CH633000A5 - Derives de benzamidine. - Google Patents

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CH633000A5
CH633000A5 CH713578A CH713578A CH633000A5 CH 633000 A5 CH633000 A5 CH 633000A5 CH 713578 A CH713578 A CH 713578A CH 713578 A CH713578 A CH 713578A CH 633000 A5 CH633000 A5 CH 633000A5
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group
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benzamidine
pharmaceutically acceptable
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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzami- 55 dine et des compositions thérapeutiques les contenant, destinées notamment au traitement des ulcères gastriques ou duodénaux.
La présente invention a pour objet des composés thérapeutiquement actifs de formule:
_C - N
/
R.
NH
\
Rr
(i)
c) on fait réagir une benzamidine de formule:
R,
(V)
65 avec un composé de formule:
Cl - C - Rc il f
HO - N
(VI)
3
633 000
Les composés dans lesquels R4 est un groupe isoxazolyle ou pyrazolyle peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants: a) on fait réagir un composé de formule:
(VII)
c - x dans lesquels X représente un groupe alcoxy ou alkylthio, avec un R,
dérivé de formule HN,
/ \
, R4 et R7 ayant les significations
R4
précitées;
b) on fait réagir un composé de formule:
Ho
20
(VIII)
avec un dérivé de formule HN ^ sous forme d'arylsulfonate ;
R*
c) on fait réagir un composé de formule (VIII) avec un dérivé de
R,
formule HN en présence d'un agent alcalin choisi par exemple parmi le sodium, l'amidure de sodium ou le méthylate de sodium;
d) on fait réagir un composé de formule (VIII) avec un dérivé de
/R?
formule HN ^ en présence de chlorure d'aluminium.
R4
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés. Exemple 1:
3-(Trifluorométhyl) N-(3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) benzamidine
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 22,4 g (0,1 mol) de chlorhydrate de 3-trifluorométhylbenzamidine et 100 ml d'eau. La dissolution est totale. On verse ensuite 50 ml de chlorure de méthylène, puis 20 ml (0,2 mol) de lessive de soude 10N. Le mélange réactionnel est trouble, blanchâtre. On verse ensuite une solution de 18 g (0,1 mol) de 3-phènyl-5-chlorooxadiazole dans 50 ml de chlorure de méthylène. La température monte progressivement jusqu'à 41° C (reflux du chlorure de méthylène) en même temps qu'il apparaît un solide blanc. On agite encore 5 h, puis abandonne une nuit au repos.
Le solide est alors filtré, puis lavé à l'eau, au chlorure de méthylène et à l'éthanol. Après séchage, il est recristallisé dans 5 volumes de Cellosolve.
On obtient 27 g (81 %) de produit. Fusion au tube capillaire: 224° C.
Exemple 2:
N [3- ( 4-Chlorophényl) -1,2,4-oxadiazol-S-yl]benzamidine
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 15,7 g (0,13 mol) de benzamidine et 40 ml d'acétonitrile. On verse ensuite une solution de 38,7 g (0,13 mol) de 3-(4-chlorophényl)-5-trichlorométhyloxadiazole dans 160 ml d'acétonitrile. La température monte progressivement jusqu'à 40° C et il apparaît un solide blanc. Après 2 h d'agitation, on filtre et lave à l'acétonitrile. Après séchage, le produit est recristallisé dans 6 volumes de Cellosolve. On obtient 21 g (54%) de produit. Fusion au tube capillaire: 231° C.
Exemple 3:
N (3-Phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamidine
Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 7,8 g (0,05 mol) de chlorure de benzhydroxamyle, 7,3 g (0,05 mol) de N-cyanobenzamidine et 100 ml d'éthanol. On chauffe à reflux pendant 4 h. La solution obtenue est limpide. Par refroidissement, le produit cristallise. Après filtration et recristallisation dans 15 volumes d'éthanol, on obtient 1,6 g (12%) de produit. Fusion au tube capillaire: 184° C.
Exemple 4:
N (5-méthylisoxazol-3-yl) benzamidine
Dans un ballon de 11 muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 93 g (0,5 mol) de chlorhydrate de benzimidate d'éthyle, 74 g (0,75 mol) de 3-amino-5-méthylisoxazole 30 et 800 ml d'éthanol. On obtient une solution limpide. On chauffe de façon à maintenir la température à 35° C pendant 8 h. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 400 ml d'isopropanol. On élimine l'insoluble. Laissé au repos, le filtrat cristallise. On filtre, dissout le solide obtenu dans 120 ml d'eau 35 distillée et alcalinise avec de la soude concentrée. Un solide cristallise, qui est filtré et recristallisé dans l'isopropanol.
On obtient 14 g (14%) de produit. Fusion au tube capillaire: 127-129°C.
40 Exemple 5:
N (5-Mèthylisoxazol-3-yl) benzamidine
Dans un ballon de 11, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 250 cm3 d'acétonitrile, 24,5 g de 45 3-amino-5-méthylisoxazole. A la solution obtenue, on ajoute 54 g de chlorhydrate de thiobenzimidate de propyle et on porte au reflux la suspension obtenue. Il y a dissolution. Le reflux est maintenu 2 h. Le produit cristallise. Après une nuit, on filtre, essore et sèche. Après recristallisation dans l'isopropanol et retour à la base par la quantité 50 nécessaire de lessive de soude, on obtient 28 g de N (5-méthyl-isoxazol-3-yl)benzamidine.
Rendement: 56%. Fusion au tube capillaire: 127-129° C.
Exemple 6:
55 N-(3,4-Diméthylisoxazol-5-yl)benzamidine
Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation, on introduit 10,3 g (0,1 mol) de benzonitrile, 11,2 g (0,1 mol) de 5-amino-3,4-diméthylisoxazole et 100 ml de m benzène anhydre.
On chauffe à 60° C et on introduit 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium en dispersion dans la paraffine. Il se produit une réaction exothermique avec abondante formation de mousses. On maintient le reflux 2 h. Après refroidissement, on élimine le benzène sous 65 pression réduite. Le résidu huileux est repris dans 5 volumes d'éthanol. La suspension obtenue est traitée au noir, puis filtrée.
On élimine l'éthanol sous pression réduite, reprend le résidu dans un peu d'eau, filtre et on sèche.
633000
4
On obtient 3,5 g (16%) de N-(3,4-diméthylisoxazol-5-yl)benz-amidine. Fusion au tube capillaire: 122-124° C.
On a rassemblé dans le tableau I les caractéristiques des composés préparés aux exemples 1 à 6, ainsi que celles d'autres composés préparés de manière analogue.
Tableau I
Composé No
Formule
Fusion au tube capillaire (°Q
10
Cl
ÇLch3 ,
HCl içrCH3 •HC1
O i-C - NH -NH
[Tl , HCl ii^rvcH3
N CH-
<ó>fi - im -Çî
NH
N-
(Ô>-C - M NH
1ÎH
(oVc V7 i'
NH
C1-(o)~ f - «H
V-y NH
,K—rr-ÇoV-Cl
- NH
127-129
165-166
246
103-104
225-227
248-250
168-169
184
231
237
5
Tableau I (suite)
633000
Composé No
Formule
Fusion au tube capillaire (°C)
11
cp NH 3
224
/ÖV Ç - NH W
NO/ NH
CV /
12
249-251
13
(Ë>- ? -m -O»
NH
122-124
En pharmacologie, les composés étudiés ont montré une activité sur les modèles d'ulcères expérimentaux induits par la phénylbuta-zone, l'aspirine, la polymyxine B, la contrainte, et sur l'ulcère de Shay.
Une étude comparative a été réalisée sur trois de ces modèles.
Ulcère à la phénylbutazone
Des rats mâles Sprague Dawley de 350 g environ, à jeun depuis 24 h, reçoivent 150 mg/kg par voie orale de phénylbutazone. Les animaux sont traités 1 h avant par le composé à tester par voie orale. Le sacrifice a lieu 18 h après. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au groupe témoin.
Ulcère à l'aspirine
Des rats de 200 à 250 g, à jeun depuis 24 h, reçoivent de l'aspirine (100 mg/kg par voie orale) et sont sacrifiés 4 h après. Le composé à
30 tester est administré comme précédemment et les résultats exprimés de la même façon.
Ulcère à la polymyxine B
Des rats mâles Wistar de 200 à 250 g, à jeun depuis 24 h, reçoivent par voie sous-cutanée 7,5 mg/kg de polymyxine B et sont sacrifiés 2 h après. Le composé est administré comme précédemment par voie intrapéritonéale ou orale 1 h avant l'agent ulcérogène.
Des résultats sont indiqués dans le tableau II. Les composés sont administrés à la dose de 100 mg/kg. La cotation adoptée est la suivante:
1 : plus de 10% de protection par rapport à la série témoin de l'expérience 2: plus de 25%
3: plus de 40%
4: plus de 60%
40
Tableau II
Administration des composés: 100 mg/kg v.o. ou i.p.
N° du composé
Protection sur les ulcères induits par
Phénylbutazone
Aspirine
Polymyxine B
1
3
4
4
2
1
2
7
1
3
1
8
4
3
3
10
3
3
1
11
3
3
3
12
4
4
3
Il est à noter que pour ces composés les résultats optimaux 65
apparaissent parfois pour des doses inférieures ou supérieures à 100 mg/kg, cette dose moyenne n'ayant été retenue que dans un but comparatif.
Le modèle d'ulcères induits par l'aspirine a été retenu pour l'étude de l'influence de la dose administrée sur l'activité. Les résultats sont réunis dans le tableau III. Ils sont exprimés en pourcentage de protection par rapport aux témoins.
633000
Tableau III
N° du composé
. Dose mg/kg
— voie orale
25
50
75
100
150
300
1
42
72
—
78,5
—
8
—
30
—
51
—
60
11
.—
15
29
46,5
—
52
12
—
28
47
—
68
—
Sur les composés étudiés, une action atropinique, vagolytique, dont on sait les inconvénients en thérapeutique humaine, n'a pas été remarquée. L'acidité gastrique est demeurée inchangée. En revanche, il apparaît une stimulation de la sécrétion du mucus gastrique protecteur de la paroi qui est le plus souvent visible dès l'examen macroscopique.
Cette action a été confirmée par l'examen histologique et histochimique, par exemple:
Le composé N° 8 aux doses de 50 et 100 mg/kg provoque une stimulation de la sécrétion muqueuse, celle-ci porte sur les mucines de surface, comme sur les mucines de sécrétion antrale.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement des ulcères gastriques ou duodénaux, comme protecteurs des effets secondaires des anti-inflammatoires, ainsi que comme protecteur de la muqueuse digestive en général, en raison de leurs propriétés muco-sécrétives.
La présente invention a donc également pour objet des compositions thérapeutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceu-
Le composé de l'exemple 11 aux doses de 100 et 200 mg/kg provoque à la fois de façon précoce et prolongée une stimulation 15 importante de la sécrétion de mucines neutres. De plus, à la 4e h, un effet stimulant sur la sécrétion de mucines acides a été observé.
Cet effet physiologique, particulièrement favorable, s'accompa-20 gne d'une toxicité remarquablement faible, laissant pour la plupart des composés une large marge d'utilisation. Le tableau IV rend compte de la toxicité aiguë des composés administrés par voie orale chez la souris.
40 tiquement acceptables, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions thérapeutiques selon la présente invention peuvent être administrées à l'homme par voie orale, rectale ou parentérale notamment, en mélange avec un excipient pharmaceuti-45 quement acceptable.
Ces compositions peuvent être notamment sous forme de solutions buvables, de gélules, de comprimés, de suppositoires, d'ampoules injectables contenant de 50 à 500 mg de principe actif.
La dose journalière chez l'adulte peut être de 50 à 3000 mg.
Tableau IV
N° du composé
Dose
Nombre de décès
(g/kg)
(sur 10)
1
1
0
2
1
0
7
1,5
0
8
2
0
10
1,5
0
11
3
0
12
1
0
R

Claims (5)

  1. 633000
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés thérapeutiquement actifs de formule :
    R,
    (I)
    dans laquelle Rlf R2, R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe alcoxy en Q-C4 ou un groupe alcoyle en Cj-C4,
    R4 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux de formules:
    Rc
    Rr
    N
    '0'
    "R^
    Nv m
    R*
    N-
    -il
    ^0'
    II
    Rc
    Cr
    R,
    dans lesquelles R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle ou halophényle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4,
    et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. 3-(Trifluorométhyl) N-(3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzamidine et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
  3. 3. N-(3-Phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamidine et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
  4. 4. 4-Chloro N-(3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamidine, et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
  5. 5. Compositions thérapeutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
    dans laquelle R1; R2, R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe alcoxy en Q-C4 ou un groupe alcoyle en C1-C4,
    5 R4 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux de formules :
    .R5
    »-A
    N-
    T
    .N
    -R,
    et
    V—
    il
    -M
    dans lesquelles R5 et Rs représentent un atome d'hydrogène, un 20 groupe alkyle en CrC4, un groupe phényle ou halophényle,
    R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cx-C4,
    et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
    25 Les sels d'addition peuvent être notamment ceux qui sont formés avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, maléique, succinique, pamoïque, acétique, fumarique, lactique, aspartique, citrique et chloracétique.
    Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon des 30 méthodes classiques.
    A titre d'exemple, les composés dans lesquels R4 est un groupe oxadiazolyle peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants: a) on fait réagir une benzamidine de formule:
    C - NH - Rr
    (II)
    avec un dérivé chloré de formule:
    N
    II
    Cl
    -0
    -Rr
    (III)
    b) on fait réagir une benzamidine de formule (II) avec un dérivé 50 de formule: „
    N—rr-ïïc j JJ 5 (iv)
CH713578A 1977-07-20 1978-06-30 Derives de benzamidine. CH633000A5 (fr)

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