CH532554A - Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés aminocétoniques du phloroglucinol - Google Patents

Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés aminocétoniques du phloroglucinol

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CH532554A
CH532554A CH1336672A CH1336672A CH532554A CH 532554 A CH532554 A CH 532554A CH 1336672 A CH1336672 A CH 1336672A CH 1336672 A CH1336672 A CH 1336672A CH 532554 A CH532554 A CH 532554A
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Orsymonde
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Description


  Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés aminocétoniques du phloroglucinol    La présente invention concerne un procédé pour la pré  paration de nouveaux dérivés aminocétoniques du     phloro-          glucinol.    Ces dérivés sont utiles en thérapeutique.

      Les nouveaux composés obtenus selon le procédé de l'in  vention sont choisis parmi l'ensemble constitué par  a) les dérivés de formule générale  
EMI0001.0002     
    dans laquelle Ri,     R2,        R3    , identiques ou différents, représen  tent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de  préférence en Cl -     C5    ;

   soit R4 et     R5    identiques ou différents  représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe al  kyle de préférence en Cl -     C5,    soit     R4    et     R5    considérés ensem  ble étant susceptibles de former avec l'atome d'azote au  quel ils sont liés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 sommets  pouvant contenir ou non un second hétéroatome choisi  notamment parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène,  et pouvant présenter ou non des substitutions alkyle, aryle,  amino, aminoalkyle, hydroxyle, hydroxyalkyle, anilide, et     ami-          doalkyle    N-substitués ; et n est un nombre entier ayant pour  valeur 1, 2 3 ou 4 ;

   et,    b) les sels d'addition d'acides des composés de fomule 1.  Le procédé de préparation des composés de formule 1 se  lon la réaction de Houben-Hoesch à partir du phloroglucinol  ou d'un de ses éthers, et d'un nitrile convenablement substi  tué, est caractérisé en ce que  a) on condense un chloronitrile de formule  NC - (CH2)n - Cl (V)  où n a le sens donné ci-dessus, avec un composé choisi parmi  le phloroglucinol et ses éthers de formule  
EMI0001.0012     
    dans laquelle Ri,     R.,        R3    sont     définis    comme ci-dessus et on  fait réagir avec une amine de formule HNR4R5, dans laquelle       R4    et     R5    ont le sens donné précédemment, dans un solvant  anhydre,

   en présence d'un courant gazeux d'HCl, à une tem-         pérature    comprise entre 50 C et la température d'ébullition  du solvant et en ce que l'on hydrolyse la     cétimine    obtenue  soit avant ou après la réaction avec l'amine pour obtenir le  composé de formule 1.      De préférence l'hydrolyse de la cétimine intermédiaire  de formule  
EMI0002.0000     
    est effectuée avant la réaction avec l'amine HNR4R5 .  Cette réaction avec l'amine est effectuée à une tempéra  ture comprise entre     5     C et la température d'ébullition du  solvant utilisé, lorsque celui-ci est le diméthylformamide,  cette réaction de condensation s'effectuera entre 20  C et       80,,    C pendant 2 à 20 heures.  



  Ce procédé est plus pratique à utiliser que le procédé  décrit dans le brevet suisse No 530369 quand on veut prépa  rer un composé de formule I dans lequel l'hétérocycle repré-    senté par _ NR4R5 présente des substituants susceptibles de  réagir avec le composé de formule III, soit d'être détruits lors  de l'élaboration d'un nitrile de formule NC(CH2)NR 4R5.  Selon un autre mode d'exécution du procédé selon l'inven  tion, la réaction du nitrile de formule V avec le composé  de formule III s'effectue dans un solvant anhydre tel que les  nitro- et les chloro-benzènes.  



  Les hétérocycles -NR4R5 mononucléaires peuvent com  porter les substituants suivants : groupes alkyles linéaires ou  ramifiés, phényle, phényle mono- ou polysubstitués par des  restes alkyle en Cl à C,, hydroxyle, hydroxyalkyle, amino  N-mono ou di-substitués par des restes alkyle en C, à C-),  aminoalkyle, monoalkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,     ami-          doalkyle,    N-alkylamidoalkyle, N-arylamidoalkyle tel que     N-          phénylamidoalkyle.     



  Par groupe alkyle, on entend des chaînes     hydrocarbo-          nées    linéaires ou ramifiées. De préférence lesdits groupes  alkyle contiennent de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi l'en  semble des substituants portés par le cycle -NR4R5, les  groupes préférés sont  - CH@CH@OH@  
EMI0002.0009     
    Parmi les groupes NR4R5 hétérocycliques qui convien  nent, on peut mentionner notamment les groupes pyrrolidino,  pyrazolidinyle, pipéridino, méthyl-4 pipéridino, pipérazino,  sséthyl-4 pipérazino, ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino,     (diéthyl-          amino-2    éthyl)-4 pipérazino, [(N-diméthyl-2,6     phényl)acétami-          do]-4    pipérazino, morpholino, diméthyl-3,5 morpholino,

       thio-          morpholino,    diméthyl-3,5 thiomorpholino, azépino,     imidazo-          lidinyle.     



  Le procédé selon l'invention est appliqué en général pour  préparer les composés dans lesquels  
EMI0002.0018     
    Les sels d'addition d'acides qui conviennent sont ceux  obtenus en particulier à partir d'acides minéraux, notam  ment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique,  sulfurique, phosphorique, et à partir d'acides organiques tels  que les acides oxalique, fumarique, maléique, malique, citri  que, ascorbique, cyclohexylsulfamique, benzoïque, glutamique  et aspaitique.  



  Les compositions thérapeutiques qui ont été expérimen  tées chez l'homme peuvent renfermer en association avec un    véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé  selon la formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide, com  me ingrédient actif. Ces compositions thérapeutiques peuvent  renfermer au plus 90     0/o    en poids d'ingrédient actif, ledit  ingrédient actif étant associé avec les excipients usuels, à  savoir : les solutés isotoniques pour injection ou perfusion,  le talc, le stéarate de magnésium (lubrifiant), les sucres, lac  tose, glucose pour la préparation de comprimés et de dragées,  ainsi que des capsules et gélules : conviennent également les  excipients galéniques utilisés pour la fabrication des suppo  sitoires.  



  De préférence les préparations à usages oraux renferment  une dose de 0,01 g à 0,05 g de principe actif qui est adminis  trée au patient 3 à 5 fois par jour, pendant la période de  traitement.  



  Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'aci  des non toxiques se sont révélés intéressants en thérapeutique  en tant qu'agents vasodilatateurs et/ou antispasmodiques.  



  Bien entendu l'homme de métier est à même d'élaborer  des synthèses analogues à celles préconisées dans la présente  invention, par des essais simples.  



  D'autres avantages seront mieux compris à la lecture de  la. description qui va suivre d'exemples qui sont donnés à  titre illustratif.    <I>Exemple 1</I>  ssichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] célone.  
EMI0002.0020     
      a) (Triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone.  



  Dans un réacteur contenant 750     cm.';    de chlorobenzène  anhydre 1 mole de triméthoxybenzène et 1 mole de     chloro-          acétonitrile,    on fait circuler un courant de HCl gazeux jus  qu'à saturation. On filtre le chlorhydrate de cétimine obtenu,  puis soumet ledit chlorhydrate à' une hydrolyse avec 1 litre  d'eau à l'ébullition pendant 1 heure. On refroidit et filtre  le précipité de (triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone. On  sèche sous pression réduite avec P2O5  .    F =     92o    C.    Rendement 74 %.    b) Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl]  [ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] cétone.  



  On agite à 200 C pendant 15 heures et à 800 C pendant  1 heure 30 mn un mélange de 0,11 mole de     (triméthoxy-          2,4,6)    w-chloroacétophénone, 0,10 mole de (N-hydroxy-2  éthyl) pipérazine, 0,11 mole de K2CO3 sec, dans 60 mi de  DMF anhydre.  



  On filtre la solution refroidie. On lave le précipité avec  du DMF. On ajoute 100 ml d'éther et on verse 40 ml     d'éther-          HCl-    5N. Il se forme une huile. On décante le DMF et on  reprend cette huile par 80 cm3 d'éther. On obtient un préci  pité. Recristallisation dans 550 ml d'éthanol absolu.  



  On obtient 28,03 g de produit soluble dans l'eau.  Rendement 68,19  Point de fusion 1460 C.    <I>Exemple 2</I>    Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone.  
EMI0003.0008     
    a) Diéthylamino-2 éthylpipérazine.    On verse, goutte à goutte, 12,51 g (0,0923 mole) de     chlo-          ro-1    diéthylamino-2 éthane dans une solution, maintenue à  60-70c, C, de 23,9 g de pipérazine anhydre (0,277 mole) dans  100 ml de dioxanne. II se forme un précipité de chlorhydrate  de pipérazine.  



  On porte au reflux pendant 4 heures après fin d'intro  duction du dérivé chloré. On filtre. On évapore le dioxanne.  On reprend par une solution diluée de soude. On extrait par  le chloroforme. On sèche sur Na2so4. On filtre et on éva  pore le chloroforme. On reprend à l'éther et on précipite le  produit sous forme de chlorhydrate à l'aide d'éther chlor  hydrique. Le trichlorhydrate est recristallisé dans un mélange  méthanol + acétate d'éthyle, on obtient 20 g de produit.    Rendement 86 0/0.    b) Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl]  [(diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone.  



  18,26 g (0,0747 mole) de (triméthoxy-2,4,6)     w-choroacéto-          phénone,    10,31 g (0,0679 mole) de K2c03, et 0,0679 mole de  diéthylamino 2 éthyl pipérazine dans 50 ml de     diméthylfor-          mamide    anhydre sont agités pendant 24 heures à la tempé  rature ambiante     (15-250    C).  



  On filtre le précipité de KCI formé. On lave ce dernier  avec le DMF. On précipite le trichlorhydrate à partir de sa  base en solution dans le DMF au moyen d'une solution  d'éther chlorhydrique. On recristallise le produit dans un  mélange méthanol acétate d'éthyle.  



  On obtient 17.g de produit.  Rendement 43,3 %.  Spectre IR conforme.  



       0/o    Cl identique au pourcentage théorique.  Point de fusion<B>1700</B> C.    <I>Exemple 3</I>    a) Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazinométhyl) cétone.  
EMI0003.0017     
    On verse goutte à goutte dans une solution de 43 g  (0,5 mole de pipérazine anhydre dans 100 ml de dioxanne,  une solution de 40,43 g (0,166 mole) de triméthoxy-2,4,6  chloroacétophénone dans 150 ml de dioxanne. (La tempéra  ture étant maintenue à     60-70o    C). On porte au reflux pen  dant 4 heures.    Il se forme un précipité de chlorhydrate de     pipérazine     que l'on filtre. On évapore le     dioxanne.    On reprend par le  minimum de solution de soude diluée. On extrait au chloro  forme. On évapore le chloroforme.

   On reprend à l'éther et  on précipite le     dichlorhydrate    par l'éther chlorhydrique.      Par cristallisation dans le méthanol on obtient 35,15 g  de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)     (pipérazino-          @éthyl)    cétone.  



  Rendement 57,6     0/o.     



  Point de fusion : décomposition à 200e C.  On a pu isoler la base.  



  Point de fusion de la base     69ü    C.  



  b) Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl]  [(N-diméthyl-2,6 phénylacétamido-4)     pipérazino-          méthyl]    cétone.    On agite à la température ambiante     (15-25ü    C) pendant  24 heures un mélange de 23 g (0,078 mole) de     (triméthoxy-          2,4,6    phényl) (pipérazinométhyl) cétone, préparé comme     ci-          dessus    17,78 g (0,09 mole) de diméthyl-2,6 w-chloroacétanilide  et 12,42 g (0,09 mole) de K@CO3 dans 50 ml de DMF. On  filtre, lave le précipité avec 20 ml de DMF, puis deux fois  avec 20 ml d'éther à chaque fois.  



  Un précipité apparaît dans le filtrat. On verse 16 ml  d'éther chlorhydrique 5N dans le filtrat final. On filtre à  nouveau, lave trois fois avec 10 ml d'éther à chaque fois,  sèche au     dessiccateur,    puis à l'étuve. La recristallisation dans  un mélange de 115 ml d'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle  donne 8.55 g de produit.  



  Rendement 20,4 %.  % Cl mesuré 12,9 010.  % Cl théorique 13,40/%.  Pureté 96,7 0/0.  



  Spectre IR conforme.  



  Point de fusion instantané     198-200ü    C.  Décomposition à 1550 C.  



  On peut obtenir de la même manière que par les modes  d'exécution des exemples précédents, les composés suivants  1. Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl]     [(-hydroxy-          éthyl-4    pipérazino) méthyl] cétone, ayant un point de  fusion =     146     C.  



  2. Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl]     [(diéthyl-          amino-2    éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone, ayant un point  de fusion =     170ü    C.  



  3. Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)     (pipérazino-          méthyl)    cétone, ayant un point de fusion de la base =       69-1    C.  



  On a résumé ci-aprés les résultats des essais pharmacolo  giques et cliniques effectués avec les produits décrits     ci-des-          Le    produit de l'exemple 1, le chlorhydrate de     (triméthoxy-          2,4,6    phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone a donné les effets  suivants chez l'animal    <I>Toxicité aiguë</I>  Chez. la souris par voie I.V. la DL.,, est égale à 80    4.6 mg/kg. A cette dose administrée par voie I.V., on a ob  servé chez la souris une sédation, une hématurie, une vaso  dilatation et une hypothermie (faible<B>0,70</B> C). Les animaux  recevant une dose de 40 mg/kg par voie I.M. ne présentaient  aucun symptôme.  



  <I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I>  Injecté directement dans l'artère fémorale, le produit  augmente le débit fémoral à partir de 1 mg/animal.  Injecté à 3 chiens par voie intraveineuse, à la dose de  8mg/kg (1/1o de la DL50 IN. chez la souris), le produit aug  mente, dans 4 essais sur 5, le débit artériel fémoral.  



  Par administration unique de 20 mg/kg à 4 chiens par  voie intraduodénale, on constate que tous les animaux mon-    trent une augmentation du débit fémoral. Cette augmenta  tion se manifeste rapidement et dure environ 1 heure.  Etude des propriétés vasodilatatrices cérébrales  Injecté dans la carotide interne, le produit augmente  modérément le débit carotidien à partir de 1 mg/anmal. Les  résultats relatifs au produit de l'exemple I ont été comparés  à ceux de l'acétylcholine (cf tableau 1).

    
EMI0004.0026     
  
    <I>Tableau <SEP> I</I>
<tb>  Produit <SEP> Dose <SEP> P.A. <SEP> A <SEP>  /o <SEP> Débit
<tb>  Acétylcholine <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 150
<tb>  20 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 175
<tb>  10 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 33
<tb>  Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> -! <SEP> 33
<tb>  1 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 29       Dans le tableau 1 et les tableaux suivants les différences  exprimées en pourcentages     J    % sont exprimées par rapport  à l'animal en expérimentation qui sert de témoin à lui-même  on enregistre la normale puis on injecte le produit et on  donne ainsi pour différence relative le :A %.

   Cette méthode  est rendue nécessaire compte tenu des divers paramètres  pris en valeur absolue chez des animaux différents, aussi  sélectionnés qu'ils soient.  



  Dans le tableau 1 et ceux qui suivent la pression artérielle,  lue P.A., correspond à la différence entre la pression artériel  le normale de l'animal en expérimentation avant l'injection  du produit et celle observée après l'injection.  



  Injecté par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (1,/1o  DL@ 511 I.V. chez la souris), le produit augmente le débit caro  tidien ou le débit de l'artère cérébrale dans deux essais sur 3  pendant 10 mn.  



  Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)     (diéthyl-          amino-2    éthyl) cétone, (Ex 2b), a une DL, 50 chez la souris  par voie intraveineuse de 70 mg/kg. Ce produit ne présente  pas d'effet vasodilatateur périphérique chez le chien aux  doses allant jusqù à 7,5 mg/kg en perfusion pendant 4.5 mn.  



  En revanche, il est doué de propriétés antispasmodiques  sur les organes isolés à action musculaire ; sur l'intestin du  chien in situ à des doses de 3 à 5 mg par voie intraveineuse,  il bloque les spasmes provoqués par le chlorure de baryum.  



  Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)     (diéthyl-          amino-4    butyl) cétone, produit de l'exemple 3c a une DL.,,  de 46 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Il n'est  pas vasodilatateur, mais il est un antispasmodique à action  musculaire in vitro et in vivo.  



  Le dichlorhydrate de (triméthoxy-2.4,6 phényl)     [(ss-hy-          droxyéthyl-4    pipérazino)méthyl] cétone, de produit de l'exem  ple 4c, présente une DL50 de 190 mg/kg par voie intravei  neuse chez la souris. II présente une action vasodilatatrice  périphérique sur le débit de l'artère fémorale après injection  de 5     mg/kg    par voie intraveineuse chez le chien, perfusé en  5 minutes.  



  Le produit de l'exemple 8, le chlorhydrate de     (triéthoxy-          2,4,6        phényl)        (diéthylamino-3        propyl)    cétone, a une     DLM     par voie intraveineuse chez la souris de 35 mg/kg. Il a été  administré à 6 chiens, 5 fois par voie     I.V.    aux doses de  3 mg/kg (3 essais) et de 5 mg/kg (2 essais), une fois par voie       I.D.    à la dose de 10 mg/kg.  



  Les résultats montrent que le produit de l'exemple 8 exer  ce un effet vasodilatateur périphérique, sans effet secondaire  sur la fréquence cardiaque.  



       AE(-15+13)         Le produit de l'exemple 9b, le chlorhydrate de     (triéthoxy-          2,4,6    phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone, a une DL,,,, dé  60 mg/kg par voie I.V. chez la souris, et s'avère être un agent  vasodilatateur comme le montrent les résultats des expérien  ces effectuées chez te chien.  



  L'effet dilatateur fémoral ou cérébral atteint son maxi  mum 2 mn après le début de la perfusion puis diminue pour  disparaître après arrêt de la perfusion dans un laps de temps  nettement supérieur à 5 mn.  



  Le chlorhydrate de (trihydroxy-2,4,6 phényl)     (isopropyl-          amino-méthyl)    cétone, produit de l'exemple 10b, a une DL,,,  par voie I.V. chez la souris de 475 mg/kg. A cette dose les  animaux traités présentaient les symptômes suivants :     séda-          tion,    piloérection. Chez les animaux ayant reçu une dose de  240 mg/kg I.M. de ce produit, on a observé une hypothermie  de - 2,8o C, et l'absence de môdification du comportement  des réflexes.    ssEtude des propriétés ss-stimulantes:  1 o Utérus de rate en oestrus.  



  A. Utérus isolé  A la dose de 47 mcg/ml, le produit ne modifie pas le  péristaltisme spontané (8 organes).  



  B. Utérus in situ    Injecté par voie I.V. à la dose de 47 mg/kg (1/1o DL50  I.V. chez la souris), le produit diminue l'amplitude et la fré  quence des contractions spontanées, dans 5 essais sur 6. En  moyenne, dans les 5 essais, l'index péristaltique est diminué  de 47 0/0. L'effet apparaît le plus souvent en moins de 5 mn.  Le retour à la normale est très variable d'un essai à l'autre  44 mn, 20 mn, 18 mn, 26 mn, 4 mn.    20 Oreillette isolée de cobaye.  



  A des doses de 0,01 à 1,000 mcg/ml, le produit n'exerce  plus aucun effet inotrope ou chronotrope positif. A ces dose;  il n'est pas non plus ss-bloquant.  



       3o    Hémodynamique cardiaque chez le chien anesthésié.  Le produit de l'exemple 10b a été injecté par voie I.V. à  2 chiens à la dose de 47,5 mg/kg (1/1o DL50 T.V. chez la sou  rie). Il ne se comporte pas comme un -stimulant. Le débit  coronarien est légèrement augmenté.  



  Pour le produit de l'exemple 12, on a trouvé chez la sou  ris, par voie I.V., une DL., égale à 68   4 mg/kg (61 à  76 mg/kg). .    <I>Les symptômes observés sont les suivants</I>    Sédation, hématurie, vasodilatation périphérique même à  dose non toxique, la mort se produit par arrêt respiratoire.  



  Aucun symptôme n'a été observé chez les animaux ayant  reçu 34 mg/kg I.M. ; en particulier, le comportement et les  réflexes des animaux sont normaux, aucun effet tranquilli  sant ou analgésiques n'a été décelé.    <I>Propriétés antispasmodiques</I>  <I>1. In vitro</I>  <I>A. Duodénum de rat.</I> Organes au repos.  



  A la dose de 100 mcg/ml, il produit une forte chute du  tonus des organes.  



  <I>Vis-à-vis du chlorure de baryum.</I>  



  Il exerce un effet antispasmodique proportionnel à la  dose et réversible par lavage.  



  La DAN dose active évaluée comme la<B>DL.,</B> est voisine  de 2,8  g/ml. L'activité musculotrope de cette-substance est  voisine de celle de la papavérine.    <I>Vis-à-vis de l'acétylcholine.</I>  



  Il exerce un effet antispasmodique proportionnel à la  dose. La DA50 est voisine de 35  g/ml. Sur ces organes, la  DA;, de la papavérine était de 4  g/ml.  



  L'activité neurotrope du produit est donc nettement infé  rieure à son activité musculotrope.    <I>B. Uretère de cobaye.</I>    Même à la dose de 1 mg/ml, il ne modifie pas le tonus  des organes, il diminue l'effet péristaltogène du baryum pro  portionnellement à la dose  
EMI0005.0007     
  
    - <SEP> 25 <SEP> 0110 <SEP> à <SEP> 10 <SEP>  g/ml
<tb>  - <SEP> 60 <SEP> 0/0 <SEP> à <SEP> 50 <SEP>  g/ml
<tb>  - <SEP> 80 <SEP> 0/0 <SEP> à <SEP> 100 <SEP> 19/m1
<tb>  -- <SEP> 100 <SEP> 0/o <SEP> à <SEP> 1 <SEP> mg/ml       C. Utérus de rat en ostrus.    A la dose de 7  g/ml, il diminue le péristaltisme spontané  dans trois essais sur six après un temps de contact de 15  minutes.    <I>2. In vivo</I>    <I>A. Iléon in situ de cobaye.</I>  



  A la dose de 7 mg/kg I.V. (1/1o DL50 I.V. chez la souris),  il diminue modérément le péristaltisme spontané. En moyen  ne, sur 5 animaux, l'index péristaltique est abaissé de 58 0/0  pendant 10 à 20 minutes et pour l'un d'entre eux pendant  plus d'une heure. On observe un léger effet hypertenseur  pendant l'injection.    <I>B. Uretère in situ chez le chien.</I>    A la dose de 7 mg/kg I.V., il abaisse la pression de 43  à 73 0/0 dans l'uretère haute pression et de 31 à 73 0/o dans  l'uretère basse pression pendant moins de 10 mn dans deux  essais et pendant plus de 30 mn dans un troisième essai.  <I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I>  Injecté par voie I.A. ou par voie I.V. (7 mg/kg), il aug  mente le débit artériel fémoral, de façon durable (8 à 30 mn).

    Action sur la cholérèse  Chez le rat, à la dose de 7 mg/kg I.V., il exerce un léger  effet     hyperchlorétique    (30 0/o) pendant 75 mn. L'index     cho-          lérétique    est égal à 40.  



  En ce qui concerne le produit de l'exemple 13, on a  trouvé chez la souris par voie     I.V.    une<B>DL.,</B> de 140   8     mg/     kg avec les symptômes suivants: vasodilatation périphérique,       lacrymation,    excitation puis sédation, hématurie.  



  Les animaux ayant reçu 68 mg/kg par voie     I.M.    montrent  une légère sédation et une légère hypothermie (-0,3o C).    <I>Propriétés antispasmodiques</I>  <I>10 Intestin</I>  <I>A. Duodénum isolé de rat.</I>  



  Il exerce un effet antispasmodique vis-à-vis du chlorure  de baryum proportionnel à la dose. La<B>DL,,</B> =     3,819/m1.     Il exerce un effet antispasmodique vis-à-vis de l'acétyl  choline proportionnel à la dose mais à doses plus élevées  que dans le cas du chlorure de baryum. La     DA5o    =  19     pg/ml.     



  <I>B. Iléon in situ de cobaye.</I>  



  A la dose de 14 mg/kg     I.V.        (1/1o        DL50        I.V.    chez la souris),  il diminue ou arrête le péristaltisme     intestal    spontané. En  moyenne, dans 5 essais, l'index péristaltique est diminué de      67 % . L'effet est immédiat et se prolonge 10 à 30 mn dans  3 essais, plus de 50 mn dans les 2 autres essais.  



  Sur la pression artérielle, le produit, soit est légèrement  hypertenseur (+ 15 0/0 + 25 0/0), soit exerce une action     bi-          phasique    : hypotension fugace suivie d'une légère hyperten  sion (7 à 20 0/0).    <I>20 Uretère</I>  <I>A. Uretère isolé de cobaye.</I>  



  Il est inactif à la dose de 100  g/ml ; il diminue de 40 %  à 250  g/ml et de 95 0/o à 500  g/ml le péristaltisme provo  qué par le chlorure de baryum.  



  <I>B. Uretère in situ de chien.</I>  



  Injecté à 3 chiens à la dose de 14 mg/kg I.V. (1/1o DL,  I.V. chez la souris), il abaisse la pression dans l'uretère   hau-    @I En injection in tra- artérielle.    te pression     >     (43 à 67     0,\o)    pendant 10 à 50 mn et dans l'ure  tère   basse pression   (25 à 63 0/0) pendant 10 à 45 mn.  



  L'action sur la pression artérielle et la fréquence cardia  que est nulle. La respiration est légèrement accélérée pendant  l'injection du produit.  



  Cholérèse  Chez le rat anesthésié, le produit de l'exemple 13, à la  dose de 14mg/kg I.V. (11/'1o DL," I.V. chez la souris) exerce  un léger effet cholérétique (+36 pendant 45 mn. L'index  cholérétique est égal à 34.  



       Vasodilatation:        périphérique        étudiée        chez   <I>le chien</I>  Les résultats sont rapportés dans les tableaux IV et V.  
EMI0006.0008     
  
    <I>Tableau <SEP> IV</I>
<tb>  Débit <SEP> A <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> o/0 <SEP> 1 <SEP> 0!0 <SEP> -10/0
<tb>  fémoral <SEP> Débit <SEP> Résistance <SEP> Dose <SEP> Débit <SEP> Résistance <SEP> No
<tb>  ml/mn <SEP> Dose <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> de <SEP> papavérine <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> essai
<tb>  15 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 29 <SEP> -22 <SEP> (l') <SEP> 106
<tb>  14 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 43 <SEP> -29 <SEP> (l') <SEP> 100mcg <SEP> + <SEP> 35 <SEP> -26 <SEP> (l')

  
<tb>  15 <SEP> 10-mg <SEP> - <SEP> 106 <SEP> -51 <SEP> (l') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> :- <SEP> 200 <SEP> -66 <SEP> (85")
<tb>  46 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> + <SEP> 13 <SEP> -12 <SEP> (30") <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 114
<tb>  46 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 22 <SEP> -18 <SEP> (l') <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> (l <SEP> ')
<tb>  36 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 75 <SEP> -43 <SEP> (4') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 28 <SEP> <B>-26</B> <SEP> (4')

  
<tb>  <I>20 <SEP> <B>En</B> <SEP> injection <SEP> intraveineuse</I>
<tb>  <I>Tableau <SEP> V</I>
<tb>  Débit <SEP> 4 <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> 0/0
<tb>  Dose <SEP> fémoral <SEP> Débit <SEP> Résistance
<tb>  mg/kg <SEP> Mode <SEP> d'administration <SEP> ml/mn <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> Durée
<tb>  14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 4' <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 20 <SEP> <B>-23</B> <SEP> 8 <SEP> mn
<tb>  14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 2'30 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 51 <SEP> -38 <SEP> 20 <SEP> mn
<tb>  14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3'30 <SEP> 23 <SEP> + <SEP> 105 <SEP> <B>-56</B> <SEP> 6 <SEP> mn
<tb>  14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3' <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> -40 <SEP> 45 <SEP> mn
<tb>  14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3' <SEP> 68 <SEP> + <SEP> 29 <SEP> <B>-26</B> <SEP> 45 <SEP> mn
<tb>  14 <SEP> perfusion <SEP> en <SEP> 36' <SEP> 73 <SEP> + <SEP> 31 <SEP> -24 

  <SEP> de <SEP> la <SEP> perfusion
<tb>  14 <SEP> perfusion <SEP> en <SEP> 30' <SEP> 67 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> puis <SEP> - <SEP> 39 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> puis <SEP> + <SEP> 64 <SEP> -       Ce produit exerce un effet vasodilatateur périphérique  remarquable, la pression artérielle ne varie pas.  <I>Vasodilatation cérébrale</I>  Elle est mesurée sur le débit de la carotide interne. Le  produit à la dose de 14 mg/kg IN. (2 fois en injection, 2 fois  en perfusion) ne modifie pas le débit de la carotide interne.  



  Le produit de l'exemple 14 présente chez la souris, par  voie     I.V.    une     DL-o    de 52   4 mg/kg. Chez les animaux en  observation, on note une dyspnée aux doses fortes. Par voie  gastrique la DL., est de 135 mg/kg.  



  Aucun symptôme, si ce n'est une légère hypothermie       (-1,5o    C) n'apparaît chez les animaux ayant reçu 26 mg/kg  I.M.  



  <I>Propriétés antispasmodiques</I>  1 0<I>In vitro.</I>  



  <I>A. Duodénum de rat.</I>  



  Vis-à-vis du chlorure de baryum, ce produit exerce un  effet antispasmodique proportionnel à la concentration. La    dose effective 50 (DA50) est voisine de 2,5 g/ml. L'activité  antispasmodique musculotrope de cette substance est voisine  de celle de la papavérine.  



  Vis-à-vis de l'acétylcholine, il exerce un effet antispasmo  dique proportionnel à la dose. La DA50 est voisine de 25  g/  ml. L'activité     musculotrope    du produit est donc environ 10  fois plus importante que son activité neurotrope.    <I>B. Uretère de cobaye.</I>    Administré préventivement, il diminue l'effet     contractu-          rant    du chlorure de     baryum    d'environ 75 0/0 à la concentra  tion de 100     Ilg/mi,    et d'environ 40   o à la concentration de  50     mcg/ml.    Le chlorure de baryum ne retrouve son effet  initial qu'après 2 ou 3 lavages.  



  <I>29 In vivo.</I>  



  <I>A. Iléon in situ de cobaye.</I>  



  A la dose de 5 mg/kg     I.V.        (1/10        DL50        I.V.    chez la souris)  il     diminue    modérément le péristaltisme spontané. En moyen-      ne sur 5 animaux, l'index péristaltique est diminué de 68 %  pendant 10 minutes dans 2 cas, pendant 30 à 45 minutes dans  les 3 autres cas.  



  On observe un effet hypotenseur fugace pendant l'injec  tion.  



  <I>B. Utérus in situ de rate.</I>  



  Administré à 5 animaux par voie veineuse à la dose de  5 mg/kg il diminue moyennement le péristaltisme utérin. Cet  effet débute entre la 7e et la 20e minute suivant l'injection  et dure 30 à 120 minutes.    <I>C.</I>     Uretère   <I>in situ de chien.</I>    A la dose de 5 mg/kg I.V. il abaisse la pression de 16 %  à 33     0/o    dans l'uretère   haute pression   dans 2 essais, ne  la modifie pas dans un 3e essai. La pression dans l'uretère    basse pression   n'est jamais abaissée.  



  On n'observe aucun effet sur la pression artérielle.  <I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I>  Injecté par voie I.A. ou par voie I.V. (5 mg/kg) il aug  mente le débit artériel fémoral de façon durable.    Action sur la cholérèse    Chez le rat à la dose de 5 mg/kg I.V. il exerce un léger  effet hypercholérétique (40 %) entre la 15e et la 90e minute  suivant l'injection.  



  Les produits obtenus avec le procédé selon l'invention se  sont révélés intéressants en clinique dans le traitement des  spasmes, des migraines et des troubles circulatoires.  



  Chez l'homme, d'excellents résultats peuvent être obtenus  dans le traitement des spasmes gastro-intestinaux avec les  dérivés correspondant aux exemples 2b, 3c à la dose de  0,02 à 0,04 g par cachets ou capsules, trois à cinq fois par  jour.  



  De même le produit de l'exemple 10b a pu être administré  chez l'homme à la dose de 10 centigrammes, cette dose étant  administrée 4 à 6 fois par jour sous forme de cachets ou de  comprimés.  



  On a pu administrer le produit de l'exemple 2 en clinique  par voie injectable (ampoules injectables isotonisées conte  nant 2 mg de principe actif) ou le traitement de l'artérite  notamment comme vasodilatateur périphérique.  



  Le produit de l'exemple 13 a donné de bons résultats  dans le traitement des coliques néphrétiques chez l'homme.  Il a pu être administré sous forme de cachet ou comprimé  renfermant 0,02 à 0,05 g de principe actif, à raison de 3 à 4  cachets ou comprimés par jour.  



  On a pu utiliser chez l'homme le produit de l'exemple 14  en ampoules injectables isotonisées dosées à un ou deux  milligrammes et en comprimés, cachets ou capsules dosés à  0,01 g, ce produit ayant donné d'excellents résultats dans le  traitement des coliques néphrétiques.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé, utile en thérapeuti que, de formule générale EMI0007.0002 dans laquelle Ri, R,, R3 , identiques ou différents, représen tent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;
    soit R4 et R,, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, soit R4 et R5 consi dérés ensemble formant avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 sommets, contenant ou non un second hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, et présentant ou non des subs titutions alkyle, hydroxyle, hydroxyalkyle, amino, aryle, alkyl- amino, aminoalkyle, arylamidoalkyle, amidoalkyle, alkyl- amidoalkyle, et n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2, 3 ou 4 et leurs sels d'addition d'acide, ledit procédé étant caractérisé en ce que a)
    on condense un chloronitrile de formule NC - (CH,)" - Cl (V) où n est défini comme ci-dessus, avec un composé choisi parmi l'ensemble contsitué par le phloroglucinol et ses éthers EMI0007.0012 où Rl , R. et 113 sont définis comme ci-dessus, dans un sol vant anhydre en présence d'un courant gazeux d'HCI, à une température comprise entre 50 C et la température d'ébulli tion du solvant, et on fait réagir avec une amine de formule HNR4R5, dans laquelle R4 et R, ont le sens précédemment donné et en ce que l'on hydrolyse la cétimine obtenue soit avant, soit après la réaction avec l'amine pour obtenir le composé de formule I. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans le composé de formule 1 le groupe hétérocyclique NR4R5 mononucléaire est substitué par un des groupes choisi parmi - CH3, -CH2CH2OH,-CH2CH2N(C2H5)2 et EMI0007.0013 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans le composé de formule I le groupe hétérocyclique NR4R5 est substitué par un groupe N-phénylamidoalkyle. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans lequel l'hétéro- cycle est un noyau pipérazine et en ce que l'on alkyle ce composé par un w-haloalkyleamido N-diméthyl-benzène.
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