 min à température ambiante 12,9 g d'acide 2-[(hydroxy)imino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxypropène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 min dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec sous pression réduite.
On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état.
Exemple 2:
Sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acêtamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On dissout 0,927 g de l'acide préparé à l'exemple 1 dans 4,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore la solution et la rince par deux fois 0,6 cm3 de la même solution d'acétate de sodium et deux fois 0,6 cm3 de méthanol.
On ajoute lentement au filtrat 12 cm3 d'éthanol à 100%. Le sel de sodium précipite. On essore à température ambiante et rince à l'éthanol (trois fois 2 cm3) et à l'éther. On sèche sous vide et obtient 517 mg de produit attendu.
Les liqueurs mères sont diluées par 6 cm3 d'éthanol, ce qui permet d'obtenir un deuxième jet de 58 mg de produit.
Spectre RMN: (CD3)2SO 1,93 ppm: méthyl en 3 6,61 ppm: proton du thiazole.
Exemple 3:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[( 1-méthyltêtrazol-5-yl) thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Stade A: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2J-[(1-méthyl-l-méthoxyéthoxy )iminoacétamido ]-3-[ ( l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On porte 20 min sous agitation, à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec, reprend par 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide.
Après 50 min d'agitation à température ambiante, on essore la dicyclohexylurée formée (0,8 g), refroidit le filtrat à — 30° C et ajoute la solution refroidie à —30° C de 1,64 g d'acide 7-amino-3-(l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)céphalosporanique dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de triéthylamine.
On laisse revenir à température ambiante pendant 1 lA h, reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 10 min avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal. L'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique isomère syn en excès précipite. On essore ce produit, décante en ampoule, sèche et concentre à sec. On obtient le produit attendu.
9
638 221
Stade B: Sel de dièthylamine de l'acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]-[ ( 1-méthyl-l-méthoxyéthoxy Jiminoacétamido ]-3-[( 1-méthyl-tétrazol-5-yl) thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Le produit obtenu au stade A est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,5 cm3 de dièthylamine et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore 2,748 g du sel attendu.
Stade C: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétamido ]-3-[ ( l-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl]cèph-3-ème-4-car-boxylique isomère syn
Le produit obtenu au stade B est agité 40 min avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On chasse l'acétone, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à petit volume et précipite par addition de 50 cm3 d'éther. On obtient 1,83 g du produit attendu.
Stade D: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétamido ]-3-[ ( l-mêthyltétrazol-5-yl) thiométhyl]céph-3-ème-4-car-boxylique isomère syn
On agite 10 min le produit obtenu au stade C avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (deux volumes d'acide pour un volume d'eau). On concentre à sec, triture dans 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et empâte à l'éther pour éliminer le triphénylcarbinol. On dissout le produit brut dans 15 cm3 d'acétone à 20% d'eau, essore l'insoluble et triture dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient 1 g de produit impur que l'on empâte dans 5 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène/é-thanol (1/1) et obtient 0,6 g du produit attendu.
Analyse pour CuH^OsN^l EtOH = 543,63:
Calculé: N23,l S 17,7%
Trouvé: N 22,2 S 17,7%
RMN: (CD3)2SO 6,65 ppm: proton du thiazole 7,25 ppm: amine libre.
Spectre IR Nujol absorption à 1770 cm-1 caractéristique du ß-lactame.
Exemple 4:
Acide 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidoJ-3-[(acétylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de dièthylamine de l'acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( 1-méthyl-l-méthoxyéthoxy )iminoacétamido]-3-[ ( acétyl-thio) méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On agite 20 min à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de méthoxypropène.
On opère ensuite comme au stade A de l'exemple 3 en ajoutant 1,2 g d'acide 3-acétylthiométhyl-7-aminocéphalosporanique.
Sans isoler l'acide libre correspondant, on procède ensuite comme au stade B de l'exemple 3 et isole 2,64 g du sel attendu.
Stade B: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétamido]-3-[ ( acétylthio) méthyl]céph-3-ème-4-carboxy lique isomère syn
On place le produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone, extrait à l'acétate d'éthyle et triture à l'éther. On essore le condensât et obtient le produit attendu.
Stade C: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido ]-3-[ ( acétylthio ) méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Le produit obtenu au stade B est agité 10 min avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (deux volumes d'acide pour un volume d'eau) à 45° C. On concentre à sec sous vide, triture avec 5 cm3 d'eau, essore et sèche sous vide. On obtient 1 g de produit impur qui est dissous dans 20 cm3 de méthanol. On essore un insoluble, concentre au demi, ajoute 20 cm3 d'éthanol, concentre de nouveau au demi, essore, lave à l'éthanol et à l'éther. On obtient 0,5 g de produit purifié.
.^na/yse pour C15H1506N5S30,5 EtOH = 480,5:
Calculé: N 14,57 S 20,00%
Trouvé: N 14,3 S 20,1%
RMN: (CD3)2SO
6,66 ppm: proton du cycle thiazole.
Spectre IR Nujol absorption à 1776 cm-1 caractéristique du ß-lactame.
Exemple 5:
A cide 3-acëtoxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido ]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn Stade A: Sel de dièthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ( 1 -méthyl-1 -méthoxy-éthoxy)imino]acétamidocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On dissout l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-méthyl-1-méthoxyéthoxyimino)acétique isomère syn, obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 1 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amino-céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite 2 h à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 min, essore et récupère 5,5 g du produit de départ. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 min avec 200 cm3 d'éther iso-propylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensât brut. Pour le purifier, on procède ainsi: le produit est dissous dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 5,5 cm3 de dièthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g du produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de dièthylamine est utilisé ainsi pour la suite de la synthèse.
RMN: CDCI3, 60 MHz CH3(a)
OCH3(b)
proton du cycle thiazole: 6,78 ppm
Stade B: 3-acêtoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-]-I-méthyl-l-méthoxyéthoxy(imino)acétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxy-
late de diphénylméthyle isomère syn
On introduit 4,15 g de sel de dièthylamine obtenu au stade A dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N.
On agite 10 min à température ambiante, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène.
On introduit en 10 min sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl-méthane à 8% dans le benzène. On agite 15 min à température ambiante, puis évapore les solvants sous pression réduite à 30° C. On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique,
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638 221
10
on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g du produit attendu.
RMN: CDC13
(e) C -NH
(d) H
XJ
CH,0CCH, (b) 2 .1 ;>
(a) = 1,53 ppm
(b) = 2,01 ppm
(c) = 3,26 ppm
(d) = 6,78 ppm
(e) = 7,33 ppm.
Stade C:3-acètoxymêthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy)imino]acêtamido}cêph-3-ème-4-carboxylate de diphênyl-mêthyl isomère syn
On place 2,775 g du produit obtenu au stabe B précédent dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite 2 h à température ambiante et chasse l'acétone sous pression réduite.
On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par quatre fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
RMN: CDCI3, 60 MHz 6,88 ppm: proton du cycle thiazolique 7,33 ppm: proton des noyaux phényles.
Rf = 0,5 (éluant = éther à 20% d'acétone).
Stade D; Acide 3-acëtoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acétamido}cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On place le 1,88 g du produit obtenu au stade C dans 15 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On conserve au repos 15 min après dissolution, dilue alors en agitant avec 100 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 min, essore et rince à l'éther isopropylique.
Après séchage, le trifluoroacétate obtenu est dissous dans 2 cm3 d'éthanol contenant 0,2 cm3 de pyridine.
On essore, rince deux fois à l'éthanol et obtient le produit attendu.
RMN: (CD3)2SO (c)
NH-
H
(b)
Jk
NH-.
OH
(d)
(a) = singuletà2,01 ppm
(b) = singulet à 6,67 ppm
(c) = singulet à 7,08 ppm
(d) = singulet à 11,3 ppm
-f^ I i
-
C02h
Exemple 6:
Acide 3-acètoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-imino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn Stade A: 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-]-l-mèthyl-l-méthoxyéthoxy ( imino ) acétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de tert.-butyle isomère syn
On dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthylène l'acide 2-2-tritylaminothiazol-4-yl-2-(l -méthyl-1 -méthoxyéthoxyimino) 10 acétique isomère syn obtenu à l'exemple 1. On ajoute 9,84 g d'ester tert.-butylique d'acide 7-aminocéphalosporanique. On refroidit à +10° C et ajoute 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et laisse 3 h, sous agitation, à température ambiante On essore la dicyclohexylurée obtenue (4 g), concentre à sec et 15 dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau, et 20 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium. On précipite ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g.
20 On lave à l'eau, sèche, essore, concentre à sec.
On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la cristallisation par addition de 50 cm3 d'éther isopropylique. On essore, lave et sèche. On obtient 10,8 g de produit attendu.
P.F. Ä 160° C.
25 RMN : CDCI3 N CH3(a)
(a)
CH2-0-Ç-CH3
o.
30
C—CH3(a)
(a) = 1,53 ppm
(b) = 3,26 ppm
O—CH3(b)
proton du thiazole: 6,76 ppm
35
Stade B: 3-Acétoxymèthyl-7-{[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy) imino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylate de tert.-butyle isomère syn
On porte 3 h sous agitation, à température ambiante, la solution 40 de 0,812 g du produit obtenu au stade A dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique N. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux,10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g du produit attendu.
P.F. =; 200° C.
45
Analyse pour C38H3707N5S2:
Calculé: C 61,69 H 5,04 N9,47 S 8,66%
Trouvé: C61,5 H 5,0 N9,l S 8,4 %
RMN: CDC13, 60MHz 50 1,55 ppm: tert.-butyle
6,88 ppm: proton du thiazole.
Stade C: Acide 3-acêtoxymèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
55 On opère comme au stade D de l'exemple 5, à partir de 0,551 g du produit obtenu au stade B précédent et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient un produit identique à celui obtenu à l'exemple 5.
60 Exemple 7:
A cide 3-acétoxyméthyl-7-{[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn Stade A: Sel de dièthylamine de l'acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-65 tritylaminothiazol-4-yl)-2~hydroxyimino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On dissout 7,6 g de sel de dièthylamine de l'acide 3-acétoxy-méthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-méthyl-l-méthoxy-
11
638 221
éthoxy)imino]acétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé au stade A de l'exemple 5 dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 min à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 30° C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de dièthylamine, triture, glace et essore le sel de dièthylamine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur.
Analyse pour C38H4o07N6S2:
Calculé: C60,3 H 5,33 Nll,l S 8,47%
Trouvé: C 60,5 H 5,7 N 10,9 S 8,2 %
RMN: (CD3)2SO
6,63 ppm: proton du thiazole
7,33 ppm: proton du trityle.
Stade B: Acide 3-acètoxymèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acêtamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Les 6 g de sel de dièthylamine obtenus au stade A sont portés à 45°C pendant 15 min, dans 18 cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On essore le triphénylcarbinol, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, en reprenant plusieurs fois à l'éthanol absolu. On obtient le produit attendu qui est identique au produit des exemples 5 et 6.
Exemple 8:
Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-y l)-2-hydroxy-imino]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
8,29 g du sel de dièthylamine obtenu au stade A de l'exemple 5 sont portés à 45° C pendant 15 min dans 24 cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On essore le triphénylcarbinol, concentre le filtrat à sec sous pression réduite en reprenant plusieurs fois à l'éthanol absolu. On isole 3,5 g de produit attendu.
Le produit est identique au produit obtenu aux exemples 5, 6 et 7.
Exemple 9:
Acide 3-[ ( 5-mèthyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhylJ-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2 ]-hydroxyimino ( acétamido ) céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
Stade A : Sel de dièthylamine de l'acide 3-[(5-mèthyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-7-[2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]-( 1-méthyl-l-méthoxyéthoxy ) imino(acétamido) cèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On introduit à 20° C 1,002 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(l -méthyl- l-méthoxyéthoxy)imino]acétique isomère syn dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On introduit ensuite à 20° C sous azote 0,23 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite à 20-25° C pendant 1 h et obtient une suspension de dicyclohexylurée.
On mélange par ailleurs 0,344 g d'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique et 2 cm3 de nitrométhane. A la suspension obtenue on ajoute, à 20-25° C, 0,28 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution brune à laquelle on ajoute sous agitation, à 20-25° C, en 5 min, la suspension d'anhydride et d'urée précédemment obtenue. On rince par du chlorure de méthylène et agite 2 h. On essore la dicyclohexylurée que l'on rince au chlorure de méthylène. On recueille 0,2 g de dicyclohexylurée.
On agite la solution obtenue avec 8 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux normal. Un précipité brun est essoré et rincé à l'eau et au chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit constitué principalement d'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique de départ.
On lave la solution organique à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche et distille sous pression réduite. On reprend par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore à température ambiante un insoluble que l'on rince à l'acétate d'éthyle.
Cet insoluble est constitué par 0,32 g d'acide 2-(2-tritylamino-thiazoi-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique isomère syn.
On concentre la solution obtenue jusqu'à environ 4 cm3. On ajoute 0,1 cm3 de dièthylamine et dilue à 20° C par 9 cm3 d'éther isopropylique.
On agite 1 h à 20-25° C, essore et rince le sel par l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique.
On sèche et distille sous pression réduite et obtient 0,72 g du produit attendu.
RMN: CDC13, 60 MHz 6,76 ppm: proton en 5 du thiazole 7,28 ppm: protons du groupement trityle.
Stade B: Acide 3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-7-[2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2]-hydroxyimino ( acétamido ) céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On place 6,93 g de produit obtenu au stade A dans 28 cm3 d'acétone. On ajoute, à 20-25° C, à la solution obtenue 8,6 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique aqueux. On agite 2 XA h à 20-23° C. On rajoute 4,3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N, puis 28 cm3 d'eau distillée. On distille l'acétone sous vide sans dépasser 35° C.
On essore à température ambiante, lave jusqu'à neutralité, sèche sous pression réduite.
On obtient 5,79 g du produit attendu impur.
Ce produit est purifié comme suit:
On dissout 2,79 g du produit précédent dans 8,4 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 20-25° C en 5 min 28 cm3 d'acétate déthyle.
On agite 30 min, essore, rince à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 2,22 g de produit.
On concentre les liqueurs organiques sous vide à environ 5 cm3 et obtient après essorage un deuxième jet de 0,27 g.
RMN: CDCI3, 60 MHz 7,01 ppm: proton en 5 du thiazole 7,31 ppm: protons du groupement trityle.
Stade C: Acide 3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 ]-hydroxy imino ( acétamido ) céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On place 2,48 g du produit obtenu au stade B dans 7,5 cm3 d'acide formique à 33% d'eau. On agite à 45-50° C pendant 15 min sous azote. On ajoute à 45-50° C 2,5 cm3 d'eau distillée. On essore aussitôt à 50° C le triphénylcarbinol précipité et le rince par trois fois 2,5 cm3 d'acide formique à 50% d'eau. On sèche sous pression réduite et obtient 0,77 g de triphénylcarbinol. On distille le filtrat sous pression réduite et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On triture, essore à 20° C et rince par de l'eau distillée, puis par de l'éther.
On sèche sous vide et obtient 1,15 g du produit attendu. On empâte pendant 30 min dans 11,5 cm3 d'éthanol. On essore et rince par de l'éthanol, puis de l'éther. On sèche sous vide et obtient 1,06 g du produit attendu.
RMN: DMSO, 60 MHz 6,7 ppm: proton en 5 du thiazole 2,68 ppm: méthyl du groupement thiadiazole.
Exemple 10:
Sel de sodium de l'acide 3-[(5-métliyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl7-7-/"2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy imino Jacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn
On reprend à température ambiante 1 g d'acide obtenu à l'exemple 9 par 15 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 de solution méthano-lique de triéthylamine 1M pendant 5 min sous agitation. On essore un insoluble (poids: 0,066 g). On le rince par du méthanol. Au filtrat on ajoute 3 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium. Le sel de sodium précipite immédiatement et on le dilue par 50 cm3 d'éthanol. On agite 15 min à température ambiante, essore et rince par trois fois 2 cm3 d'éthanol et trois fois 5 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 0,511 g du produit attendu. On con5
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centre les liqueurs organiques sous pression réduite jusqu'à 15 cm3,
essore et rince par trois fois 0,5 cm3 d'éthanol et trois fois 5 cm3
d'éther. On sèche sous vide et obtient 0,200 g de produit. On empâte
30 min à température ambiante dans 7 cm3 d'éthanol les deux jets de produit. On essore et rince par de l'éthanol et de l'éther. On sèche 5
sous vide et obtient 0,679 g du produit attendu.
RMN: DMSO, 60 MHz
2,66 ppm: méthyl du groupement thiadiazole
6,65 ppm: proton en 5 du thiazole.
10
Exemple 11:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydr-oxyiminoacétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg is
Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
Exemple 12:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3- 20 [( 1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
Exemple 13: 25
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(acétylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
30
Exemple 14:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[( 1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhy l]céph-3-ème-4-carboxylique 3J isomère syn 250 mg
Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg
Etude pharmacologique des produits de l'invention A. Activité in vitro
40
Méthode des dilutions en milieu liquide:
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. 45
Après incubation de 24 ou 48 h à l'étuve à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ng/ml.
Les résultats suivants ont été obtenus: 50
Produit de l'exemple 2
Produit de l'exemple 2 (suite)
Souches
C.M.I. (jig/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sensible
5
5
Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résistant
5
5
Staphylococcus aureus exp. N° 54146
5
5
Streptococcus pyogenes A 561
0,1
0,2
Souches
C.M.I. (ng/ml)
24 h
48 h
Streptococcus faecalis 5 432
40
40
Streptococcus faecalis 99 F 74
>40
>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633
5
20
Escherichia coli sensible tétracycline ATCC 9 637
2
2
Escherichia coli résistant tétracycline ATCC 11 303
1
2
Escherichia coli exp. T026B6
2
2
Escherichia coli résistant gentamycine, tobramycine R 55 123 D
2
2
Klebsiella pneumoniae exp. N° 52145
1
1
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant gentamycine
3
5
Proteus mirabilis (indol-) A 235
1
2
Salmonella typhimurium 420
1
2
Enterobacter cloacae 681
10
20
Providencia Du 48
10
40
Serratia résistant gentamycine 2 532
>40
>40
Produit de l'exemple 3
Souches
C.M.I. (jxg/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sensible
0,2
0,2
Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résistant
0,5
0,5
Staphylococcus aureus exp. N° 54146
0,2
0,5
Streptococcus pyogenes A 561
<0,02
<0,02
Streptococcus faecalis 5 432
2
3
Streptococcus faecalis 99 F 74
5
20
Bacillus subtilis ATCC 6 633
0,5
1
Escherichia coli sensible tétracycline ATCC 9 637
0,1
0,1
Produit de l'exemple 3 (suite)
Souches
C.M.I. ftig/ml)
24 h
48 h
Escherichia coli résistant tétracycline ATCC 11 303
<0,02
<0,02
Escherichia coli exp. T026B6
0,1
0,1
Escherichia coli résistant gentamycine, to-bramycine R 55 123 D
0,1
0,1
Klebsiella pneumoniae exp. N° 52145
<0,02
0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant gentamycine
0,5
0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235
0,05
0,1
Salmonella typhimurium 420
0,1
0,1
Enterobacter cloacae 681
3
5
Providentia Du 48
1
2
Serratia résistant gentamycine 2 532
1
2
Produit de l'exemple 4
Souches
C.M.I. (ng/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sensible
0,5
0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résistant
0,5
1
Staphylococcus aureus exp. N° 54146
0,5
1
Streptococcus pyogenes A 561
<0,02
0,03
Streptococcus faecalis 5 432
5
>40
Streptococcus faecalis 99 F 74
10
40
Bacillus subtilis ATCC 6 633
0,5
1
Escherichia coli sensible tétracycline ATCC 9 637
0,5
0,5
Escherichia coli résistant tétracycline ATCC 11 303
0,2
0,2
Escherichia coli exp. T026B6
0,5
0,5
Escherichia coli résistant gentamycine, tobramycine R 55 123 D
0,5
0,5
Klebsiella pneumoniae exp. N° 52145
0,2
0,5
638 221
Produit de l'exemple 4 (suite)
Souches
C.M.I. (|ig/ml)
24 h
48 h
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant gentamycine
2
3
Proteus mirabilis (indol-) A 235
0,2
0,2
Salmonella typhimurium 420
0,5
0,5
Providencia Du 48
10
40
Serratia résistant gentamycine 2 532
20
40
Produit de l'exemple 10
Souches
C.M.I. (ng/ml)
18 h
24 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sensible
0,5
0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résistant
0,5
0,5
Staphylococcus aureus exp. N° 54146
0,5
0,5
Staphylococcus aureus CO 15 résistant céphalexine
2
3
Streptococcus pyogenes A 561
0,1
0,1
Streptococcus faecalis 5 432
1
2
Streptococcus faecalis 99 F 74
2
2
Bacillus subtilis ATCC 6 633
0,5
0,5
Escherichia coli sensible tétracycline ATCC 9 637
0,2
0,2
Escherichia coli résistant tétracycline ATCC 11 303
<0,02
<0,02
Escherichia coli exp. T026B6
0,2
0,2
Escherichia coli résistant gentamycine, tobramycine R 55 123 D
0,5
0,5
Klebsiella pneumoniae exp. N° 52145
0,05
0,1
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant gentamycine
1
2
Proteus mirabilis (indol-) A 235
0,1
0,1
Salmonella typhimurium 420
0,2
0,2
Enterobacter cloacae 681
2
2
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B. Activité in vivo
Infection expérimentale à Proteus Morganii A 256.
On a étudié l'action du produit de l'exemple 3 sur une infection expérimentale à Proteus Morganii de la souris.
5 On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 20 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 h dans un milieu à pH 7 de la souche de Proteus Morganii A 256 diluée au 1/10.
On a administré par injection sous-cutanée, 1 h, 5 h et 24 h après 10 l'injection une quantité déterminée de produit.
Les résultats suivants ont été enregistrés:
Mortalité après
Souris survivantes au 8e jour
4 h 30
5 h 15
5 h 30
22 h
24 h
24 h 30
Témoin
9
1
0/10
Produit de l'exemple 3 3 x 0,025 mg
9
1
0/10
Produit de l'exemple 3 3 x 0,05 mg
3
1
1
1
4/10
Produit de l'exemple 3 3 x0,l mg
10/10
638 221
Produit de l'exemple 10 (suite)
Souches
C.M.I. (ng/ml)
18 h
24 h
Providencia Du 48
3
3
Serratia résistant gentamycine 2 532
3
4
R
Claims (11)
- 638 2212REVENDICATIONS1. Les composés de formule (I) : nh isomère syn, dans laquelle R représente un radical —CH2—S—R, dans lequel R! représente un radical:isomère syn, dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2—S—Rj dans lequel Rt représente ou bien un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, ou bien un radical 1-méthyltétrazolyle, ou bien un radical:dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R! représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
- 2. Les composés de formule (I):nh,isomère syn, dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical —CH2—S—Rj dans lequel Rj représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, en tant que composés selon la revendication 1.
- 3. Les composés de formule (I):nh,dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base oranique aminée, en tant que composés selon la revendication 1.
- 4. Les composés de formule (I), telle que définie à la revendication 2, dans laquelle R représente un radical cyclopentyle ou un radical — CH2—S—R3, dans lequel R3 représente un radical acétyle et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium, en tant que composés selon la revendication 2.
- 5. Les composés de formule (I), dans laquelle Ri représente un radical n"30dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium, en tant que composés selon la revendication 3.
- 6. L'un des composés de formule (I) dont les noms suivent:— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium,— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn et son sel de sodium, en tant que composés selon la revendication 1.
- 7. L'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétamido]-3-[(acétylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, en tant que composés selon la revendication 1.
- 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):(ii)dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et Aj représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par un acide de formule (III), isomère syn:nhr an)or"3638 221ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hy-drogénolyse, ou R' représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hy-drogénolyse, ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un composé de formule (IV):nur»isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un composé de formule (VI):nhr!isomère syn, composé que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou par plusieurs des agents précités, selon les significations de R', R" et Aj, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
- 9. Procédé de préparation des composés de formule (IA):"^-OHisomère syn, composé de formule (VI) que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou 25 par deux de ces agents, selon les significations de R' et A^ pour obtenir un composé de formule (IA) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, composé que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un composé de formule (IA) dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une 30 base organique aminée.
- 10. Procédé de préparation des composés de formule (IA) définie à la revendication 9, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un (IA) composé de formule:h2n6o2a isomère syn dans laquelle R et A ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IIA):h2nW-•r(Ha)C02A1
- N-.•r(IIA)45 dans laquelle R a la signification précédente et An représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par un acide de formule:C02A1dans laquelle R a la signification précédente et Aj représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par yn acide de formule (V):nh-r1(v)och.(v)och,65 isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un composé de formule:638 221khk5
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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