CH532598A - Procédé de préparation de dérivés pharmaceutiquement actifs de l'indole - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés pharmaceutiquement actifs de l'indoleInfo
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Description
Procédé de préparation de dérivés pharmaceutiquement actifs de l'indole La présente invention se rapporte à un procédé de prépa ration de dérivés de l'indole doués d'activités pharmacologi ques, ainsi que de sels non toxiques de ces dérivés.
Les composés pharmacologiquement actifs préparés selon le procédé de la présente invention sont des dérivés indoli- ques correspondant à la formule générale
EMI0001.0002
ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces dérivés, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en ci à C,4 linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phényle, R., et R, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement alkyle en Cl à C4 linéaire ou ramifié, R3 re présente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur en Cl à C4 ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R4 représente l'hydrogène,
un groupement alkyle en Cl à C4 li néaire ou ramifié ou un atome de chlore, et R. représente pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde corres pondant.
Tous les dérivés N-oxydes (formule 1) sont des composés nouveaux et beaucoup parmi les autres composés sont égale- mant nouveaux. Pour ce qui concerne les dérivés qui figurent dans la littérature. aucune activité pharmacologique ne leur a été attribuée.
Les dérivés de l'indole préparés par le procédé de l'inven tion qui sont nouveaux sont ceux qui correspondent à la for mule I, dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les significa tions déjà données et R, représente le dérivé N-oxyde. On a constaté que les composés préparés selon la présente invention possèdent de remarquables propriétés pharmacolo giques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine et/ou vétérinaire. En particulier, on a observé que ces compo sés possèdent une activité anti-inflammatoire prononcée ainsi que des propriétés fibrinolytiques très intéressantes.
Des tests comparatifs ont été entrepris en vue d'évaluer l'activité anti-inflammatoire des composés de formule (I). L'agent inflammatoire employé dans ces essais a été la carra- géénine. Une des substances utilisées à titre de comparaison a été le puissant agent anti-inflammatoire connu sous la dé nomination d'indométhacine, substance appartenant à la même classe chimique que les composés de formule (I), c'est- à-dire comportant le même noyau indolique de base.
Les au tres agents anti-inflammatoires de comparaison ont été la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique qui, bien que pos sédant une structure chimique différente des composés de l'invention, sont reconnus comme étant des agents anti- inflammatoires très intéressants.
Les essais comparatifs ont été effectués suivant la techni que de Janssen. La carragéénine a été injectée sous l'apo névrose plantaire des pattes postérieures d'un groupe de rat tes une heure après l'administration, par voie orale, du com posé à étudier. On a mesuré la dimension de la patte au moyen du pléthysmomètre avant et trois heures après l'admi nistration de la carragéénine. On a calculé ensuite l'activité anti-inflammatoire en pourcentage de réduction de l'oedème provoqué chez les animaux traités comparativement aux ani maux témoins qui, eux, ont reçu la même dose de carragé- énine sans aucun agent anti-inflammatoire.
L'AD50 représente la quantité de composé anti-inflamma toire nécessaire pour assurer une réduction de l'oedème de 50010.
Les composés suivants se sont révélés particulièrement actifs comme agents anti-inflammatoires
EMI0001.0022
(isopropyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> (Composé <SEP> A),
<tb> (isopropyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> (Composé <SEP> B),
<tb> (éthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> (Composé <SEP> C),
<tb> (méthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> (Composé <SEP> D).
Les<B>AD,,,</B> qui ont été enregistrées pour ces composés, ainsi que pour les substances utilisées à titre de comparaison sont données ci-dessous
EMI0002.0000
Composé <SEP> AD50 <SEP> (mg/kg)
<tb> A <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 22
<tb> B. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 28
<tb> C. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 45
<tb> D <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 45
<tb> indométhacine <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4
<tb> phénylbutazone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 22
<tb> acide <SEP> acétylsalicylique <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 110 Ces résultats montrent que l'indométhacine est un agent anti-inflammatoire plus puissant que les composés obtenus selon l'invention et que la phénylbutazone est plus active que certains de ces derniers.
Toutefois, on a trouvé que les composés préparés selon l'invention sont moins toxiques que l'indométhacine, d'une part, et soit moins toxiques, soit plus actifs que la phényl- butazone, d'autre part. Par exemple, on a trouvé que la LD50 de l'indométhacine administrée au rat, par voie intragastri- que, est de 22,5 mg/kg et de 750 mg/kg pour la phénylbut- azone administrée dans les mêmes conditions.
Comparativement à ces résultats, on a trouvé que même à à une dose aussi élevée que 4000 mg/kg les composés A et B ne sont pas toxiques.
Ces résultats signifient que ces composés peuvent être administrés à des doses supérieures à celles de l'indométh- acine ou de la phénylbutazone et pendant des périodes plus prolongées sans provoquer d'effets secondaires.
D'autres méthodes ont été utilisées en vue d'évaluer l'uti lité de ces composés en tant qu'agents anti-inflammatoires comparativement aux trois substances de référence citées ci- dessus. Ces tests, entrepris sur des rats à jeun, avaient pour but de déterminer à quel degré les composés étudiés produi sent des ulcères gastriques chez les animaux ainsi traités.
Ces essais montrent que le pouvoir ulcérogène de l'indo- mèthacine est quatre-vingts fois plus important que celui du composé A, alors que ce même pouvoir ulcérogène est res pectivement trois fois et deux fois plus important pour la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique que pour le com posé A.
Quant à l'activité fibrinolytique des composés de formule (I), celle-ci a été évaluée au moyen d'essais pharmacologi ques suivant la méthode de Todd (J. Pathol. Bact. 78, 281, 1959) adaptée à la veine cave inférieure du rat comme décrit dans Arzn. Forschung, 20, 358, 1970.
Dans ces essais, on a utilisé une dose unique de 100 mg/kg de chaque composé à étudier, administrée par voie intra- péritonéale.
Des rats mâles pesant 150 à 200 g et à jeun depuis 24 h ont été répartis en deux groupes. On a administré aux ani maux du premier groupe la dose du composé à étudier indi quée précédemment. Les animaux de l'autre groupe, qui cons tituait le groupe témoin, ont été traités exactement de la même façon que les animaux du premier groupe à l'excep tion du composé à étudier qui a été remplacé chez les ani maux témoins par une quantité équivalente de l'excipient ou du diluant utilisé dans la dose. Après 40 minutes, les animaux traités ont été sacrifiés en même temps que les animaux témoins. Les veines ont été immédiatement prélevées, rincées à l'eau physiologique et coupées à congélation à 20 microns.
Sur chaque préparation, on a réalisé un film de fibrine ob tenu par le dépôt d'une solution de fibrinogène bovin riche en plasminogène, et d'une solution de thrombine. La plupart des préparations ont été ensuite incubées à 37 C pendant des temps variant de 5 à 90 minutes, tandis que les autres n'ont subi aucune incubation. Toutes les pré parations ont alors été fixées au formol, colorées à l'héma- toxyline de Harris et montées à la gélatine. L'examen mi croscopique a permis de distinguer trois degrés de réaction en fonction de la durée d'incubation.
EMI0002.0017
Valeur <SEP> = <SEP> 0 <SEP> le <SEP> film <SEP> de <SEP> fibrine <SEP> était <SEP> intact.
<tb> Valeur <SEP> = <SEP> 1 <SEP> les <SEP> plages <SEP> de <SEP> lyse <SEP> au <SEP> niveau <SEP> de <SEP> l'endo thélium <SEP> étaient <SEP> disséminées.
<tb> Valeur <SEP> = <SEP> 2 <SEP> les <SEP> plages <SEP> de <SEP> lyse <SEP> étaient <SEP> plus <SEP> importantes
<tb> et <SEP> plus <SEP> ou <SEP> moins <SEP> confluantes.
<tb> Valeur <SEP> = <SEP> 3 <SEP> la <SEP> fibrine <SEP> en <SEP> contact <SEP> avec <SEP> l'endothélium
<tb> était <SEP> complètement <SEP> lysée.
<tb> L'index <SEP> fibrinolytique <SEP> représente <SEP> la <SEP> moyenne <SEP> des <SEP> valeurs
<tb> obtenues <SEP> pour <SEP> chaque <SEP> temps <SEP> d'incubation.
<tb> Les <SEP> composés <SEP> préparés <SEP> selon <SEP> l'invention <SEP> qui <SEP> ont <SEP>
montré
<tb> l'index <SEP> fibrinolytique <SEP> le <SEP> plus <SEP> élevé <SEP> sont <SEP> les <SEP> composés <SEP> A <SEP> et <SEP> B
<tb> précédents <SEP> ainsi <SEP> que <SEP> les <SEP> composés <SEP> suivants
<tb> (méthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> (Composé <SEP> E),
<tb> (éthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> (Composé <SEP> F),
<tb> (n-propyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> (Composé <SEP> G),
<tb> (chloro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3 <SEP> (pyridyl-3)cétone
<tb> (Composé <SEP> H).
<tb> Les <SEP> résultats <SEP> obtenus <SEP> sont <SEP> les <SEP> suivants
<tb> Index <SEP> fibrinolytique
<tb> Composé <SEP> (en <SEP> ,'o)
<tb> A <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 146
<tb> B <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 132
<tb> E <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 104
<tb> F <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 108
<tb> G. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 75
<tb> II <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 87 A des fins de comparaison, on a pratiqué l'essai décrit ci-dessus avec les composés suivants qui sont reconnus comme des substances exerçant une activité fibrinolytique chez l'homme.
O-(-hydroxy éthyl)rutoside.
éthyle tri-O-benzyle-3,5,6 D-glucofuranoside. acide nicotinique.
Les résultats obtenus avec ces trois composés se sont avé rés totalement négatifs.
Des compositions thérapeutiques contenant un ou plu sieurs composés de formule (1) peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elles peuvent prendre la forme, par exemple, d'une capsule, d'un comprimé ou d'une suspension pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale, ou d'un onguent pour l'administration locale.
Ces compositions pharmaceutiques ou vétérinaires peu vent être préparées en mettant en association au moins un des composés de la formule (1) ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce der nier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un in grédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, tale, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, silice colloïdale, acide alginique, gélatine, poylvinylpyrrolidone, sté- arate de polyoxyéthylèneglycol, propylèneglycol, palmitate d'isopropyle ou carboxyméthylcellulose de sodium.
Selon l'invention, on prépare les composés de formule (I) par un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un indole de formule générale :
EMI0003.0000
sous forme de son dérivé organo-magnésien avec un halo- génure de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4 carboxylique ou de son dérivé N-oxyde, puis on hydrolyse le complexe formé pour obtenir la cétone désirée.
La réaction pouvant être schématisée comme suit
EMI0003.0003
Dans ce schéma, R représente un alkyle en Cl à C4, Ri , R, R:31 R4 et R. ont les mêmes valeurs que dans la formule générale (I) et X représente un atome d'halogène.
Les cétones ainsi obtenues peuvent, si on le désire, être mises en réaction avec un acide organique ou inorganique pour fournir des sels d'addition non toxiques.
Les composés de départ représentés par la formule (II) dans laquelle Ri possède les mêmes significations que dans la formule (I), et R,, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène, sont des produits connus. Les autres composés de départ de formule (II) peuvent être préparés par différents procédés connus selon la nature des substituants envisagés. Par exem ple, les composés dans lesquels Ri, R., , R.; , R4 et R. repré sentent l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur li néaire ou ramifié peuvent être préparés par la Synthèse de Madelung.
Les composés de formule (II), dans laquelle Ri représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, phényle ou phényle substitué, R.; représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un groupement méthoxy et R," R, et R:, représentent l'hydro gène, peuvent être préparés par la Synthèse de Fischer.
Suivant les cas, on pourrait employer pour la préparation des composés de formule (II) d'autres procédés tels que la Synthèse de Reissart, la Synthèse de Nenitzescu ou la mé thode décrite par Piper et Stevens dans Journal of Hetero- cyclic Chemistry, 1966, 3, 95 - 99.
L'exemple suivant illustre la préparation des dérivés de l'indole pouvant être employés dans des compositions théra peutiques <I>Exemple</I> <I>Préparation</I> de la (isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3)cétone Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur, d'un ré frigérant ascendant et d'une ampoule d'introduction, on intro duit 60 ml d'éther anhydre et 3,28 g de magnésium.
Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 22,7 g d'iodure de méthyle. Tout en poursuivant l'agitation, on maintient le mélange à ébullition jusqu'à consommation complète du ma gnésium. A la solution obtenue, on ajoute rapidement, goutte à goutte, par l'ampoule d'introduction, une solution de 20,6 g d'isopropyl-2 indole dans 200 ml d'éther. On maintient à ébul lition pendant 15 minutes, puis on ajoute rapidement goutte à goutte, par l'ampoule d'introduction, une solution de 17,4 g de chlorure de nicotinoyle dans 200 ml d'éther.
Le mélange réactionnel est ensuite porté à ébullition pen dant 2 heures, puis refroidi. On ajoute alors une solution de 20 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. On pour suit l'agitation pendant 15 minutes, puis on filtre le mélange réactionnel. On extrait l'insoluble au moyen d'éthanol à tem pérature d'ébullition. On filtre la solution alcoolique et on élimine l'éthanol sous pression réduite. De cette manière, on obtient 23,4 g d'un résidu solide qui fournit après recristalli- sation dans l'isopropanol 18,6 g de la (isopropyl-2 indolyl-3) ; (pyridyl-3)cétone, ce qui représente un rendement de 54,2 % p.f. : 227 C.
On a préparé les composés suivants en utilisant le procédé décrit dans l'exemple.
EMI0003.0017
Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> Composé <SEP> (,,C)
<tb> indolyl-3 <SEP> pyridyl-3 <SEP> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 212
<tb> (méthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)cétone <SEP> . <SEP> 205
<tb> (méthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> . <SEP> 203
<tb> (méthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> . <SEP> 236
<tb> (méthyl-2 <SEP> méthoxy-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 190
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 218
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 212
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 266
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-6 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 238
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-6 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 239
<tb> (méthyl-2 <SEP> chloro-6 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)
<tb> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 251
<tb> (éthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> 172
<tb> (éthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> 204
<tb> (éthyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4) <SEP> cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> 214
EMI0004.0000
Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> Composé <SEP> (C) <SEP> Composé <SEP> (C)
<tb> (n-propyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)cétone <SEP> . <SEP> 171 <SEP> (isobutyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> . <SEP> 231
<tb> (n-propyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> . <SEP> 191 <SEP> (tertiobutyl <SEP> -2 <SEP> indolyl <SEP> - <SEP> 3) <SEP> (pyridyl <SEP> - <SEP> 3) <SEP> cé <SEP> (n-propyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> . <SEP> 196 <SEP> tone <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 212
<tb> (isopropyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl=2)cétone. <SEP> 166 <SEP> (cyclohexyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> 230
<tb> (isopropyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (oxyde-1 <SEP> pyridyl- <SEP> (phényl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-2)cétone <SEP> . <SEP> 241
<tb> 4)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 214 <SEP> (phényl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone <SEP> . <SEP> 310
<tb> (isopropyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-4)cétone. <SEP> 248 <SEP> [(fluoro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl (isopropyl-2 <SEP> méthyl-4 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl- <SEP> 2)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> 263
<tb> 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 240 <SEP> [(fluoro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl (isopropyl <SEP> ? <SEP> méthyl-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl- <SEP> 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 260
<tb> 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 208 <SEP> [(fluoro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl (isopropyl-2 <SEP> méthyl-6 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl- <SEP> 4)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 270
<tb> 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 191 <SEP> [(chloro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl 2)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 268
<tb> (isoponpyl-2 <SEP> méthyl-7 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl- <SEP> [(chloro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 206 <SEP> 3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 26l
<tb> (isopropyl-2 <SEP> méthoxy-5 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyr- <SEP> [(chloro-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indolyl-3] <SEP> (pyridyl idyl-3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 176 <SEP> 4)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 254
<tb> (n-butyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> . <SEP> 174 <SEP> [(méthoxy-4 <SEP> phényl)-2 <SEP> indoly] <SEP> -3] <SEP> (pyr (isobutyl-2 <SEP> indolyl-3) <SEP> (pyridyl-3)cétone <SEP> . <SEP> 165 <SEP> idyl-3)cétone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 208
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de composés pharmaceutiques à activité anti-inflammatoire et correspondant à la formule gé nérale EMI0004.0001 ainsi que de leurs sels d'addition d'acide non toxiques, for mule dans laquelle: R, représente l'hydrogène, un groupe ment alkyle en CI à C, linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phé nyle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phé nyle;R, et R5, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement alkyle en Cl à C, linéaire ou ramifié, R. représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C, à C, linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R, représente l'hydrogène, un groupement alkyle en <B>ci</B> à C, linéaire ou ramifié ou un atome de chlore, et R, représente pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant, caractérisé en ce qu'on fait réagir un indole de formule générale - -- EMI0004.0008 dans laquelle les symboles Rl à R:, ont la même signification que ci-dessus, sous forme de son dérivé organo-magnésien avec un halogénure, de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4 carboxyli que ou de son dérivé N-oxyde, puis on hydrolyse le complexe formé pour obtenir la cétone désirée. SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que les composés ainsi obtenus sont mis en réaction avec un acide organique ou inorganique pour fournir des sels d'addition non toxiques.
Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
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| Country | Link |
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-
1971
- 1971-11-29 CH CH1712672A patent/CH532598A/fr not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: SANOFI |
|
| PUE | Assignment |
Owner name: OMNIUM FINANCIER AQUITAINE POUR L HYGIENE ET LA SA |
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| PL | Patent ceased |