MC1498A1 - Procede de preparation de composes pyridyliques ayant une activite antihistaminique - Google Patents

Procede de preparation de composes pyridyliques ayant une activite antihistaminique

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MC1498A1
MC1498A1 MC831619A MC1619A MC1498A1 MC 1498 A1 MC1498 A1 MC 1498A1 MC 831619 A MC831619 A MC 831619A MC 1619 A MC1619 A MC 1619A MC 1498 A1 MC1498 A1 MC 1498A1
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compound
formula
mixture
acid
enyl
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MC831619A
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Geoffrey George Coker
John William Addison Findlay
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Wellcome Found
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Description

La présente invention concerne de nouveaux composés doués d'activité antihistaminique, des procédés pour leur préparation, de nouveaux intermédiaires entrant dans leur préparation, des compositions pharmaceutiques 5 les contenant et leur application en médecine.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 567 245 décrit un groupe d'aminés pyridyl-aliphatiques douées d'activité antihistaminique, et il décrit en particulier la 3-(p-bromophény )-3-(2-pyridyl)-N,N-diméthylpropyl-10 aminé et la 3-(p-chlorophényl)-3-(2-pyridyl)-N,N-diméthyl-propyl-amine qui sont désignées ci-après par leurs noms génériques bromphéniramine et chlorphéniramine, respectivement.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 717 023 15 décrit un groupe de pyridyl-propénylamines douées d'activité antihistaminique, dont le plus remarquable est le composé appelé (E)-l-(4-méthylphényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-ène et désigné ci-après par son nom générique, triprolidine. La triprolidine est devenue lar-20 gement admise cliniquement et constitue l'une des anti-histamines les plus puissantes dont on dispose.
La triprolidine est connue pour être métabolisée chez l'homme'en (E)-l-(4-carboxyphényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-ène qui a peu ou pas d'activité anti-25 histaminique.
Les antihistaminés actuellement utilisées, comprenant la diphényl hydramine, les phéniramines, la pyril-amine, la prométhazine et la triprolidine ont un inconvénient potentiel en commun : elles provoquent toutes un 30 effet sédatif ou de la somnolence chez certains patients.
On a maintenant découvert un nouveau groupe de composés doués d'activité antihistaminique.
Par conséquent, la présente invention fournit un composé de formule (I) :
R1C02H
(I)
ou un sel, ester ou amide de ce composé ; formule dans laquelle est un groupe hydrocarboné aliphatique diva-lent en C-^-Cr; ou une liaison simple ;
5 E2 e"k -^3 sont identiques ou différents et repré
sentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en 0-^-C^ ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, ils forment un noyau hétérocyclique azoté comportant quatre à six chaînons ;
R^ est l'hydrogène, un halogène, un groupe 10 hydroxy, cyano, acyloxy en C^-C^, alkoxy en ou alkyle en 0^-C^ éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogènes ;
X représente -N= ou -CH= ; et
A et B représentent chacun des atomes d'hydro-15 gène ou -CA-CB- représente -C=C-.
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux de formule (II) :
E1C02H
Ô)
„ H
I
0
1
O 'l >
B R„
/ ^
< (
CH. - N
O)
2 \
R3
(II)
5
10
ou un sel, ester ou amide de ces composés ; formule dans laquelle E-^ à X, A et B sont comme défini en ce qui concerne la formule (I).
peut être un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, ou une liaison simple. Avantageusement, R^ est un groupe hydrocarboné à chaîne droite ou une liaison simple. Avantageusement, R^ contient au plus une double liaison ou une triple liaison. De préférence, R-^ est un groupe (CHg) dans lequel n est un nombre entier de 0 à 7» ou un groupe (CH2)aCH=CH(CH2)b où a et b représentent indépendamment 0 à 5 et la somme de a et b ne dépasse pas 5.
Des composés encore préférés de formule (I) comprennent ceux ayant la formule (Illa) ou (Illb)
Ï^COOH
\
CH„ -
R. M
N
I
R,
(ma)
R
4A
R
4 A
R1COOH
N
i
R-,
(Mb)
r ou un sel, ester, ou amide de ces composés ;
formules dans lesquelles R^ représente (CHg) , où n est un nombre entier de 1 à 7» ou (CHg) CHrCHCCHg)^» où a et b représentent indépendamment 0 à 5 et la somme de a 5 et b ne dépasse pas 5 ; Eg et R^ sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, ils forment un noyau hétérocyclique contenant de l'azote (à quatre à six chaînons) tel que 10 pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et R^ représente l'hydrogène, un halogène tel que Br ou Cl, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou alkoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone).
Avantageusement n est égal à 0-3 et, de préfé-15 rence, n est égal à 2. Avantageusement, la somme de a et b ne dépasse pas 2, et de préférence a et b sont chacun égaux à. 0.
Avantageusement, Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe méthyle ou 20 éthyle ou, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, ils forment un noyau hétérocyclique à quatre à six chaînons, de préférence un noyau hétérocyclique saturé tel que pyrrolidine, pipéridine ou morpholine.
KRgR^ est de préférence un groupe pyrrolidino ou un groupe 25 diméthylamino.
Avantageusement, R^ représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en G^-G^, alkoxy en 0-^-C^ ou trifluorométhyle. Le plus avantageusement, R^ représente l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle, 30 méthoxy, bromo, chloro ou fluoro. De préférence, R^ est le groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, bromo ou chloro. De préférence encore, R^ est le groupe méthyle.
'De préférence X représente -N=..
Un groupe préféré de composés de formule (I) est 35 celui de formule (IV) :
riCO2H
(IV)
ou un sel, ester ou amide de ces composés ;
formule dans laquelle R^ à R^ sont comme défini ci-dessus.
Parmi les composés de formule (IV), ceux dans lesquels
R1 est une liaison simple (c'est-à-dire n=0), CH=CH ou
CHgCHg, NRgR^ est le groupe pyrrolidino et R^ est le groupe méthyle ou trifluorométhyle, sont particulièrement préférés.
Un autre groupe préféré de composés de formule (I) est celui ayant la formule (V) :
/ W
<=< s x / (V)
CH - CH - CH N
* \
R3
10 ou un sel, ester ou amide de ces composés ;
formule dans, laquelle R^ à R^ sont comme défini ci-dessus. Parmi les composés de formule (V), ceux dans lesquels R^ est une liaison simple, CH=CH ou CHgCHg, es^ un groupe diméthylamino et R^ est le chlore ou le brome, sont 15 particulièrement préférés.
Les amides des composés de formule (I) entrant dans le cadre de l'invention sont les amides habituellement formés à partir d'acides carboxyliques. Les amides
r formés à partir d'ammoniac, d'amines primaires ou d'amino-acides, comme la glycine, sont particulièrement appropriés.
Les produits de solvatation des composés de formule (I) entrent également dans le cadre de la présente 5 invention. Les produits de solvatation que l'on préfère comprennent les hydrates et les alcanolates en C^-C^.
Lorsque les composés de formule (I) contiennent une double liaison dans la chaîne latérale se terminant par le groupe NRgR^? par exemple les composés de formuléeIV)s 10 ils existent sous la ou les formes isomériques cis ou trans (par rapport au noyau contenant X). Les composés de formule (IV) ont été représentés en configuration trans et ce sont les isomères qui ont principalement une activité antihistaminique utile. Les composés en configuration cis 15 sont principalement utiles comme intermédiaires dans la préparation des isomères trans. La présente invention fournit également des mélanges des isomères. Lorsque R^ du substituant R-^C^H contient une double liaison, d'autres isomères des composés de formule (I) existent, et 20 aussi bien les isomères que le mélange d'isomères de ces composés entrent dans le cadre de la présente invention. Lorsque R-^X^H contient une double liaison, les isomères que l'on préfère sont ceux dans lesquels le groupe acide carboxylique est en configuration trans par rapport au 25 noyau aromatique.
Les esters et amides des composés de formule (I), bien qu'ayant une certaine activité antihistaminique de par eux-mêmes, peuvent également être des intermédiaires utiles dans- la préparation des composés carboxyliques de 30 formule (I). Les esters appropriés comprennent les groupes ester classiques connus comme étant utiles pour la protection des groupes acide carboxylique tels que les esters alkyliques en dans lesquels le groupe alkyle est à
chaîne droite ou ramifiée et est facilement substitué par 35 un halogène. Les esters alkyliques (C^-C^) sont particulièrement préférés.
î
Les sels des composés de formule (I) peuvent être soit des sels d'addition d'acides soit des sels formés avec le groupe acide carboxylique. On préfère les sels d'addition d'acides mais les sels formés à par-5 tir du groupe acide carboxylique peuvent être particulièrement intéressants dans la préparation du composé carboxylique correspondant. On préfère les sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
Lorsqu'on les utilise en médecine, les sels du 10 composé de formule (I) doivent être acceptables tant du point de vue pharmacologique que pharmaceutique, mais les sels non pharmaceutiquement acceptables peuvent commodément être utilisés pour préparer le composé actif libre ou ses sels pharmaceutiquement acceptables et ils ne sont 15 pas exclus du cadre de la présente invention. Ces sels d'addition d'acides acceptables pharmacologiquement et pharmaceutiquement comprennent, sans y être limités, ceux préparés à partir des acides suivants : chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, maléique, salicylique, 20 toluène-p-sulfonique, tartrique, citrique, méthanesulfo-nique, formique, malonique, isothionique, succinique, naphtalène-2-sulfonique et benzènesulfonique. Egalement, les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés sous forme de sels de métaux alcalins ou alcalino-25 terreux, par exemple les sels de sodium, potassium ou calcium du groupe acide carboxylique.
Les composés de formule (I) que l'on préfère comprennent les suivants :
acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-30 pyridyl)acrylique acide 3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4~tolyl)prop-lE-ényl)-2-
pyridyl)propionique acide (E)-3-(6-(3~diméthylamino-l-(4tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique 35' acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-trifluorométhylphényl)-prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique
9
acide (E)-3--(6-(3--pyrrolidino-l-(4-méthoxyphényl)prop-
1E-ényl)-2-pyri dyl)acryli que acide (E)-3-(6-(l-phényl-3-pyrrolidinoprop-l-E-ényl)-2-pyri dyl)acryli que 5 acide (E)-3-(6-(l-(4-clilorophényl)-3-pyrrolidinoprop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acryli que acide 6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-pyridine-
2-carboxylique acide (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-10 benzoïque acide (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-cinnamique acide (E)-3-( (E)-3-pyrrolidino-l- (4-méth.oxyph.ényl )prop-l-ényl)cinnami que
15 acide (E)-3-((E)-3-diméthylamino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl) cinnamique acide (E)-3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)
phényl)propionique acide 6-(3-diméthylamino-l-(4-tolyl)propyl)-2-pyridyl-20 carboxylique acide 6-(l-(4-chloropb.ényl)-3-dimétîiylaminopropyl)-2-
pyri dyl-carb oxy1i que acide 6-(l-(4-chlorophényl)-3-dimétbylaminopropyl)-2-pyridyl-acrylique 25 ou leurs sels, esters ou amides.
Des études pharmacocinétiques comparant la distribution relative dans le cerveau et le plasma de l'un des composés de la présente invention et de la triprolidine montrent que, contrairement à la triprolidine, ce composé 30 (composé A, voir exemples) ne pénètre pas facilement dans le cerveau des rongeurs.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des composés de formule (I), procédé qui comprend :
35 a) La réaction d'un composé de formule (VI) :
(0
R»
ou d'un ester de ce composé avec une aminé EUfi^R^ dans laquelle I, A, B et à sont comme défini ci-dessus, et L est un groupe partant-;
b) Lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé
5 de formule (I) dans laquelle R-^ représente (G^)q et A et B sont de l'hydrogène, la réaction d'un composé de formule (VII) :
CH - CH.
P
*4
dans laquelle Rg, R^, R^, X, A et B sont comme défini précédemment et-R^ est un atome d'halogène ,■ avec un alkyl-10 lithium en C-^-Cg, puis traitement avec de l'anhydride carbonique ;
c) Lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé de formule (I) dans laquelle R^ représente (CHg^CÏÏ^CBXCHg)^ et a est égal à 0, la réaction d'un composé de formule (VIII):-
CH2NR2R3
(VII)
#
CHO
(VIII)
- C - C - B
CH2NR2R3
R.
10
dans laquelle Rg, ^35 R45 A et B sont comme défini précédemment, avec-un réactif de Wittig convenant pour relier la chaîne latérale CB^CHCCH^)^ CORg, où CORg est un groupe acide, ester ou amide comme défini ci-dessus, puis éventuellement élimination de la protection du groupe carboxylique ;
d) Lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé
de formule (I) dans laquelle CA-CB représente une double liaison :
1) La réaction d'un ester, amide ou sel d'acide carboxylique d'un composé de formule (IX) :
riC02h
(IX)
15
avec un réactif de Wittig convenant pour relier la chaîne latérale ssCHGHgNRgRj où X et R^ à R^ sont comme défini ci-dessus, pu'i.s, éventuellement, élimination de la protection du groupe carboxylique ;
tt-
2)
L'élimination de R^OH d'un composé de formule (X)
R
CH2CH2NR2R3
(X)
5
ou d'un ester ou amide de ce composé, où X, R^ à R^ sont comme défini ci-dessus, et R^ est l'hydrogène ou un groupe acyle en °i-°4 ;
3) La réaction d'un composé de formule (XI) :
c:
(XI)
10
avec une aminé HNE^R^, où R^ à R^ sont comme défini ci-dessus et Rg est un groupe acyloxy en ;
e) puis, éventuellement, à transformer un composé
de formule (I) en un autre composé de formule (I) par des procédés bien connus des spécialistes, par exemple l'iso-mérisation d'un composé de formule (XII) :
ric°2h ch2nr2r3
(XII)
a lorsque CA-CB est une double liaison, la réduction d'une ou plusieurs doubles liaisons ou la désestérification du groupe ester.
a) Des groupes partants appropriés L des composés de formule (VI) sont ceux définis par J. March, Advanced Qrganic Chemistry, 2ème édition, pages 68J et 895,
McGraw Hill, New York, 1977? par exemple -Br, -Cl, toluène-sulfonate, méthane-suifonate, acyloxy (par exemple acétate), etc.
Cette réaction est effectuée normalement dans un solvant convenant pour la réalisation de telles réactions de déplacement, par exemple un solvant polaire, tel qu'un alcanol en C-^-C^ ou un solvant aprotique polaire tel que DMSO, à une température comprise entre 0°et 180°C.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par la réaction d'un ester du composé correspondant où L est un groupe hydroxy avec un acide ou un dérivé d'acide réactif approprié, puis, éventuellement, élimination de la fonction ester. Des corps réactionnels convenables comprennent les halogénures d'hydrogène, les composés de phosphore halogénés tels que pentachlorure de phosphore ou oxychlorure de phosphore, un chlorure de sulfonyle approprié (par exemple le chlorure de méthane-sulfonyle ou le chlorure de p-toluène-sulfonyle) ou un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique. La réaction s'effectue commodément dans un solvant approprié dans des conditions bien connues des spécialistes, par exemple un solvant non protique tel qu'un éther ou un hydrocarbure halogéné, en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (par exemple la triéthylamine) à une température non extrême, par exemple entre 0°et 100°C, et commodément à la température ambiante. Lorsqu'on utilise une aminé tertiaire comme base, on peut' en utiliser un excès comme solvant.
Les composés hydroxyliques peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (IX) avec un réac-
Vf tif de Wittig approprié contenant un groupe hydroxylique protégé, par exemple (R^)jP+=CH CHgO-^ Hal" où R^ est un groupe alkyle en ou un groupe phényle, qui est libéré par l'action d'une base forte sur le sel de phos-5 phonium correspondant Hal~(Rg)^P+CH2CH20-^ où Hal est le chlore ou le brome.
Les composés de formule (VI) peuvent également être préparés par la transposition d'un composé de formule (XI). Cette transposition s'effectue avantageusement 10 en présence d'un catalyseur, par exemple un catalyseur au palladium solubilisé approprié tel que le dichlorure de bis-(benzonitrile)palladium ou le dichlorure de bis-(acéto-nitrile)palladium (II), dans un solvant approprié, dans un solvant aprotique polaire approprié, tel que l'acéto-15 nitrile, à une température non extrême, par exemple entre 20°et 120°C, le plus avantageusement entre 40°et 90°C. b) ' La réaction d'un composé de formule (VII) avec un alkyl-lithium suivie d'un traitement avec l'anhydride carbonique est avantageusement effectuée dans un solvant 20- inerte dans les conditions de réaction utilisées, par exemple le benzène, le toluène ou un éther, tel que le tétrahydrofuranne, dans une atmosphère inerte, telle que l'azote, et à une basse température, par exemple entre -80°C et -20°C. L'alkyl-lithium est avantageusement le 25 butyl-lithium. La réaction s'effectue commodément dans le toluène ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et -50°C sous azote. Le composé de formule (VII) peut' être préparé par la réduction d'un composé de formule (XIII) :
>=
(XIII)
Ca2NH2R3
O
dans laquelle R2 à R^ 'sont comme défini précédemment, dans des conditions n'affectant pas le groupe R^.
Cette réduction est avantageusement conduite par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de métal de transition, tel que le platine sur charbon. Les composés de formule (XIII) peuvent commodément être préparés par la réaction d'un réactif de Wittig approprié avec un' composé de formule (XIV) :
(XIV)
Des réactions de Wittig analogues sont décrites 10 ailleurs dans ce document et le réactif de Wittig est avantageusement un composé de formule (R^)^P^CHCHgNRpR^ qui est libéré du sel de phosphonium correspondant
(RçP^P CHgC^în^RTjHal- où Hal" représente Cl" ou Br~, sous l'action d'une -base forte. Rg et R^ sont comme défini 15 ci-dessus et R^ est un groupe alkyle en C-^-C^ ou phényle. Des bases fortes appropriées sont des composés d'alkyl-ou aryl-lithium en C-^-C^, tels que le butyl-lithium, ou des hydrures métalliques, tels que l'hydrure de sodium. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant 20 inerte, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température non extrême, par exemple de 0° à 50°C, et commodément à la température ambiante.
(c et d(l)) Ces réactions sont des réactions de Wittig classiques et, à ce titre, sont analogues à celles décrites 25 dans Organic Reactions, 14, 270-490 (1965) et Pure and Applied Chemistry, 9, 245-254 (1964). Les réactions sont commodément conduites dans un solvant .anhydre, inerte dans
les conditions de réaction utilisées, par exemple toluène, benzène, tétrahydrofuranne, dioxanne, éthers de glycol et éthers alkyliques en C-^-Cg, tels que 11 éther d'éthyle, à une température comprise entre -80°C et 100°C. Le réactif de Wittig est normalement préparé par traitement d'un sel de phosphonium avec une base forte, par exemple un .composé d'alkyl- ou aryl-lithium en C^-C^ tel que le butyl-lithium, ou un hydrure métallique tel que 1'hydrure de sodium dans un solvant inerte approprié tel que ceux mentionnés ci-dessus.
Le réactif de Wittig dans la réaction (c) est préparé commodément par la réaction d'un composé de formule (r10)2po.'(ch2) dans laquelle rg est comme défini ci-dessus, est un groupe alkoxy en C^-C^ et d est égal à 1-6, ou d'un composé de formule (RçP^PCCHg)^ ^2^6 ^-ans laquelle R^ et Rg sont comme défini ci-dessus et-d est égal à 1-6, avec une base forte, telle que 1'hydrure de sodium dans un solvant inerte approprié tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane à une température de 0°à 50°C, commodément à la température ambiante.
' La réaction entre le réactif de Wittig et le composé de formule (VIII) est commodément conduite par l'addition du composé de formule (VIII) au réactif de Wittig à une température de 0° à 50°C, et commodément à la température ambiante.
Le composé de formule (VIII) est avantageusement préparé par oxydation de l'alcool correspondant, par exemple par oxydation avec le manganate de baryum dans un alcane halogéné, tel que le dichlorométhane à une température non extrême, par exemple entre 0°et 75°C. L'alcool peut être préparé par réduction de l'acide correspondant ou de son ester, c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle R.^ est (CH^q. Cette réduction peut avantageusement être conduite" en.utilisant un hydrure métallique tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple 1'éther de di-
r
éthyle, entre 0°et 75°C et avantageusement au reflux.
Le réactif"dè Wittig dans la réaction (d(l))est commodément un composé de formule q-u^
peut être libéré de son sel de phosphonium correspondant 5 (Rg)jP^^CHgEE^R^Hal où Hal, R2 et R^ sont comme défini ci-dessus et-R^ est un groupe alkyle en C-^-C^ ou phényle par réaction avec une base forte. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant inerte tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne à une température comprise 10 entre 0°et 50°^ et commodément à la température ambiante. Avantageusement, la base forte est un alkyl- ou aryl-lithium., tel que le butyl-lithium, ou un hydrure métallique tel que 1'hydrure de sodium. L'utilisation de butyl-lithium dans le toluène à la température ambiante s'est 15 montrée particulièrement commode. Les sels de phosphonium (R^)^P+GH2CH2NR2R^Hal~ peuvent être préparés par des procédés connus (voir, par exemple, le brevet britannique N° 1 161 201).
Les composés de formule (IX) dans laquelle R-^ 20 représente -CH=CH- (trans) peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (XV) avec un ester acrylique (XVI) en présence d'un catalyseur consistant en acétate dé palladium et une triarylphosphine et une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la tributylamine 25 à une température élevée, par exemple 120°à 180°C, commodément 140°à 150°G. La réaction peut être conduite sous pression'pour atteindre la plage de température désirée, si on le désire. Eventuellement, on peut utiliser un solvant tel que 1'acétonitrile, et les corps réactionnels 30 peuvent être chauffés ensemble dans un récipient clos sous pression (voir par exemple R.F. Heck et coll., J. Org.
Çhem., 43, 2947 (1978).
0
(XV) CH _CHCO,Hq (XVI)
m- R5 2 2 q
R
4
«
dans laquelle R^ et R^ sont comme défini ci-dessus et R^ est un groupe alkyle en C^-C^.
Les composés de formule (IX) peuvent aussi être préparés par la réaction d'un composé de formule (XVII) :
Vv °E12
CHO
(XVII)
10
dans laquelle R-q et R-^ peuvent être identiques ou différents et représentent■chacun un groupe alkyle en C-^-C^, ou bien ils peuvent former ensemble un cétal cyclique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, avec l'acide malo-nique en présence d'une base appropriée telle que la pyri-dine ou la pipéfidine, ou avec un réactif de Wittig préparé par traitement d'un sel de phosphonium (XVIII A) ou d'un ester d'acide phosphonique (XVIII B) avec une base appropriée dans un solvant convenable,:
(R9)3P+(CH2)dC02R6Hai" (Ricp2P0(CH2)dC:02R6
(XVIII A) (XVIII B)
dans lesquelles Hal, Rg, R^, R-^q et d sont comme défini 15 ci-dessus. La cétone (IX) est engendrée par hydrolyse acide du cétal protectèur. La double liaison du groupe R-^ peut éventuellement être réduite avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur charbon.
Les composés de formule (XVII) peuvent être pré-20 parés à partir de composés de formule (XV) par transformation en un cétal par réaction avec un composé mono- ou dihydroxylique en présence d'un catalyseur acide, suivie de la réaction avec un alkyl-métal, par exemple le butyl-lithium, puis' traitement avec le diméthylformamide.
tt
On conduit de préférence la réaction à basse température (au-dessous de -60°C) dans un solvant tel que le toluène.
Les composés de formule (XV) peuvent, quant à eux, être préparés par traitement d'un composé de formule (XVIII) avec un alkyl-métal, par exemple le butyl-lithium, dans un solvant approprié tel que le toluène, suivi de la réaction avec un composé de formule (XIX) dans laquelle R^ est un halogène tel que le chlore ou le brome et R^ est comme défini ci-dessus.
R,
R,
(XVIII)
CN
(xix)
10 (d(2)) L'élimination de R^OH des composés de formule (X) s'effectue commodément en présence d'un acide minéral fort, par exemple l'acide suifurique concentré, à une température élevée, par exemple entre 100°et 200°C, avantageusement entre 125°et 150°C.
15 Les composés de formule (X) peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (XX) :
Br
OH
CH2CH2NR2R3
(XX)
M
2 n 4
avec CHsCHCOgRj^ dans laquelle X et R a R sont comme défini précédemment et OOgR-^ est un groupe ester ou amide. Cette réaction s'effectue commodément en présence d'un catalyseur consistant en acétate de palladium et en 5 une triaryl-phosphine et en présence d'une aminé tertiaire, commodément une aminé tertiaire hydrosoluble telle que la N-éthylmorpholine. Le composé de formule (XX) est commodément préparé à partir de la réaction d'un composé de formule (XVIII) avec un alkyl-métal tel que le butyl-10 lithium suivie de la réaction avec un composé de formule (XXI) :
<ô>
R4 —— - CCH2CH2NR2R3 (XXI)
Cette réaction est conduite avantageusement à basse température, par exemple entre -90°C et -30°C, commodément entre -70°C et -40°C, dans un solvant'inerte, 15 par exemple le toluène, et en atmosphère inerte.
Les composés de formule (X) peuvent aussi être préparés par la réaction d'un composé de formule (XXII) :
CHO
ch2ch nr r (XXII)
avec l'acide malonique. Cette réaction s'effectue commodément dans la pyridine en présence d'une base, par exemple entre 50° et 100°C. Les composés de formule (XXII) peuvent être'préparés par la réaction de 2-bromo-6-(l,3-5 dioxolane-2-yl)pyridine ou de l-brome-3-(l,3-dioxolane-2-yl)benzène avec un composé de formule (XXI) comme défini ci-dessus, puis acylation, si on le désire.
Par exemple, la 2-bromo-6-(l,3-dioxolane-2-yl)-pyridine est commodément mélangée avec le butyl-lithium 10 dans un solvant inerte, tel que le toluène, à basse température, par exemple entre -80° et -40°C, commodément entre -60° et -70°C, en atmosphère inerte, telle que1 l'azote, avant l'addition du composé de formule (XXI). La réaction est commodément conduite dans un solvant inerte, 15 tel que le toluène, à basse température, par exemple entre -80° et -40°C et avantageusement entre -70° et -60°C dans une atmosphère inerte, commodément l'azote. (d(3)) La réaction d'un composé de formule (XI) avec une aminé HERg^j est avantageusement conduite en présence 20 d'un catalyseur au palladium. La réaction est commodément conduite dans un solvant aprotique polaire, tel que l'acé-tonitrile, à une température élevée, par exemple entre 20° et 100°C, avantageusement entre 30° et 80°C et commodément entre 50° et 70°C. Cette réaction est commodément conduite 25 sur un ester d'un composé de formule (XI).
Les composés de formule (XI) peuvent commodément être préparés par acylation du composé correspondant dans lequel Rg est un groupe hydroxy. Cette réaction est avantageusement effectuée en utilisant l'anhydride d'acyle 30 approprié en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. On a constaté que l'utilisation de 4-N,N-diméthyl-aminopyridine comme catalyseur facilitait cette réaction. La préparation des composés hydroxyliques est avantageusement conduite par la réaction d'un composé de formule 35 (IX) avec un réactif de Grignard CH^CHMg Hal où Hal est un atome d'halogène approprié tel "que "1e brome. Cette réac-
«
action s'effectue dans les conditions commodément utilisées pour les réactions de Grignard, par exemple dans un solvant anhydre inerte tel que le tétrahydrofuranne et elle peut être avantageusement conduite en présence de 5 chlorure de zinc de manière à engendrer du divinyl-zinc qui réagit in situ avec le composé de formule (IX). e) L'isomérisation d'un composé de formule (XII)
est avantageusement conduite en présence d'un excès d'un équivalent molaire d'un acide fort, avantageusement un 10 acide minéral fort, par exemple l'acide suifurique, à une température élevée, par exemple entre 50° et 160°C, commodément entre 125° et 150°C.
Les composés de formule (XII) peuvent être préparés comme sous-produits dans certains des procédés de 15 réaction pour la préparation de composés de formule (I)
et ils peuvent être obtenus à partir du mélange réaction-nel par des techniques classiques de séparation, par exemple par chromatographie ou par des techniques se basant sur les différences de solubilité entre les deux 20 isomères dans un solvant approprié ; par exemple, on a constaté que, lorsqu'il était nécessaire de préparer un composé de formule (IV) sous la forme acide libre, il était souvent commodè de préparer l'ester correspondant puis de saponifier ce dernier, par exemple avec un hydroxyde 25 de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium, dans un alcanol en tel que l'éthanol, pour obtenir l'acide.
La réduction de l'une ou des deux doubles liaisons, c'est-à-dire la réduction de la double liaison se terminant par le groupe ou la réduction de sa double
30 liaison dans la chaîne latérale carboxylique peut être commodément conduite par hydrogénation en présence d'un catalyseur de métal de transition, par exemple du platine sur charbon. La préparation d'esters ou amides à partir de l'acide carboxylique correspondant, et vice-versa, 35 peut être effectuée de manière similaire par des procédés bien connus des spécialistes.
y
Ces intermédiaires de formules (VI) à (XXII) qui sont nouveaux constituent un autre aspect important de la présente invention. Les intermédiaires de formules (VI) à (XII) sont les intermédiaires que l'on préfère, bien que ceux: des formules (VII), (IX), (X) et (XII)
soient particulièrement préférables.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour les mêmes indications que celles de la tripolidine, c'est-à-dire pour atténuer les symptômes de "nez bouché" dû à des rhumes et la rhinite vasomotrice et pour combattre les symptômes d'états allergiques comprenant l'allergie nasale, la rhinite persistante, l'urticaire, les oedèmes angioneurotiques, la conjonctivite allergique, l'allergie alimentaire, et des réactions aux médicaments et aux sérums, des morsures et piqûres d'insectes et des réactions désensibilisantes. Le composé peut également être utilisé dans des états sensibles à son activité antipruritique comprenant les dermatoses allergiques, la neurodermatite, le prurit anogénital, et des prurits d'origine non-spécifique tels que l'eczéma, et ayant une cause spécifique tels que la varicelle, la photosensibilité et les coups de soleil. La présente invention fournit donc un procédé de traitement symptoma-tique d'états allergiques par l'administration d'un quantité efficace d'un composé de formule (I). La présente invention fournit également un procédé d'antagonisation de l'histamine libérée par voie endogène par administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I). On a constaté que certains des composés de la présente' invention étaient sensiblement dépourvus d'effets sédatifs et-avaient' peu ou pas d'effets anticholinergiques.
La quantité de composé actif nécessaire à utiliser dans les états ci-dessus varie avec le composé choisi, le mode d'administration, et l'état et le mammifère subissant le traitement, et est finalement soumise à l'appréciation du médecin. Une dose orale appropriée du compos'
4#
actif pour un mammifère se situe dans la plage de 0,003 à 1,0 mg par kilogramme de poids corporel par jour ; de préférence de 0,04 à 0,24 mg/kg. Par exemple, une dose typique pour un receveur humain de composé (A) (voir Exemple 1 et Tableau I ci-après) est de 0,12 mg/kg de poids corporel par jour.
La dose journalière désirée se présente de préférence sous forme d'une à six sous-doses administrées à intervalles appropriés durant la journée selon les besoins. Lorsqu'on utilise trois sous-doses de composés de formule (I), chacune d'elles se situe de préférence dans la plage de 0,014 à 0,08 mg/kg de poids corporel ; par exemple, une sous-dose typique d'un tel composé pour un receveur humain se situe entre 1 et 20 mg, par exemple 4 ou 8 mg.
Bien qu'il soit possible d'administrer un composé de formule (I) seul sous forme d'un produit chimique simple, il est préférable de présenter le composé de formule (I) sous forme d'une formulation pharmaceutique. Ainsi, la présente invention fournit également des formulations pharmaceutiques, pour usage en médecine vétérinaire aussi bien qu'en médecine humaine, qui comprennent un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique pour ce composé et éventuellement tous autres ingrédients thérapeutiques. Par exemple, le composé actif peut être formulé avec un agent sympathomimétique tel que la pseudoéphédrine décon-gestive, un antitussif tel que la codéine, un analgésique, un anti-inflammatoire, un antipyrétique, ou un agent expectorant. Le ou les excipients doivent être acceptables du point de vue pharmaceutique en ce sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la formulation et ne doivent pas altérer leur récipient.
Les formulations comprennent celles qui conviennent à une administration orale, rectale, topique, nasale, ophtalmique ou parentérale (comprenant la. voie sous-cutanée intramusculaire et intraveinôuse).
Les formulations peuvent commodément se présenter sous forme de doses unitaires et peuvent être préparées par tout procédé bien connu dans le domaine de la pharmacie. Tous les procédés comprennent l'étape 5 consistant à mettre le composé actif en association avec un excipient qui constitue un ou plusieurs ingrédients secondaires. En général, les formulations sont préparées en associant intimement le composé actif avec un excipient liquide ou un excipient solide finement divisé ou 10 les deux, puis, si nécessaire, en conformant le produit en formulations désirées.
Les formulations de la présente invention convenant pour une administration orale peuvent se présenter sous forme d'unités discrètes, telles que capsules, ca-15 chets, comprimés ou dragées, contenant chacun une quantité prédéterminée du composé actif (défini ici comme étant un composé de formule (I)) ; sous forme de poudre ou de granulés ; ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux tel qu'un sirop, un éli-20 xir, une émulsion ou une potion.
On peut obtenir un comprimé par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients secondaires. Les comprimés peuvent être obtenus par compression dans un appareil convenable, le composé actif 25 étant sous une forme s'écoulant librement, par exemple une poudre ou des granulés en mélange éventuel avec un liant, un agent de désintégration, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent tensio-actif ou un agent de dispersion. Des comprimés moulés constitués d'un mélange 30 du composé actif en poudre avec tout excipient approprié peuvent être fabriqués par moulage dans une machine appropriée.
On peut préparer un sirop en ajoutant le composé actif à une solution aqueuse concentrée d'un sucre, 35 par exemple le saccharose auquel on peut ajouter égale-. ment un ou plusieurs ingrédients secondaires. Ces ingré-
26
dients secondaires peuvent comprendre des aromatisants, un agent retardant la cristallisation du sucre ou un agent augmentant la solubilité d'un autre ingrédient, tel qu'un polyalcool, par exemple le glycérol ou le sor-5 bitol, et des agents de conservation appropriés.
les formulations destinées à une administration orale peuvent se présenter sous la forme d'un suppositoire avec un excipient habituel tel que le beurre de cacao, ou des graisses hydrogénées ou des acides carboxy-10 liques gras hydrogénés.
Les formulations convenant à une administration parentérale comprennent commodément une préparation aqueuse stérile du composé actif qui est de préférence isotonique avec le sang du receveur. 15 Les formulations pour pulvérisations nasales comprennent des solutions aqueuses purifiées du composé actif avec des agents de conservation et des agents isotoniques. Ces formulations sont ajustées à un pH et un état isotonique compatibles avec les membranes muqueuses 20 nasales.
Les formulations ophtalmiques sont préparées par un procédé analogue à celui des pulvérisations nasales, à la différence que le pH et les facteurs isotoniques sont ajustés pour correspondre à ceux de l'oeil. 25 Les formulations topiques comprennent le composé-
actif dissous ou en suspension dans un ou plusieurs milieux tels qu'une huile minérale, le pétrole, les alcools polyhydroxyliques, ou autres bases utilisées pour des formulations pharmaceutiques topiques. L'addition d'au-30 très ingrédients secondaires, voir ci-après, peut être souhaitable.
En plus des ingrédients susmentionnés, les formulations de la présente invention peuvent contenir en outre un ou plusieurs ingrédients secondaires choisis 35 parmi des diluants, tampons, agents aromatisants, liants, agents de désintégration, agents tensio-actifs, épais-
d
n sissants» lubrifiants, agents de conservation (comprenant des antioxydants), etc.
La présente invention fournit également la première application des composés de formule (I) en médecine
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Toutes les températures indiquées sont exprimées en degrés Celsius.
EXEMPLE 1 : Acide (E)-3-(6-(5-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-
prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique (Composé A).
On ajoute du butyl-lithium (50 ml, 1,65 M dans l'hexane) sous azote à une suspension sous agitation de 2,6-dibromopyridine (19,5 g) dans l'éther anhydre (200ml) à -50°C. Au bout de 45 minutes, on ajoute une solution de 4-tolunitrile (10 g) dans l'éther (50 ml) ; on poursuite l'agitation à -50° pendant 3 heures. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à -30° et on le traite avec de l'acide chlorhydrique (200 ml, 2M). On recueille le solide précipité, on le lave à l'eau, et on le recristallise dans de 1'éthanol aqueux. La 2-bromo-6-(4-toluoyl)-pyridine forme des aiguilles incolores (12,2 g) de point de fusion de 97-98°.
On fait bouillir dans un collecteur de Dean/ Stark un mélange de 2-bromo-6-(4-toluoyl)pyridine (200 g), d'éthylène-glycol (85 ml), d'acide p-toluène-sulfonique (32 g) et de benzène (11 ml) jusqu'à ce que l'eau soit recueillie très lentement (environ 20 ml recueillis en 16 heures).
On verse la solution refroidie dans un mélange glace/eau contenant du carbonate de sodium (100 g) en agitant. On sépare la phase benzénique, on la lave à l'eau, on la déshydrate avec du sulfate de sodium et on l'évaporé jusqu'à environ 500 ml. On obtient par refroidissement une première récolte de 2-(6-bromo-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-l,3-dioxolane (composé I), ayant un point de fusion de 113-114° (170 g). Par dilution avec de l'éther de pétrole, on obtient une seconde récolte fondant à
*8
109-112° (34 g). Le résidu après évaporation (31 g) est recyclé.
Une solution de composé 1 (voir ci-dessus)(70 g) dans le toluène anhydre (800 ml) est ajoutée goutte à 5 goutte pendant 5 heures à une solution sous agitation de butyl-lithium (1,6M dans l'hexane, 200 ml) et de toluène (200 ml) entre -65° et -72° sous azote. Au bout de 30 minutes supplémentaires à -70°, on ajoute du diméthyl-formamide anhydre (40 ml) pendant 35 minutes. On poursuit 10 l'agitation pendant 16 heures entre -70° et -60°.
On ajoute de l'acide chlorhydrique (2N, 400 ml), en laissant la température monter à environ -10°. Au bout de 30 minutes, on ajoute de l'ammoniaque 2N (environ 90 ml) jusqu'à pH 7-8. On sépare la phase toluénique et on extrait 15 la phase aqueuse à l'éther. Les liquides organiques combinés sont lavés avec un mélange de glace et d'eau, déshydratés (MgSO^) et évaporés sous vide au-dessous de 50°. L'aldéhyde, le 2-(6-formyl-2-pyridyl)~2-(4-tolyl)-l,3-dioxolane, (63,9 g) cristallise par maintien à 3° ; point 20 de fusion 52-63°.
L'aldéhyde préparé ci-dessus (2,5 g) est dissous dans le 1,2-diméthoxyéthane (10 ml) et ajouté à une solution du carbanion phosphonate produit à partir de phos-phonoacétate triéthylique (2 g) et d'hydrure de sodium 25 (0,22 g) dans le même solvant. Le mélange est agité pendant deux heures, dilué avec de l'éther (25 ml) et traité avec de l'acide chlorhydrique (5 ml, 2M). On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la déshydrate et l'évaporé. On dissout l'huile résultante dans 1'éthanol 30 (20 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré
(3 ml) et de l'eau (3 ml). Après chauffage au bain-marie bouillant pendant dix minutes, on dilue la solution avec de l'eau glacée, on l'alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium, et on l'extrait à l'éther. Par 35 évaporation, on obtient le (E)-3-(6-(4-toluoyl)-2-pyri-dyl)acrylate (composé 2) qui cristallise dans le cyclo-
t*
1
hexane sous forme de plaquettes incolores (1 g) ; point de fusion 108-111°.
On ajoute du butyl-lithium (10 ml, 1,64 M dans l'hexane) sous azote à une suspension sous agitation de 5 bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthylphosphonium (7,2g) dans le toluène anhydre (75 ml). Au bout de 30 minutes, on ajoute le composé 2, voir ci-dessus, (4,8 g) dans du toluène (50 ml). La suspension, d'abord de couleur orangée, devient pourpre foncé, puis pâlit lentement pour 10 devenir jaune pendant un chauffage de 2 heures à 75°. La solution refroidie est diluée à l'éther (150 ml) et traitée avec de l'acide chlorhydrique (50 ml, 2M). La phase aqueuse est séparée, lavée à l'éther et alcalinisée avec du carbonate de potassium (glace) et extraite à 15 l'éther. Le mélange d'esters isomériques obtenu par évaporation est dissous dans l'éthanol (100 ml) contenant une solution d'hydroxyde de sodium (20 ml, 1M) et partiellement évaporé au bain-marie bouillant sous pression réduite pendant 5 minutes. La solution aqueuse résiduelle 20 est neutralisée à l'acide sulfurique (20 ml, 0,5M) et
évaporée à sec. On extrait le résidu solide avec de l'iso-propanol chaud (3 x 50 ml) et les extraits sont concentrés jusqu'à ce que la cristallisation commence. L'acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyri-25 dyl)acrylique '(Composé A), après recristallisation dans 1'isopropanol, fond à 222° (décomposition).
EXEMPLE 2 : Acide 3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tol.yl)prop-lE-én.yl)-2-pyridyl)propionique (Composé B) Une solution de composé 2, voir ci-dessus, (3 g) 30 dans l'alcool (100 ml) contenant du nickel de Raney (1 g) est agitée sous hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée (environ 45 minutes). L'ester réduit est récupéré par filtration et évaporation 35 et purifié par chromatographie sur colonne de gel de si-. lice en utilisant l'éther de pétrole comme éluant.
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je
Le traitement de cet ester avec un réactif de Wittig par le procédé de l'Exemple 1, suivi d'une saponification, donne un mélange des deux acides isomères que l'on sépare par cristallisation fractionnée dans des mélanges d'acé-5 tate d'éthyle et d'éther de pétrole. L'isomère E moins soluble, l'acide 3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)propionique (Composé B), fond à 156-157°. EXEMPLE 5 : Acide (E)-3-(6-(3-diméthylamino-l-(4-tolyl)
prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique (Composé C) 10 Un traitement du composé 2, voir ci-dessus,
avec le réactif de Wittig dérivant du bromure de triphé-nyldiméthylaminoéthylphosphonium par le procédé de l'Exemple 1 donne un mélange d'acides isomères qui sont séparés par cristallisation fractionnée dans l'acétate 15 d'éthyle. L'isomère E moins soluble, l'acide (E)-3-(6-(3-diméthylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)-acrylique (Composé C), est purifié par cristallisation dans 1'isopropanol ; point de fusion 222-225°C (décomposition) .
20 EXEMPLE 4 : Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)
prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique On place dans un autoclave un mélange de 2-bromo-6-(4-toluoyl)pyridine (56 g), d'acrylate d'éthyle (25ml), de triéthylamine (30 ml), d'acétate de palladium (II) 25 (0,4 g), de triphénylphosphine (0,9 g) et d'acétonitrile (50 ml) et on chauffe en agitant à 150° pendant six heures. Après refroidissement, on désagrège le produit solide, on le lave à l'eau et à l'alcool, et on le recristallise dans l'alcool pour obtenir le composé 2 (51 g) 30 sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 110-112°.
On met en suspension du bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthylphosphonium (72 g) dans du toluène anhydre (750 ml) sous azote, on refroidit à la glace, 35 et on traite durant 15 minutes avec du butyl-lithium
(100 ml, 1,6 M dans l'hexane). On enlève le bain et on
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3f
10
15
20
25
30
poursuit l'agitation pendant six heures. De nouveau sous refroidissement à la glace, le composé 2, voir ci-dessus, (48 g) dissous dans du toluène anhydre (500 ml) est ajouté pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite chauffé dans un bain à 75° pendant 2 heures. Le lendemain, sous refroidissement à la glace, on ajoute de l'acide chlorhydrique (500 ml, 2M). On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'éther, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium (glace) et on l'extrait à l'éther. Par séchage et évaporation, on obtient un mélange d'esters basiques (46 g). On ajoute de l'acide sulfurique concentré (75 ml) et on plonge le mélange dans un bain d'huile à 150° et on agite pendant 5 minutes. Après un rapide refroidissement, on ajoute le mélange avec précaution à du méthanol (500 ml). Après ébullition au reflux pendant une heure, on évapore la solution jusqu'à 200 ml sous vide, on la verse sur un excès de glace et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium. Par extraction à l'éther, déshydratation des extraits lavés et évaporation, on obtient une huile foncée (39 g)- On ajoute de l'éthanol (750 ml) et une solution d'hydroxyde de sodium (150 ml, 1M) et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant sous pression réduite pour éliminer les alcools aussi rapidement que possible. On ajoute à la solution aqueuse restante, de l'acide sulfurique (150 ml, 0,5M) et on évapore la solution neutre à sec sous vide. On extrait le solide sec restant- avec de 1'isopropanol chaud (4 x 200 ml). Par évaporation partielle et refroidissement, on obtient 19 g d'acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)-acrylique ayant un point de fusion de 220-22 3° (décomposition) .
EXEMPLE 5 : Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)
lane-2-yl)pyridine (91 g) dans du toluène (50 ml) sous azote à un mélange sous agitation de butyl-lithium (260 ml,
prop-lE-ényl) -2-pyrid,yl ) acrylique On ajoute une solution de 2-bromo-6-(l,3-dioxo-
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1,6M) et de toluène (1,1 litre) entre -60° et -70°. Au bout de 2 heures, on ajoute une solution de 1-pyrro-lidino-3-(4-tolyl)propane-3-one (préparée à partir de 85 g du -chlorhydrate correspondant et séchée) dans du 5 toluène (200 ml) à -70° et le mélange est agité pendant encore 3 heures à cette température. On laisse la solution se réchauffer à -20° et on la traite à l'acide chlorhydrique (510 ml, 2M). On lave la phase aqueuse séparée avec de l'éther, on l'alcalinise avec une solu-10 tion d'hydroxyde de sodium (10M) à 0° et on l'extrait avec du toluène. Par évaporation des extraits séchés, on obtient une huile (120 g). On dissout cette huile dans l'acide chlorhydrique (200 ml, 2M) et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. Par refroi-15 dissement, alcalinisation et ré-isolement, on obtient le 2-(l-hydroxy-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)propyl)pyridine-6-aldéhyde sous la forme d'une huile (115 g). On dissout l'aldéhyde brut dans la pyridine (133 ml) et on fait réagir avec l'acide malonique (58 g) en présence de pipé-20 ridine (2 ml) au reflux pendant une heure. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans un petit volume d'acide acétique cristallisable, on le dilue à l'eau (2 litres) et on le met de côté à 0° pour provoquer une cristallisation. Le produit solide est estérifié 25 ' avec du méthanol et de l'acide sulfurique en donnant le (E)-3-(6-(l-hydroxy-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)propyl)-2-pyridyl)acrylate de méthyle sous la forme d'une huile foncée (27 g). Un petit échantillon cristallise dans l'éther de pétrole sous forme de prismes incolores, fon-30 dant entre 75 et 77°• On chauffe un mélange de l'ester brut (25 g) et d'acide sulfurique concentré (50 ml) dans un bain d'huile à 160° pendant 20 minutes. Par ré-isolement et saponification par le procédé décrit dans l'Exemple 5? on obtipnt l'acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-35 tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acryliq\ie sous la forme de cristaux d'un blanc sale fondant entre 218 et 219°
%
(décomposition). Une autre recristallisation dans l'iso-propanol élève le point de fusion à 222-223°.
EXEMPLE 6 : -Acide 6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl )pyridine-2-carboxyligue 5 On ajoute goutte à goutte une solution de com posé I (7 g) dans du toluène anhydre (80 ml) sous azote à une solution sous agitation de butyl-lithium (1,6M dans 1'hexane, 20ml) refroidie au-dessous de -60°. Après trois heures à cette température, on ajoute de l'anhy-10 dride carbonique solide (25 g). On laisse le mélange se réchauffer à 10°, on le traite à l'acide chlorhydrique (2M, 20 ml) et on le filtre pour le séparer d'une petite quantité de matière solide (3). On sépare la phase tolué-nique et on la concentre, en laissant une huile (7 g). 15 On chauffe cette huile au bain-marie bouillant pendant dix minutes avec de l'acide chlorhydrique (6M, 10 ml) contenant une quantité juste suffisante d'alcool pour donner une solution limpide. Par refroidissement et dilution à l'eau, on obtient un solide gommeux qui cristal-20 lise dans l'eau sous forme d'aiguilles incolores fondant à 151-153°. (Un traitement du solide 3 avec de l'acide chlorhydrique donne une autre portion de 0,9 g de la même matière). Par estérification de cet acide avec un mélange éthanol/acide sulfurique, on obtient, après le 25 processus de traitement usuel, le 6-(4-tolyl)-pyridine-2-carboxylate d'éthyle (Composé 4) (2,8 g) sous forme d'une huile incolore qui cristallise lentement.
Le traitement du composé 4 avec le réactif de Wittig dérivé du bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthyl-30 phosphonium par le procédé de l'Exemple 1 donne, après saponification, un mélange de deux isomères géométriques qui sont séparés par extraction à l'acétate d'éthyle chaud. L'isomère E insoluble (le composé du titre), après cristallisation dans 1'isopropanol, fond à 200-202°. 35 Le refroidissement de la solution d'acétate d'éthyle provenant de L'Exemple 3 provoque la cristallisation de l'isomère Z plus soluble fondant à 187-189°.
94
EXEMPLE 7 : Acide (E)-3-(6-pyrrolidino-l-(4- trifluoromé-thylphén,yl)prop-lE-ényl)-2-pyri dyl) acryli que De"la 2-bromo-6-(4-trifluorométhylbenzoyl)-pyridine, fondant à 66-68° (préparée à partir de 2,6-dibromopyridine et de 4-trifluorométhylbenzonitrile par le procédé de l'Exemple 1) est transformée par le procédé de l'Exemple 4 en 3-(6-(4-trifluorométhylbenzoyl)-2-pyridyl)acrylate de (E)-éthyle fondant à 129-132°. Un autre traitement avec le réactif de Wittig par le procédé de l'Exemple 1 donne, après saponification et cristallisation dans l'isopropanol, l'acide (E)-3-(6-(3-pyr-rolidino)-(4-trifluorométhylphényl)prop-lE-ényl)-2-pyri-dyl)acrylique fondant à 223-225° (décomposition).
EXEMPLE 8 : Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-méthoxy-phényl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique On transforme du 4-méthoxybenzonitrile par le procédé de l'Exemple 7 en 2-bromo-6-(4-méthoxybenzoyl)-pyridine fondant à 116-118°, puis en 3-(6-(4-méthoxy-benzoyl)-2-pyridyl)acrylatè de (E)-éthyle fondant à 99-100°, puis en acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-méthoxy-phéhyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique, qui forme des cristaux incolores dans l'isopropanol, fondant à 231-232° (décomposition).
EXEMPLE 9 : Acide (E)-5-(6-(l-phényl~3-pyrrolidinoprop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acryli que Par le procédé de l'Exemple 7, on fait réagir du benzo'nitrile avec de la 2,6-dibromopyridine pour produire de la 2-bromo-6-benzoylpyridine fondant à 56-62° qui, par un traitement supplémentaire, donne le 3-(6-benzoyl-2-pyridyl)acrylate de (E)-éthyle fondant à 34-36°. Par traitement avec le réactif de Wittig, on obtient 1'acide (E)-3-(6-(l-phényl-3-pyrrolidinoprop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique qui forme des prismes blancs dans l'acétate d'éthyle, fondant à 180-182° (décomposition).
EXEMPLE 10 : Oxalate de (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl )prop-lE-ényl ) -2-pyridyl ) -acrylamide On 'refroidit à -20° une solution de composé A (1,75 g) (de l'Exemple 1) dans du dichlorométhane anhydre 5 (15 ml) contenant de la N-méthylmorpholine (0,31 g) et on la traite avec du chloroformiate d'isobutyle (0,45 g). Au bout de 2 minutes, on fait passer un lent courant d'ammoniac gazeux pendant 10 minutes. On agite le mélange à 0° pendant 1 heure et on le traite à l'eau (10 ml). 10 On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la déshydrate et l'évaporé à sec. Par traitement de l'amide résiduel (1,4 g) avec l'acide oxalique (0,3 g) dans l'isopropanol, on obtient le composé du titre sous la forme de cristaux incolores fondant à 198-199° (décompo-15 sition).
EXEMPLE 11 : Oxalate de (E)-5-(6-(5-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylate d'éthyle
On fait bouillir au reflux pendant 2,5 heures 20 une solution de composé A (0,5 g) (de l'Exemple 1) dans
1 ' éthanol (25 ml) contenant de l'acide sulfurique (0,5 ml) et .on l'évaporé, rapidement jusqu'à 10 ml sous vide. On traite la solution avec de la glace et une solution d'ammoniaque en .excès et on l'extrait à l'éther. L'addition 25 d'acide oxalique (0,13 g) dans 1'éthanol (5 ml) à la solution éthérée déshydratée donne un précipité de 1'oxalate qui cristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de prismes blancs fondant à 155-156°.
EXEMPLE 12 : Acide (E)-3-(6-(l-(4-chlorophényl)-3-pyrro-30 lidinoprop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acryli que
En suivant le procédé de l'Exemple 5, on transforme la l-(4-chlorophényl)-3-pyrrolidinopropane-l-one en le composé du titre qui forme des cristaux blancs dans l'isopropanol, fondant à 218-220°.
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EXEMPLE 13 : Acide 3-(6-(3>-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl )~-2-p;y'ri dyl )prop-2E-énami do-acétique On"ajoute une solution de chloroformiate d'iso-butyle (1,44 g) dans du dichlorométhane anhydre (5 ml) 5 à une solution sous agitation et refroidie (-25°) de
Composé A (3,85 g) dans du dichlorométhane (30 ml) contenant de la N-méthylmorpholine (1,1 g). Au bout de 2 minutes, on ajoute une solution de chlorhydrate d'ester méthylique de glycine (1,25 g) et de N-méthylmorpholine 10 (1 g) dans du dichlorométhane (25 ml). On maintient le mélange à 0° pendant une heure, puis on le traite avec une solution de bicarbonate de potassium (12 ml, 2M). On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la déshydrate et l'évaporé. L'ester huileux ainsi obtenu 15 est saponifié et l'acide résultant est cristallisé dans l'isopropanol aqueux. Le composé du titre forme des prismes incolores fondant à 257-258° (décomposition). EXEMPLE 14 : Acide (E)-3-(3-pyrrolidino~l-(4~tolyl)p'rop-l-én,yl)benzoïque 20 A une suspension'sous agitation et refroidie de bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthylphosphonium (17,6g) dans du tétrahydrofuranne (96 ml) on ajoute par portions une solution de butyl-lithium dans 1'hexane (28 ml,1,6M), la température étant' maintenue à 0°. Au bout de 30 minutes 25 supplémentaires d'agitation à 0°, on ajoute goutte à
goutte une solution de 3-méthoxycarbonyl-4'-méthylbenzo-phénone (Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 1921) (10,16 g) dans le tétrahydrofuranne (50 ml), et on laisse le mélange se 'réchauffer à la température ambiante, puis 30 on le chauffe à 55° pendant 18 heures. On évapore sous vide la majeure partie du tétrahydrofuranne, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué et on lave le mélange à l'éther. On alcalinise la solution aqueuse limpide avec une solution de carbonate de sodium 2N et 35 on extrait l'huile précipitée à l'éther. Par purification par chromatographie sur une colonne de silice avec un
(t
mélange chloroforme-méthanol (50:1) comme éluant, on obtient un mélange des formes (E) et (Z) de 3-(3-pyrro-lidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)benzoate de méthyle sous la forme d'un solide de couleur crème (9,8 g).
On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de l'ester ci-dessus (1,34 g) dans 1'éthanol (8 ml) et une solution d'hydroxyde de sodium 2N (3 ml). Après addition d'acide chlorhydrique 2N(3ml), la solution est évaporée à sec. Le résidu est extrait avec de 1'éthanol bouillant (2 x 20 ml) en laissant un résidu insoluble que l'on lave à l'eau pour obtenir 1'acide (Z)-3-(3-pyrrolidino-l~(4-tolyl)-prop-l-ényl)-benzoïque (300 mg) cristallisant dans le méthanol sous forme'd'aiguilles incolores fondant à 238-240° (décomposition) (chlorhydrate, point de fusion 203-207°). On évapore à sec l'extrait éthanolique et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir des prismes incolores (285 mg)/fondant à 210-215° (décomposition), d'acide (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-benzoïque (chlorhydrate, point de fusion 180-182°). On obtient d'autres quantités des isomères individuels par une recristallisation appropriée du résidu dans le filtrat.
EXEMPLE 15 : Acide (E)-3-(5-pyrroIidino-l-(4-tolyl)prop-1-ényl)cinnamique A une suspension sous agitation d'hydrure de lithium et d'aluminium (330 mg) dans l'éther (62 ml) on ajoute du 3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)ben-zoate de méthyle (mélange d'isomères (E) et (Z)) (Exemple 14) et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On ajoute de l'eau (0,33 ml), puis une solution d'hydroxyde 'de sodium (15 0,33 ml) et finalement de l'eau (1 ml), on sépare le solide par filtration et on le lave à l'éther. On évapore le filtrat éthéré pour obtenir une huile (4,1 g) qui, lorsqu'elle est refroidie en solution dans un mélange d'éther et de pétrole léger
n
(point d'ébullition 40-60°),dépose des cristaux (1,43 g) ; par recristallisation dans du pétrole léger (point d'ébullition 60-80°), on obtient l'alcool (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)benzylique pur sous forme d'ai-5 guilles incolores ayant un point de fusion de 96-97°. Le filtrat éther-pétrole léger est évaporé et le résidu est séparé par chromatographie en phase liquide à haut rendement (silice, mélange dichlorométhane:méthanol:triéthylamine 98,5:1)25:0,25) en donnant davantage de l'iso-10 mère (E) ci-dessus ainsi que de l'alcool (Z)-3-(3-pyrro-lidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)benzylique qui forme des prismes incolores, fondant à 67-69°, dans du pétrole léger (point d'ébullition 60-80°).
A une solution sous agitation de l'alcool (E)-15 3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-ényl)benzylique ci-dessus (1,1 g) dans du dichlorométhane (75 ml) on ajoute du manganate de baryum (Eirouzabadi et Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, 839) et le mélange est maintenu à 40° pendant 7 heures, et laissé à la température 20 ambiante pendant 16 heures. Le solide est séparé par filtration et le filtrat est évaporé en donnant le (E)--3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-benzaldéhyde brut (1,09 g) qui n'est pas davantage purifié. A une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (107 mg ; 25 suspension d'huile à 80 #) dans le 1,2-diméthoxyéthane
(3,7 ml)? on ajoute du méthoxycarbonylméthyl-phosphonate de diéthyle (740 mg) dans le 1,2-diméthoxyéthane (3,7 ml). Après une agitation de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution du (E)-aldéhyde ci-dessus (1,09 g) 30 dans le 1,2-diméthoxyéthane (3,7 ml) et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Après addition d'eau et acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la suspension à l'éther, et on alcalinise la solution aqueuse limpide avec une solution 35 de carbonate de sodium et on extrait l'huile précipitée dans l'éther. On évapore la solution éthérée lavée et
n séchée pour obtenir un solide (800 mg) que lron dissout dans l1éthanol et qu'on chauffe au reflux avec un réactif de Girard P (200 mg) pendant 1 heure. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et de l'éther et on lave 5 l'extrait éthéré, on le déshydrate et l'évaporé pour obtenir le (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)cinnamate de méthyle fondant à 102-107° (620 mg).
Cet ester (620 mg) est dissous dans 1'éthanol (7 ml), on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 2N 10 (2,85 ml) et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2W (2,85 ml) et on évapore la solution à sec. Par extrac tion du résidu solide avec de 1'éthanol, et évaporation de l'extrait filtré, on obtient un solide (600 mg) que 15 l'on recristallise dans l'isopropanol aqueux pour obtenir des plaques de couleur tan clair, fondant à 190° (décomposition), d'acide (E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-ényl)cinnamique. Le composé forme un chlorhydrate fondant à 240-245° (décomposition).
20 ■ EXEMPLE 16 : Acidë 4-(5-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-
ényl)benzolque Dans les conditions décrites dans l'Exemple 14, on fait réagir de la ,4-méthoxycarbonyl-4'-méthylbenzophé none (Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43., 1921) avec 25 le phosphorane dérivé du bromure de triphényl-2-pyrroli-dinoéthylphosphonium pour obtenir un mélange des formes (E) et (Z) de 4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l—ényl)-benzoate de méthyle. Après hydrolyse comme décrit dans l'Exemple 14, le mélange d'acides est facilement séparé. 30 par cristallisation dans 1'éthanol en donnant l'acide (E)-4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)benzoïque sous forme de petits prismes incolores fondant à 235-240° (décomposition) (chlorhydrate, point de fusion 250° (décomposition)) et l'acide (Z)-4-(3-pyrrolidino-l-(4-35 tolyl)prop-l-ényl)benzoïque sous forme d'aiguilles incolores fondant à 245-250° (décomposition) (chlorhydrate,
4o point de fusion supérieur à 260°, lente décomposition). EXEMPLE 17 : Acide 4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)cinnamique
Un mélange de 4-bromo-4'-méthylbenzophénone (Slootmaekers, Roosen et Verhulst, Bull. Soc. Chim. Belges., 1962, 71, 446) (6,9 g), d'acrylate d'éthyle (2,65 g), d'acétate de palladium (II) (100 mg), de triphénylphos-phine (225 mg) et de triéthylamine (2,65 g) dans l'acé-tonitrile (20'ml) est chauffé dans un autoclave en acier inoxydable sous atmosphère d'azote à 155° pendant 5 heures. Après refroidissement, de l'eau est'ajoutée et le solide précipité est recristallisé dans le méthanol en donnant des plaques incolores (2,5 g), fondant à 105,5~ 106,5°, de 4-toluoylcinnamate d'éthyle. Une quantité supplémentaire de la même matière (2,45 g) est isolée par évaporation de la liqueur-mère et purification chro-matographique du résidu dissous dans le dichlorométhane sur une colonne de gel de silice.
Par réaction de la cétone ci-dessus (5,9 g) avec le phosphorane dérivé de bromure de triphényl-2-pyrroli-dinoéthylphosphonium (8,8 g) dans les conditions décrites dans l'Exemple 1-4, on obtient un mélange brut des formes (E) et (Z) de 4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-cinnamate d'éthyle (4,3 g).
Une solution du mélange brut d'esters ci-dessus dans 1'éthanol (43 ml) et d'une solution d'hydroxyde de sodium 2H (20 ml) est agitée à la température ambiante .pendant 4 heures. Après neutralisation avec de l'acide chlorhydrique 2N (20 ml), la solution est évaporée à sec et le'résidu est amené à ébullition avec de l'éthanol. Après élimination du chlorure de sodium insoluble, le filtrat est refroidi et dépose des cristaux (1,1 g)
d'acide (E)-4-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)-cinnamique qui cristallise dans le méthanol sous forme de petits prismes incolores fondant à 225-230° (décomposition) (chlorhydrate, point de fusion environ 250°
hl
(décomposition)). La liqueur-mère éthanolique est évaporée et le résidu est chromâtographié sur une colonne de silice dans une solution à 1:1 de chloroforme :méthanol en donnant l'acide (E)-4-((Z)-3-pyrrolidino-l-(4-5 tolyl)prop-l-ényl)cinnamique pur (1,1 g) qui cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles prismatiques incolores fondant à 210-220° (décomposition) (chlorhydrate, point de fusion 230-235° (décomposition)).
EXEMPLE 18 : Acide 5-(5~pyrrolidino-l-(4-méthox,yphényl)-10 prop-l-én.yl) cinnami que
Dans les conditions décrites dans l'Exemple 17, la réaction de la 3-bromo-4 '-méthoxybenzophénone (-Allen, Schumann, Day et Van Campen, J. Amer. Ghem. Soc., 1958, 80, 591) (14,6 g) avec de l'acrylate d'éthyle (5,3 g) 15 donne le 3-(4-méthoxybenzoyl)cinnamate d'éthyle fondant à 71-71,5° (5,6 g).
La cétone ci-dessus (3,1 g) est amenée à réagir avec le phosphorane dérivé de bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthylphosphonium (4,4 g) dans les conditions 20 décrites dans l'Exemple 14 en donnant un mélange brut des formes (E) et (Z) du 3-(3-pyrrolidino-l-(4-méthoxy-phényl)prop-l-ényl)cinnamate d'éthyle (4,3 g).
Ce mélange brut d'esters est hydrolysé avec une solution aqueuse éthanolique d'hydroxyde de sodium comme 25 décrit dans l'Exemple 14 en donnant les acides carboxy-
liques mixtes. Le mélange est séparé par cristallisations répétées dans 1'éthanol ou un mélange de méthanol et d'éther en donnant l'acide (E)-3-((Z)-3-pyrrolidino-l-(4-méthoxyphényl)prop-l-ényl)cinnamique sous forme de 30 petits prismes incolores, fondant à 215-220° (décomposition), et l'acide (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-méthoxy-phényl)prop-l-ényl)cinnamique sous forme d'aiguilles incolores fondant à 220-225° (décomposition).
fa
EXEMPLE 19 : Acide 5-(3-p.yrrolidino-l-(4-chlorophényl)-prop-1-ényl)cinnamique On fait réagir la 3-bromo-4'-chlorobenzophénone (point de fusion 118-119°) préparée à partir de chlorure 5 de 3-bromo-benzoyle et d'un excès de chlorobenzène- en présence de chlorure d'aluminium par le procédé de Smith (J. Amer. Chem. Soc., 1921, 45, 1921) (5,9g) et de l'acétate d'éthyle (2,1 g) dans les conditions décrites dans l'Exemple 17 pour obtenir le 3-(4-chlorobenzoyl)cinnamate 10 d'éthyle (4,1 g) fondant à 98-99,5°' La cétone ci-dessus' (2,1 g) est traitée avec le phosphorane dérivant de bromure de triphényl-2-pyrrolidinoéthylphosphonium (2,9 g) par le procédé de l'Exemple 14 en donnant un mélange des formes (E) et (Z) du 3-(3-pyrrolidino-l-(4-chlorophényl)-15 prop-l-ényl)cinnamate d'éthyle (1,6 g).
Le mélange d'esters est hydrolysé en utilisant une solution aqueuse éthanolique d'hydroxyde de sodium comme décrit dans l'Exemple 14. Le mélange résultant d'acides carboxyliques (1,5 g) est séparé sur une colonne 20 de gel de silice dans un mélange de chloroforme et de méthanol (1:1) en donnant l'acide (E)-3-((Z)-J-pyrroli-■ dino-l-(4-chlorophényl)prop-l-ényl)cinnamique fondant à 178-181° et l'acide (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-chloro-phényl)prop-l-ényl)cinnamique fondant à 193-195'° • 25 EXEMPLE 20 : Acide 3-(5-diméthylamino)-l-(4-tolyl)prop-
1-ényl)cinnamique En utilisant les procédés décrits dans l'Exemple 17, on transforme la 3-bromo-4'-méthylbenzophénone (Ipatieff et Priedman, J. Amer. Ohem. Soc., 1939, 61, 30 684) en 3-(4-toluoyl)cinnamate d'éthyle fondant à 86-87°, puis en un mélange des isomères (E) et (Z) de 3-(3-dimé-thylamino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)cinnamate d'éthyle. Par hydrolyse de ce mélange d'esters et séparation du mélange d'acides carboxyliques par cristallisation, on 35 obtient l'acide (E)-(3-((E)-3-diméthylamino-l-(4-tolyl)-prop-l-ényl)cinnamique fondant à 200-205° et l'acide fj
43
(E) -3-( (Z)-3-diméthylamino-l-(zl--tolyl)prop-l-ényl) cinnamique fondant à 200-205°.
EXEMPLE 21 Acide 3-(5-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)phén,yl)propi onique 5 On secoue du 3-(4-toluoyl)cinnamate d'éthyle
(Exemple 20) (3,0 g) en solution dans l'acétate d'éthyle (90 ml) avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au nickel de Raney jusqu'à ce qu'un peu plus de 1 équivalent molaire d'hydrogène ait été absorbé. Après élimina-10 tion du catalyseur par filtration, on dissout le résidu dans du dichlorométhane (200 ml), on ajoute du manganate de baryum (14 g) et on agite le mélange à 50° pendant 2 heures. On évapore la solution filtrée pour obtenir le 3-(3-(4-toluoyl)phényl)propionate d'éthyle pur sous forme 15 d'une huile jaune. (Une portion hydrolysée avec une solution aqueuse alcoolique diluée d'hydroxyde de sodium donne l'acide carboxylique correspondant fondant à 137-
138,5°).
Par les procédés décrits dans l'Exemple 17, on 20 transforme le céto-ester ci-dessus au moyen du mélange d'isomères de 3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)phényl)propionate d'éthyle en acide (E)-3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)phényl)propionique fondant à 138-140°, et en acide (Z)-3-(3-(3-pyrrolidino-25 l-(4-tolyl)prop-l-ényl)phényl)propionique qui n'est pas isolé sous une forme pure.
EXEMPLE 22 : Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique On prépare une solution de bromure de vinyl-30 magnésium sous azote à partir de bromure de vinyle (5,9 g) et de tournures de magnésium (1,5 g) dans le tétrahydrofuranne (50 ml). A cette solution refroidie à la glace, on ajoute sous agitation du chlorure de zinc anhydre (3,74 g) et on agite le mélange sous N2 pendant 2 heures 35 à une température égale ou inférieure à la température ambiante. On sépare la solution résultante de la masse
de substances inorganiques insolubles par décantation et on l'ajoute progressivement à une suspension refroidie à la glace et sous agitation du céto-ester (7,38 g) dans du THF (50 ml). On agite le mélange à la température 5 ambiante pendant 44 heures après quoi la réaction est presque terminée. En refroidissant, on ajoute progressivement une solution aqueuse de HC1 2N (50 ml), puis on verse le mélange dans l'eau (450 ml), on extrait le produit à l'éther (600 ml) et on lave l'extrait à l'eau 10 (3 x 250 ml) et à la saumure (100 ml) et on sèche. Par filtration et élimination du solvant sous vide, on obtient le (E)-3-(6-£L-(4-tolyl)-l-hydroxy-prop-2-ényl/-2-pyridyl)acrylate d'éthyle sous forme d'une huile brun pâle (8,7 g) qui contient un peu de THF résiduel. 15 A une solution sous agitation du carbinol ci-
dessus (8,0 g) dans la triéthylamine (30 ml), on ajoute de la 4-N,N-diméthylaminopyridine (0,80 g) puis de l'anhydride acétique (8 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures environ. Une autre 20 portion aliquote d'anhydride acétique (4 ml) est ajoutée et le mélange 'est agité pendant 16 heures environ après quoi la réaction est essentiellement terminée. Avec refroidissement à la glace, de 1'éthanol (30 ml) est ajouté et le mélange est agité à la température ambiante pendant 25 30 minutes. Après concentration sous vide, -le résidu est dissous dans l'éther (250 ml) et la .solution est lavée à l'eau (50 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml), de l'eau (50 ml) et de la saumure (40 ml) et séchée. Par filtration et élimination 30 du solvant sous vide, on obtient une gomme rouge foncé
(8,4 g). Ce produit brut est ensuite purifié par chroma-tographie sur colonne sèche en utilisant la silice (250 g) et en éluant avec un mélange à 3:2 d'hexane: éther. En combinant les fractions appropriées et par concentration 35 sous vide, on obtient un produit qui, lorsqu'il est trituré avec de 1'hexane et refroidi, donne le (E)-3-6-(l-
k(
(4-tolyl)-1-ac étoxy-prop-2-ényl)-2-pyridylacrylate d'éthyle sous forme d'un solide de couleur crème pâle (2,86 g, 31 °/o), fondant à 99°- Un échantillon est cristallisé dans 1'hexane en donnant des cristaux blancs 5 fondant à 100°.
L'acétate ci-dessus (1,825 g) est dissous dans 1 'acétonitrile .'(15 ml), on ajoute du tétrakis-triphényl-phosphine-palladium (0) (60 mg), puis de la triphényl-phosphine (25 mg), puis de la pyrrolidine (0,50 ml). 10 On chauffe ensuite le mélange à 60-65°C sous azote en agitant pendant 2 heures. Après refroidissement, on verse le mélange, dans l'eau (100 ml) et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N en solution aqueuse (20 ml) et on extrait la solution avec de l'éther (50 ml). 15 On neutralise ensuite la phase aqueuse par addition d'un léger excès d'ammoniaque en solution aqueuse, on extrait le produit à l'éther (100 ml), on lave l'extrait à l'eau (50 ml) et à la saumure (25 ml) et on sèche. Par filtration et concentration sous vide, on obtient une gomme 20 visqueuse de couleur brun pâle (1,85 g, 98 °/o) qui est un mélange de stéréoisomères (E,E:E,Z = 58:42) de 3-(6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-l-ényl)-2-pyridyl)acrylate d'éthyle.
On mélange ce produit avec de l'acide sulfurique 25 à 95 °/° en poids/poids (5 ml) et on chauffe à 130-135° en agitant pendant 1 heure. On refroidit la solution résultante et on la verse dans 1'éthanol (50 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure. On réduit ensuite le volume à environ la moitié par concentration sous vide, 30 puis on ajoute de l'eau (100 ml) et on neutralise la solution par addition d'un léger excès d'ammoniaque aqueux. On extrait le produit à l'éther (100 ml) et on lave l'extrait à l'eau (50 ml) et on sèche. Par filtration et concentration sous vide, on obtient une gomme rouge (1,17 g, 35 63 $) qui est principalement l'isomère E,E de (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylate d'éthyle.
H
On hydrolyse l'ester E,E ci-dessus (0,75 g) cLe la manière usuelle par dissolution dans 11éthanol (15ml) et par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN (3 ml) et en éliminant l'alcool par évaporation rota-5 tive sous vide. On ajoute au résidu refroidi de l'acide sulfurique aqueux IN (3 ml) et on concentre le mélange à sec sous vide. On extrait le résidu sec avec de l'isopropanol chaud (3x4 ml) et on refroidit l'extrait total dans le réfrigérateur pour obtenir un solide blanc (112 mg) 10 que l'on cristallise dans l'isopropanol (6 ml) pour obtenir des cristaux du composé indiqué en titre (42 mg). EXEMPLE 25 : Isomérisation du (E)-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-Z-ényl7-2-pyridyl)acrylate d'éthyle
15 L'ester ci-dessus (13,9 g) est mélangé avec de l'acide sulfurique à 90 °/o en poids/poids (28 ml) et on chauffe le mélange en agitant à 130°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange est versé progressivement dans 1'éthanol (300 ml) en refroidissant. On chauffe 20 ensuite la solution au reflux pendant 1 heure et on la concentre à environ le tiers de son volume sous vide puis on la verse sur un excès de glace pilée. On ajoute ensuite de l'ammoniaque en solution aqueuse pour libérer la base libre qui est extraite à l'éther (500 ml) et 25 l'extrait est lavé à l'eau (2 x 250 ml), à la saumure
(100 ml) et séché. Par filtration et concentration sous vide, on obtient un produit solide rouge (11,9 g, 85 %) consistant en un mélange avec de 1'acétonitrile (50 ml) et, en refroidissant au réfrigérateur, on obtient un 30 solide presque blanc que l'on sépare par filtration et qu'on rince avec un peu d'acétonitrile froid. Cette matière (7,5 g) est l'isomère E,E sensiblement pur.
EXEMPLE 24 : Acide (E)-3-(6-(5-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acrylique 35 A une solution de 2,6-dibromopyridine (52,14 g)
. dans le toluène refroidie à -50°C on ajoute, avec agita-
tion sous azote, du n-butyl~lithium (130 ml de-solution 1,70M dans 1'hexane) en maintenant la température à -50°C pendant l'addition. Après agitation à -50°C pendant une période de 2 heures, on ajoute une solution de 3-pyrroli-5 dino-l-(4-tolyl)-propane-l-one (préparée à partir de
50,72 g du chlorhydrate correspondant et déshydratée par formation d'un azéotrope) dans le toluène (150ml) à -50°C. On agite le mélange réactionnel à -50°C pendant 1,5 heure avant de le laisser se réchauffer à -30°C et on le main-10 tient à cette température pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique (2N, 300 ml) puis de l'eau (800 ml). On lave la phase aqueuse séparée à l'éther et on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On sépare par filtration le solide, on le sèche 15 et le cristallise deux fois dans SVM pour obtenir le l-(4-tolyl)-l-(2-(6-bromo)pyridyl)-3~pyrrolidino-l-pro-panol sous forme de cristaux blancs (43,0 g) fondant à 124°.
On mélange le carbinol ci-dessus (43 g), de 20 l'acrylate d'éthyle (12,61 g), de l'acétate de palladium (0,518 g), de la triphénylphosphine (1,55 g) et de la N-éthylmorpholine (140 ml) et on chauffe en agitant à 145°C pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau (800 ml) et on extrait 25 le produit avec du white-spirit (60-80°C). On lave les extraits à l'eau, on les déshydrate et les concentre sous vide pour obtenir le (E)-3-(6-/l-(4-tolyl)-l-hydroxy-3-pyrrolidin£7-2-pyridyl)acrylate d'éthyle sous la forme d'une gomme rouge (41,6 g). 30 Le carbinol-ester ci-dessus (25,39 g) est mé
langé avec de l'acide sulfurique à 90 % en poids/poids (50 ml) et le mélange est chauffé sous agitation à 135°0 pendant 3 heures. Le mélange refroidi est versé dans 1'éthanol (760 ml) et la solution est chauffée au reflux 35 pendant 1,5 heure. La solution est concentrée à environ le tiers de son volume sous vide, puis versée sur de la u
H
glace (1 litre). En refroidissant, on neutralise la solution par addition d'un léger excès d'ammoniac gazeux et on extrait le produit à l'éther. Les extraits sont lavés à l'eau, déshydratés et concentrés sous vide en donnant 5 un solide rouge (21,1 g) qui consiste en un mélange de stéréoisomères (E,E:E,Z = 80:20) de (E)-3-(6-/3-pyrroli-dino-l-(4~tolyl)prop-lE,Z-ényl7-2-pyridyl)acrylate d'éthyle.
10 dans 1"éthanol (250 ml) et on ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux IN (60 ml). On chasse ensuite l'alcool par évaporation rotative sous vide. On neutralise le résidu par addition d'acide sulfurique aqueux IN (60 ml) et on reprend le mélange à sec par concentration sous vide. 15 On extrait le résidu avec de l'isopropanol chaud
(3 x 75 ml) et on réfrigère les extraits combinés. On sépare par filtration le solide cristallin résultant et on le sèche pour obtenir le composé du titre (4,57 g)- Une seconde récolte (0,625 g) est obtenue par concentration 20 de la liqueur-mère. Les récoltes combinées sont cristallisées dans l'isopropanol.
EXEMPLE 25 : Acide 6-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tol,yl)prop-
25 phosphonium (12,8 g) sous azote à une solution sous agitation de dimésyl-sodium préparée à partir de diméthyl-sulfoxyde (30 ml) et d'hydrure de sodium (2,8 g de suspension d'huile à 50 °/o) . Au bout de cinq minutes, on ajoute une solution de 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4.-tolyl)-30 1,3-dioxolane (9,9 g) dans le tétrahydrofuranne (20 ml)
et on agite le mélange à 45°C pendant 2,5 heures. On dilue -le mélange refroidi avec de l'eau (100 ml), on le lave à l'éther, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique (glace) et on l'extrait au chloroforme. On lave minutieu-35 sement les extraits à l'eau, on les déshydrate et les
. évapore à sec. On chauffe l'huile résiduelle (20 g) dan,c
Le mélange d'esters ci-dessus (15 g) est dissous lZ-ényl)-2-pyridyl)hex-5E-énoîque On ajoute du bromure de 4-carboxybutyltriphényl-
4$
11éthanol (100 ml) contenant de l'acide chlorhydrique (50 ml, 2M) pendant 40 minutes. On estérifie l'acide brut récupéré par évaporation avec un mélange méthanol/ acide sulfurique et on purifie l'ester par distillation ;
5 point d'ébullition 200-210°/0,2 mm. Le traitement de cet ester avec le réactif de Wittig par le procédé de l'Exemple 1 donne un mélange d'acides à partir desquels on isole le composé du titre par cristallisation dans l'acétate d'éthyle sous forme de prismes d'un blanc sale fon-10 dant à 118-121°.
EXEMPIE 26 : Acide 6-(3-diméthylamino-l-(4-méthylphényl)~ propyl-2-pyridine-carboxylique A une suspension sous agitation de 2,6-dibromo-pyridine (50 g) dans l'éther anhydre (500 ml) sous azote 15 a -70°C, on ajoute goutte à goutte pendant 1,5 heure une solution de n-butyl-lithium (145 ml, 1,55M dans 1'hexane). On réchauffe brièvement le mélange réactionnel à -60°C, puis on le refroidit de nouveau à -70°C. On ajoute goutte à goutte une 'solution de p-tolualdéhyde (26 ml) dans 20 l'éther (200 ml) et, lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le verse sur de l'acide chlorhydrique (1 litre, 2,5N). On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois portions d'éther. Les extraits 25 combinés sont séchés (MgSO^) puis concentrés en donnant un résidu solide (55,2 g) qui est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle:hexane (1:1) en donnant l'alcool a -(6-bromo-2-pyridyl)-4-méthyl-benzylique sous forme de cristaux blancs (41,1 g), fondant à 79,5-80°. 30 RMN (Spectre de résonnance magnétique nucléaire)
(80 MHz, CDCl^) S 2,32 (S,34), 4,32 (large s, 1H), 5,70 (large s, 1H), 7,05-7,57 (m,7H).
Analyse : C $ H $ N % Br $
Calculé pour C-^H^BrNO : 56,13 4,35 5,04 28,73 35 Trouvé : 56,15 4,36 5,00 28,63
Ço
On ajoute une solution d'alcool a -(6-bromo-2-pyridyl)-4-méthylbenzylique (41 g) dans du chlorure de méthylène (200 ml) à une suspension de chlorochromate de pyridinium (53 g) dans du chlorure de méthylène (200 ml).
5 On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures, puis on ajoute de l'éther (500 ml). On sépare le solvant par décantation et on lave le résidu avec quatre portions supplémentaires (150 ml) d'éther. On fait • passer les solutions d'éther combinées sur une colonne 10 de Florisil (500 g) puis on les concentre pour obtenir un solide (37,7 g) Que l'on recristallise dans 1'éthanol absolu pour obtenir la 2-bromo-6-(4-méthylbenzoyl)pyri-dine (32,1 g) fondant à 95-96°.
RMN : (80 MHz, GDCl^) <$2,43 (S, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H). 15 Analyse : G °/o E °/o S °/o Bv °/o
Calculé pour C-^H-^BrNO : 56,54 3,65 5,07 28,94 Trouvé : 56,52 3,70 5,03 28,97
On ajoute goutte à goutte une solution de n-butyl-lithium (71 ml, 1,55M dans l'hexane) pendant 1 heure à 20 une suspension sous agitation de bromure de (2-diméthyl-aminoéthyl)-triphénylphosphonium (45,1 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (500 ml) sous azote. Après 1 heure de plus à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 2-bromo-6-(4-méth'ylbenzoyl)pyri-25 dine (30 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (300 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à la température ambiante, et on le verse dans l'eau (1 litre). On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse avec deux portions supplémen-30 taires d'éther. On rassemble les phases d'éther, on les déshydrate (MgSO^) et on les évapore pour obtenir une huile que l'on triture minutieusement avec de l-'hexane (500 ml). On sépare l'hexane par décantation et on l'évaporé pour obtenir un mélange d'alcènes isomères Z et E 35 en un rapport d'environ 55:45/Z:E. On sépare les isomères par chromatographie préparative en phase liquide à haut if
£f rendement (Waters Prep 500) sur du gel de silice avec un mélange à 95 = 5 &e chlorure de méthylène :méthanol. (Z)-3-(6-bromo-2-pyridyl)-N,N-diméthyl-3-(4-méthylphé-nyl)allyl-aminé : Rf (gel de silice, méthanol) 0,37 ; 5 RMN (60 MHz, CDCl^) &2,23 (S, 6H), 2,28 (S, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95-7,5 (m, 7H). (E)-3-(6-bromo-2-pyridyl)-N,N-diméthyl-3-(4-méthylphé-nyl)allyl-amine : R^ (gel de silice, méthanol) 0,53 ; RMN (60 MHz, CDC13)S2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 10 (d, 2H), 6,70-7,33 (m, 8H).
L'isomère E est rechromatographié (gel de silice, acé-• tate d'éthyle, Prep 500) en donnant un échantillon fondant à 65-66°.
Analyse G % H $ N $ Br $
15 Calculé pour C-^H^BrNg : 61,63 5,78 8,46 24,13 Trouvé : 61,64 5,82 8,42 24,12
dyl)-N,N-diméthyl-3-(4-méthylphényl)allyl-amine (4,48 g) dans l'éthanol absolu (150 ml) sur du charbon à 10 °/o de 20 platine pendant une période de 7 jours. On filtre le mélange réactionnel (Celite) et on ajoute du catalyseur frais quatre fois pendant la réduction. Lorsque la matière de départ a été consommée (chromatographie sur couche mince), on obtient par filtration et concentra-25 tion une huile (3,8 g) qui est chromatographiée (gel de silice, méthanol), en donnant la 2-bromo-6-(3-diméthyl-amino-l-(4-méthylphényl)propyl)pyridine (0,86 g), CCM (chromatographie sur couche mince), R^ 0,25 (silice, méthanol).
30 RMN (80 MHz, CDClj) <5 2,05-2,45 (m, 13H), comprend 2,18 (S, 6H) et 2,30 (S, 3H), 4,15 (large m, 1H), 7,03-7,50 (m, 7H)
Calculé pour C-^^^BrNg : 61,26 6,35 8,41 23,98
On hydrogène une solution de E-3-(6-bromo-2-pyri
Analyse :
C % H °/o N °/o Br °/o
35 Trouvé :
61,37 6,37 8,38 23 a*-
52^
On ajoute goutte à goutte une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (1,0 ml, 1,7^) en agitant à une solution froide (-70°) de 2-bromo-6-(3-diméthylamino-l-(4-méthylphényl)-propyl)pyridine (0,537 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) sous azote. Au bout de 15 minutes, on fait barboter de l'anhydride carbonique gazeux dans la solution pendant quelques minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique (16,1 ml, 0,1F) et on évapore à sec la solution résultante. On isole 1'acide 6-(4-diméthylamino)-l-(4-méthylphényl)propyl-2-pyridine-carboxylique sous la forme de monohydrate après chromatographie sur couche mince sur gel de silice ; CCM R^ 0,34 (silice, méthanol).
RMN (80 MHz, CDClj) S 2,10-3,0 (m, 13H), comprend 2,30 (S, 3h) et 2,77 (s, 6H), 4,47 (large m, 1H), 4,6-5,2 (large, échangeable), 6,80-8,20 (m, ?H).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C,oHppNpOp.Hp0 : 68,33 7,65 8,85 Trouvé : .... 68,16 7,65 8,82
EXEMPLE 27 : Acide 6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylamino-propyl)-2-pyridine-carboxylique
A une solution sous agitation de 2,6-dibromo-pyridine (100 g) dans l'éther anhydre (1 litre) sous azote à -70°C,'on ajoute goutte à goutte pendant 2 heures une solution de n-butyl-lithium (270 ml, 1,7M dans 1'hexane).
Au bout d'une demi-heure supplémentaire, on ajoute une solution de p-chlorobenzaldéhyde (65 g) dans l'éther anhydre (500 ml) pendant une période d'une heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à environ 0° puis on le verse sur de l'acide chlorhydrique aqueux (1 litre, 4N). On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse avec deux portions supplémentaires (300 ml) d'éther. On lave les phases d'éther combinées
avec de l'eau (500 ml), on les déshydrate (Na^SO^) et on les concentre pour obtenir un sirop. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice (Waters Prep 500) avec du chlorure de méthylène pour obtenir l'alcool 5 a -(6-bromo-2-pyridyl)-4-chlorobenzylique (93,8 g) fondant à 64,5-65° ; CGM R^ (gel de silice, hexane: acétate d'éthyle 1:1) 0,56.
RMN (80 MHz, CDGl^) S 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51 (m, 7H).
10 Analyse : C % H % N °/o
Calculé pour Cl2HgBrClN0 : 48,27 3,04 4,69 Trouvé : • 48,32 3,05 4,67
On dissout le benzhydrol (88 g) dans du chlorure de méthylène (400 ml) et on ajoute cette solution 15 à une suspension sous agitation de chlorochromate de pyridinium (120 g) dans du chlorure de méthylène (500 ml). Au bout de 22 heures, on sépare le solvant par décantation et on lave la boue résiduelle avec quatre portions (250 ml) d'éther. On filtre les phases organiques combi-20 nées sur colonne de Plorisil (500 g) et on les évapore. Le résidu solide floconneux (78,6 g) est recristallisé dans un mélange hexane:chlorure de méthylène en donnant la 2-bromo-6-(4-chlorobenzoyl)pyridine (71,8 g) fondant à 83,5-84°. CCM R^ (gel de silice, hexane: acétate d'éthyle 25 4:1) 0,48.
RMN (80 MHz, CDCl^) S 7,26 8,16 (m, 7H)
• Analyse :
Calculé 0 ^ H ^ N ^ 01 0/0 0/0
pour C^H^BrClNO : 48,60 4,72 2,J8 11,96 26,95
30 Trouvé : 48,70 4,68 2,44 11,92 26,87
On ajoute goutte à goutte une solution de n-butyl-
• lithium (60 ml, 1,55M dans l'hexane) pendant 45 minutes
à une suspension sous agitation de bromure de (2-diméthyl-aminoéthyl)-triphénylphosphonium (38,1 g) dans du tétra-35 hydrofuranne anhydre (500 ml) sous azote- Après une heure supplémentaire à la température ambiante, on ajoute goutte
y
à goutte une solution de 2-bromo-6-(4-chlorobenzoyl)-pyridine (27,3 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (200 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on le chauffe au reflux pendant 5 80 minutes, on le refroidit à la température ambiante,
et on le verse dans de l'eau (500 ml). On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse avec trois portions supplémentaires d'éther. On combine les phases d1éther, on les lave une fois avec de l'eau, on les dés-10 hydrate (MgSO^) et les évapore pour obtenir une huile que l'on triture avec de l'hexane (500 ml). On sépare la phase d'hexane par décantation et la concentre pour obtenir un mélange brut des alcènes Z et E isomères que l'on sépare par chromatographie (Waters Prep 500) sur gel de 15 silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol (E, 7,53 g ; Z, 15,19 g). On rechromatogra-phie ensuite les isomères individuels sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. La (Z)-2-bromo-6-(l-(4-chloro-phényl)-3-diméthylaminoallyl)pyridine fondant à 56-62° 20 a une valeur R^ de 0,41 sur gel de silice (méthanol). RMN (80 MHz, CDCl^) <$2,25 (S, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04-7,64 (m, 7H).
Analyse :
Calculé 0^ H °/o N °/o 01 % Br °/o
25 pour C16H16BrClN2 : 54,64 7,97 4,59 10,08 22,73 Trouvé : 54,71 7,99 4,56 10,07 22,69
La (E)-2-bromo-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylamino-allyl)pyridine, fondant à 69-70°, a une valeur R^ de 0,52 sur gel de silice (méthanol).
30 RMN (80 MHz, CDCl^) ^2,22 (S, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m, 7H).
Analyse :
Calculé pour
C16H16Br01H2 :
35 Trouvé :
C °/o
H °/o
N °/o
Cl °/o
Br %
54,64
7,96
4,59
10,08
22,73
34,55
7,99
4,56
10,10
22,78
A une solution du (Z)-alcène (1,1 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (7 ml) avec agitation sous azote à -70°C, on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes une solution de n-butyl-lithium (2,0 ml, 1,5M dans l'hexane). Après 15 minutes supplémentaires à -70°C, on traite la solution avec de l'anhydride carbonique'gazeux puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau (10 ml) et, après addition d'acide chlorhydrique gazeux (3,1 ml, IN), on chasse le solvant sous pression réduite. La chromatographie du résidu (Waters Prep 500, gel de silice, mélange à 3:1 de chlorure de méthylène et de méthanol) donne l'acide (Z)-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminoa-llyl)pyridine-2-carboxy-lique ; CCM R^ 0,26 (gel de silice, mélange à 3:1 de chlorure de méthylène et de méthanol).
RMN (60 MHz, CLOl^) 6 2,83 (S, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (large, échangeable).
(150 ml) sur du charbon à 10 °/o de platine (1,9 g) pendant 72 heures. On enlève le catalyseur par filtration sur un tampon de "Celite" et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice (Waters Prep 500) dans le méthanol (CCM R^ 0,32 sur gel de silice dans le méthanol) et le produit est encore purifié par chromatographie à phase inversée (C-^g, mélange à 55:45 de méthanol : eau). On obtient ainsi 1'acide 6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminopropyl)-2-pyridine-carboxylique (0,14 g) sous forme d'un dihydrate (K1 3,1 sur °18 avec un mélange à 55:45 de méthanol et d'eau).
RMN (80 MHz, CDCl^) S 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (S, 6H) superposé sur 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (large, échangeable), 4,40 (large t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ce composé (0,30 g) est réduit dans 1'éthanol
C % H % N °/o Cl
Analyse :
Calculé pour
C17H19G1N202-2h2° : 57'54 6'53 7,89 9,99
Trouvé : ■ 57,68 6,52 7,86 10,10
5 EXEMPLE 28 : Acide 6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylamino~
propyl)-2-pyridine-carboxylique L'hydrogénation catalytique soit de la E- ou de la Z-2-bromo-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminoallyl)-pyridine, voir ci-dessus, soit d'un mélange des isomères 10 Z et E, sur du charbon à 10 $ de platine, donne la 2-bromo-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminopropyl)pyridine. Le processus suivant est un processus typique.
On agite sous atmosphère d'hydrogène une solution de la E-bromo-oléfine (2,0 g dans 1'éthanol absolu 15 (150 ml))avec un catalyseur à 10 % de platine (0,86 g) pendant 48 heures. On filtre le mélange réactionnel sur "Celite" et on poursuit la réduction avec du catalyseur frais (0,67 'g) pendant 96 heures de plus. Après filtration sur "Celite" et concentration sous pression réduite, 20 on obtient une huile que l'on chromatographie sur gel de silice (Waters Prep 500) avec un mélange à 3:1 de méthanol et de chlorure dé méthylène. On obtient ainsi la 2-bromo-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminopropyl)-pyridine (0,66 g) sous forme d'une huile : CCM R^ 0,22 25 (gel de silice, méthanol).
RMN (80 MHz, CDCl^) <$2,18 (S, 10H), 4,09 (large m, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H).
Analyse :
„ n C °/o H °/o N °/o Br °/o Cl %
Calcule pour ' ' '
3° C15H18BrClN2 : 54,33 5,13 7,92 22,60 10,02 Trouvé : 54,22 5,17 7,89 22,51 9,99
On dissout le bromure (0,25 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (5 ml) et on refroidit à -70° sous azote. On ajoute une solution de n-butyl-lithium (0,42ml, 35 1,7M dans l'hexane) pendant 10 minutes et on continue l'agitation pendant encore 15 minutes . à -70°. On fait
w barboter de l'anhydride carbonique gazeux dans la solution, et on laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, et on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 de l'acide chlorhydrique aqueux (7,1 ml, 0,1N) et on reprend cette solution à sec sous vide. On chromatographie la mousse résiduelle sur de la silice (Waters Prep 500) dans le méthanol pour obtenir l'acide' carboxylique (0,08g), CCM R^ 0,24 (gel de silice, méthanol) ; = 3,1 sur C-^g 10 dans un mélange à 55:45 de méthanol et d'eau.
EXEMPLE 29 : Acide (E)-6-.(l-(4-chlorophényl)-3-diméthyl-aminopropyl)-2-pyri dyl-acryli que A une solution froide (-70°) de 2-bromo-6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthylaminopropyl)pyridine (1,44 g) 15 sous azote dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml), on ajoute, en agitant, une solution de n-butyl-lithium (2,4 ml, 1,7M dans l'hexane). Après 5 minutes supplémentaires à -70°, on ajoute goutte à goutte du diméthylfor-mamide anhydre (1,5 ml) pendant 2 minutes. On laisse la 20 solution se réchauffer, puis on la refroidit brusquement avec de l'eau (5 ml). On chasse les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène (50 ml). On extrait cette solution à l'eau (3 x 25 ml), on la déshydrate (Na2S0^), et on la con-25 centre pour obtenir le 6-(l-(4-chlorophényl)-3-diméthyl-aminopropyl)-2-pyridine-carboxaldéhyde brut (proton de formyle 10,05, 60 MHz, CDCl^) que l'on chromatographie sur phase inversée (C^g, Waters Prep 500, mélange à 60:40 d'acétonitrile : eau ; = 6,3 (0-^g ; acétonitrile : eau
30 à 70:30)).
Par réaction de l'aldéhyde avec le sel de sodium (provenant d'hydrure de sodium) de phosphonoacétate tri-éthylique dans le toluène anhydre sous azote, puis par isolement du produit par extraction à l'éther, on obtient 35 le 6-(l-(4-chlorophényl-3-diméthylaminopropyl)-2-pyridyl-acrylate d'éthyle brut (K"^~ = 8,3 sur C-^g avec un mélange
H
n
à 70:30 d'acétonitrile: eau) , RMN (80 MHz, CDGl^) 1,32 (t, 3H), 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75-7,80 (m, 9H). L'ester est "hydrolysé avec de l'hydroxyde de sodium (4 équivalents) dans du méthanol aqueux. On neutralise 5 le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique aqueux (IN) et on chasse les solvants sous pression réduite. On traite le résidu avec du méthanol, on le filtre et on chasse le méthanol sous vide pour obtenir l'acide brut. La chromatographie sur phase inversée (C-^g;mélange 10 à 40:60 méthanol: eau) donne l'acide (E)-6-(l-(4-chloro-phényl)-3-diméthylaminopropyl)-2-pyridylacrylique (K"1" = 5,7 sur C-^g avec un mélange à 30:70 de méthanol : eau) ; OGM Rf 0,40 (gel de silice, méthanol) ;
RMN (80 MHz, CDGl^) 5 2,40 (S, 6H) superposé sur 2,0-3,0 15 (m, 4H), 3,97 (large t, 1H), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (large s, échangeable).
EXEMPLE 30 : (E)-3-(6-(3-acétox,y-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyri dyl) acrylate d'éthyle On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heu-20 res un mélange de (E)-3-(6-(l-acétoxy-l-(4-tolyl)prop-2-ényl)-2-pyridyl)acrylate d'éthyle (1,0 g) et de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium (II) (50 mg) dissous ■ dans 1'acétonitrile (25 ml). Par concentration sous vide, on obtient une huile rouge foncé consistant en un mélange 25 des acétates stéréoisomères. Par chromatographie sur colonne sèche de ce mélange sur de la silice (50 g), élu-tion avec un mélange hexane:éther (1:1) et rassemblement des fractions, on obtient une séparation partielle des isomères. A partir d'une fraction, des aiguilles jaune 30 pâle de l'isomère E,E du composé du titre (0,16 g) se séparent ; point de fusion 96-97°• On obtient une autre quantité (0,14 g) à partir d'autres fractions par concentration et trituration avec de l'hexane. Les deux échantillons sont identifiés par CCM (chromatographie en cou-35 che mince), IR (spectroscopie infrarouge) et RMN (spectre de résonnance magnétique nucléaire) en tant que l'isomère E,E du composé du titre.
tt
1
EXEMPLE 31 : (E)-3-(6-(5-p.yrrolidino-l-(4-tol.yl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylate d'éthyle On chauffe à 75° sous azote pendant 6 heures un mélange du E,E-acétate ci-dessus (182 mg), du tétrakis-triphénylphosphine-palladium (0) (6 mg), de triphényl-phosphine (2,5 mg) et de pyrrolidine (0,05 ml) en solution dans 11acétonitrile (2,5 ml). Après refroidissement, on verse le mélange dans l'eau (25 ml) et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique aqueux 2N (5 ml). On extrait la matière insoluble consistant en acétate n'ayant pas réagi avec de l'éther (15 ml) - cet extrait, après séchage et concentration sous vide, donne 100 mg d'acétate récupéré. On neutralise ensuite la phase aqueuse par addition d'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait à l'éther (20 ml) et on lave l'extrait à l'eau (10 ml) et à la saumure (5 ml) et on sèche. Par concentration sous vide, on obtient l'isomère E,E du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile cristallisant lentement (50 mg) qui, après trituration avec du white-spirit (40/60°), donne un solide blanc (26 mg) que l'on identifie par CCM, IR et RMN comme étant l'isomère E,E du composé indiqué dans le titre.
EXEMPLE 32 : Activité antihistaminique
A. Activité antihistaminique in vitro :
Le muscle longitudinal est isolé de l'iléum intact de cobayes (Hartley, mâles, pesant 250-400 g) et on le place dans un bain d'organe sous tension de 300 mg. Après une heure de mise en équilibre, on obtient les courbes de réponse de concentration cumulative (Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 145, 299-330, 1963) d'histamine. Après lavage, on fait incuber les tissus pendant une heure avec le composé d'essai,
puis on-établit une seconde courbe de réponse à la concentration d'histamine. On utilise des déplacements vers la droite de la courbe de réponse de concentration ago-niste produite par les antagonistes pour réaliser des
éo tracés de Schild (0. Arunlakshana et H.O. Schild, Br. J. Pharmacol., 14, 48-58, 1959)- La régression de Log(dr-l) sur Log /B/, où dr est une réponse d'activité égale en présence et en l'absence d'antagoniste et /B/ est la 5 concentration molaire de l'antagoniste, permet une estimation de pAg, c'est-à-dire le log négatif de la concentration d'antagoniste qui déplace la courbe de réponse de concentration de l'histamine témoin de 2X vers la droite.
10 Tableau I. Résultats de tests antihistaminiques in vitro.
P-^2
CH3 8,6
ch3 9,2
Cl 9,0
CH5 7,7
CH3 8,49
OCH^ 8,94
CF^ 10,4
ch3 6,9
CH3 8,1
CH3 8,2 ch3 8,9
CH^ 8,8
r-^coq X nr2r5
Composé A (E)-2-CH=CHC02H N
Composé B -2-CH2CH2C02H N "
(E)-2-CH=CH.C02H N
15 (E)-2-CH=CHC02Et N
(e)-2-ch=chconh2 n
(e)-2-ch=chc02h n
(e)-2-ch=chc02h n " (e)-2-ch=chc0nch2c02h n
20 _2_c02h ch "
Composé C (E)-2-CH=CHC02H N -2-C02H
Composé D (E)-2-CH=CHC02H CH "
êf
B. Activité antihistaminique in vivo :
On fait jeûner des cobayes (Hartley, mâles, 300-350 g) pendant 20 heures, puis on leur administre le composé d'essai par voie orale ou intrapéritonéale. Une heure après l'administration, sur une base individuelle, on place les cobayes dans une chambre en matière plastique transparente que l'on sature et qu'on alimente continuellement en gaz avec 0,25 % d'histamine à partir d'un nébulisateur d'aérosol. On surveille les cobayes pour déceler des signes d'anaphylaxie due à l'histamine (par exemple toux, éternuement, forts mouvements abdominaux, cyanoses ou difficulté à se redresser). Dans les conditions d'essai, les animaux témoins s'effondrent en une moyenne de 33 secondes. La dose efficace moyenne DE^q pour obtenir une protection ; contre l'histamine est calculée par analyse en probits. Dans cet essai, la DE^q indique qu'à cette dose particulière, 50 % des animaux sont totalement protégés contre une attaque par l'histamine au moment de l'essai (1 heure après l'administration). Une protection totale est définie sous forme de l'absence de symptômes dus à l'histamine pendant six minutes dans la chambre d'aérosol (à peu près 10 X le temps d'effondrement des animaux témoins).
Tableau I : Résultats des tests antihistaminiques
Composé DE50 ^S/kg, voie orale)
Tripolidine 5,77
A 0,44
B 0,17
C 1,7
D 0,64
En plus de ces résultats, on a constaté que le Composé A pouvait assurer de très longues durées d'activité antihistaminique (par exemple la dose de 11 mg/kg par voie orale est la DE^q pour une protection de 24 heures).
EXEMPLE 55 •' Formulations
(A)-Injection Ingrédient Quantité par ampoule
Composé de Formule (I) 1,0 mg
5 Eau pour injections,
complément à 1,0 ml
Le composé actif finement divisé est dissous dans l'eau pour injections. La solution est filtrée et stérilisée par passage en autoclave.
10 (B)-Suppositoire
Ingrédient Quantité par suppositoire
Composé de Formule (I) 1,0 mg
Beurre de cacao, ou
"Wecobee", q.s. pour 2,0 g
15 "Wecobee" est une marque de fabrique et est un acide gras hydrogéné.
Le composé actif finement divisé est mélangé
avec la base de suppositoire fondue (soit le beurre de cacao soit "Wecobee"), versé dans des moules et laissé
20 à refroidir pour donner les suppositoires recherchés.
(C)-Sirop
Ingrédient Quantité pour 5 ml
Composé de Formule (I) 1,0 mg
Ethanol 0,3 mg
25 Saccharose 2,0 mg
Méthylparaben ' 0,5 mg
Benzoate de sodium 0,5 mg
Arôme de cerise q.s.
Colorant q.s.
30 Eau q.s. pour 5,0 ml
L'éthanol, le saccharose, le benzoate de sodium, le méthylparaben et l'aromatisant sont combinés dans 70$ de la quantité de charge totale d'eau. Le colorant et le composé actif sont dissous dans l'eau restante, puis les 35 deux solutions sont mélangées et clarifiées par filtration,
(D)-Comprimé
Ingrédient Quantité par comprimé
Composé de Formule (I) 1,0 mg
Lactose 110,0 mg
5 Amidon de maïs, prégélatinisé 2,5 mg Fécule de pomme de terre 12,0 mg
Stéarate de magnésium 0,5 mg
Le composé actif est finement divisé et mélangé intimement avec les excipients en poudre, c'est-à-dire 10 lactose, amidon de maïs, fécule de pomme de terre et stéarate de magnésium. La formulation est ensuite comprimée en donnant un comprimé pesant 126 mg.
(E)-Capsule
Ingrédient Quantité par capsule
15 Composé de Formule (I) 1,0 mg
Lactose 440,0 mg
Stéarate de magnésium 5,0 mg
Le composé actif finement broyé est mélangé avec les excipients en poudre, c'est-à-dire lactose, 20 amidon de maïs, et acide stéarique et introduit dans des capsules'de gélatine dure.
(F)-Comprimé
Ingrédient Quantité par comprimé
Composé de Formule (I) 1,0 mg
25 Pseudoéphédrine
(chlorhydrate) 60,0 mg
Lactose 62,5 mg
Fécule de pomme de terre 14,0 mg
Stéarate de magnésium 1,0 mg
30 Gélatine 2,8 mg
On prépare un comprimé à partir de la formulation ci-dessus par le procédé précédemment décrit dans l'Exemple 33 (L). *
(G)-Sirop
• Ingrédient Quantité pour 5 ml
Composé de Formule (I) 1,0 mg
Chlorhydrate de 5 pseudoéphédrine 30,0 mg
Phosphate de codéine 10,0 mg
Guaifénésine 100,0 mg
Méthylparaben 0,5 mg
Benzoate de sodium 0,5 mg
10 Arôme q.s.
Colorant q.s.
Glycérol 500 mg
Saccharose 2000 mg
Eau purifiée, q.s. pour 5,0 ml
15 Un sirop contenant d'autres ingrédients actifs en plus d'un composé de Formule (I) est préparé à partir des ingrédients ci-dessus par un procédé analogue à celui décrit pour l'Exemple 33 (C) ci-dessus.
(H)-Pulvérisation nasale
20 Ingrédient Quantité pour 100,0 ml
Composé de Formule (I) 1 g
Chlorure de sodium ' 0,8 g
Agent de conservation 0,5 g
Eau purifiée, q.s. pour 100,0 ml
25 L'agent de conservation est dissous dans de l'eau tiède purifiée et, après refroidissement à 25-30°C, on ajoute le chlorure de sodium et le composé de formule (I). On ajuste ensuite le pH à 5,5-6,5 ©"t on ajoute de l'eau purifiée pour porter le volume final à 100,0ml.
30 (I)-Solution ophtalmique
Ingrédient Quantité pour 100,0 ml
Composé de Formule (I) 0,1 g
Chlorure de sodium 0,8 g
Agent de conservation 0,5 g
35 Eau pour injection, q.s. pour 100,0 ml
Cette formulation est préparée de la même manière que la pulvérisation nasale.
(J)-Crème topique Ingrédient Quantité pour 100,0 ml
5 Composé de Formule (I) 0,1 g
Cire émulsifiante, N.F. 15,0 g
Huile minérale 5,0 g
&
15
REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce- qu'il répond à la formule (I) :
riC02h
(I)
a - c - c - b
CH2NR2R3
(dans laquelle R^ est un groupe hydrocarboné aliphatique 5 divalent en »
R2 et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle en ^1~^4 ou' Pr^-S ensemble avec l'azote, ils forment un noyau hétérocyclique azoté ayant quatre à six chaînons ;
R^ est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, cyano, acyloxy en C-^-C^, alkoxy en C-^-C^ ou alkyle en C-^-C^ éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène ;
X est -N= ou -CH= ; et
A et B représentent chacun des atomes d'hydrogène ou -CA-CB représente -C=C- ),
ou un sel, ester ou amide de ce composé.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II)
< rlc02h o>
h
/
a - c - c - b r~\ ch„nr„r7
<o)
R4
[n)
(dans laquelle R^ à R^, X, A et B sont comme défini dans la revendication 1) ou un sel, ester ou amide de ce composé.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R-^ est un groupe (CB^n où n est un nombre entier égal à 0-7, ou un groupe (CH2)gCHsCE^CB^)^ où a et b sont indépendamment égaux à 0-5, et la somme de a et b ne dépasse pas 5-
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Illa) ou (Illb)
6T
(dans laquelle R^ est (CH2)n, où n est un nombre entier de 1 à 7, ou (CE^^CH:, où a et b sont indépendamment égaux à 0-5 et la somme de a et b ne dépasse pas 5 ; R2 et R^ sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou, pris ensemble avec l'azote, forment un noyau hétérocyclique azoté (de quatre à six chaînons) par exemple pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et R^ est l'hydrogène, un halogène tel que Br ou Cl, un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou alkoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone), ou un sel, ester ou amide de ce composé.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R-^ est (CEU,^ ou CH=CH, NRgRj est un groupe pyrrolidino ou un groupe diméthylamino et R^ est un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, bromo ou chloro.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) :
IV)
R,
4
(dans laquelle R^ à R^ sont comme défini ci-dessus), ou un sel, ester ou amide de ce composé.
7- Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ est une liaison simple, CH-CH ou CH2CH2 ; IW^R^ est un groupe pyrrolidino et R^ est un groupe méthyle ou trifluorométhyle.
0
«f
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé en ce que CA-CB représente une double liaison et le groupe CHgNRpR^ est en configuration trans par rapport au noyau contenant X.
^ 9. Composé selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Y) :
•/W
■S
/
ch-ch_-ch„ n
2 2 \ (V)
r3
(dans laquelle R-^ à R^_ ont la définition donnée ci-dessus) ou un sel, ester ou amide de ce composé.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que est une liaison simple, CH=CH ou CH^CELp, es"k un groupe diméthylamino et R^ est le chlore ou le brome.
11. Composé selon la revendication 1, caracté-15 risé en ce qu'il est choisi entre les composés suivants : Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(zl— tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique ;
Acide 3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)propionique ;
20 Acide (E)-3-(6-(3-diméthylamino-l-(4- tolyl)-
prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique ;
Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-trifluoro-méthylphény1)prop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acryli que ;
Acide (E)-3-(6-(3-pyrrolidino~l-(4-méthoxy-25 phényl)prop-lE-ényl)-2-pyridyl)acrylique ;
Acide (E)-3-(6-(l-phényl-3-pyrrolidinoprop-l-E-ényl)-2-pyridyl)acrylique ;
Acide (E)-3-(6-(l-(4-chlorophényl)-3-pyrrolidino-prop-lE-ényl)-2-pyri dyl)acryli que ;
Acide 6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-ényl)-pyridine-2-carboxylique ;
Acide (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-ényl)benzolque ;
Acide (E)~3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)cinnamique ;
Acide (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-méthoxy-phényl)prop-l-ényl))cinnamique ;
Acide (E)-3-((E)-3-diméthylamino-l-(4-tolyl)-prop-1-ényl))cinnamique ;
Acide (E)-3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-ényl)phényl)propionique,
ou un sel, ester ou amide de ce composé.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend :
a) la réaction d'un composé de formule (VI)
R, C02H
(VI)
(dans laquelle X, A, B et R-^ à R^_ sont comme défini ci-dessus et L est un groupe partant), ou un ester de ce composé avec une aminé
b) lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé
de formule (I) dans laquelle R"1" est (CE^q et A et B sont l'hydrogène, la réaction d'un composé de formule (VII)
r
4
fl
RS
(VII)
:H-ch2-CH2NR2R3
(dans laquelle R2? ^3? ^45 et B sont comme défini
çi-dessus et R^ est un atome d'halogène) avec un composé d'alkyl-lithium en puis traitement avec de l'anhy dride carbonique ;
c) Lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé
de formule (I) dans laquelle R1 est (CH^^H^H^H^,)^ et a est égal à 0, la réaction d'un composé de formule (VIII) :
cho h
(VIII) a - c - c - b
/ \
< CI-12NR2R3
r4
(dans laquelle R2, Rj, R^, A et B sont comme défini ci-dessus), avec un réactif de Wittig convenant pour fixer la chaîne latérale CH=CH(GH2)^C0Rg) où CORg est un groupe acide, ester ou amide comme défini ci-dessus, puis élimination de la protection du groupe carboxylique si on le désire ;
d) Lorsqu'il est nécessaire de préparer un composé
de formule (I) dans laquelle CA-CB représente une double liaison :
i) la réaction d'un ester, amide ou sel d'acide carboxylique d'un composé de formule (IX) :
r.
(IX)
avec un réactif de Wittig convenant pour relier la chaîne latérale ^HCHgNRgR^ où X et à R^ sont comme défini ci-dessus, puis élimination de la protection du groupe carboxylique si on le désire ;
ii) (X)
n
L'élimination de R'OH d'un composé de formule
R1C02H
0r_
ch2CH2NR2R
(X)
(dans laquelle X, R-^ à R^ ont la définition ci-dessus)et R r, est l'hydrogène ou un groupe acyle en C^-C^) ou un ester ou amide de ce composé ;
iii) la réaction d'un composé de formule (XI) :
rico2h
(XI)
*4
avec une aminé HNRgR^ où X, R^ à R^ ont la définition donnée ci-dessus et Rg est un groupe acyloxy en
»
e) puis, éventuellement la conversion d'un composé
de formule (I) en un autre composé de formule (I) par des procédés bien connus des spécialistes.
13. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) avec un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables pour ce composé, et éventuellement, tous autres ingrédients thérapeutiques.
14. Composé de formule (I), comme défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, destiné à être utilisé en médecine.
15. Nouveaux intermédiaires chimiques de formules (VI) à (XI) telles que définies à la revendication 12.
i!
* ^ X
*r
TITRE DE L'INVENTION
Procédé de préparation de composés pyridyliques ayant une activité antihistaminique
L'invention concerne des composés pyridyliques et leur procédé de préparation.
Lesdits composés répondent à la formule
^ 7 .
A,-c - C - B
0 ^
Kjf dans laquelle R-^ est un groupe hydrocarboné aliphatique divalent en O-^-Cy ; Rg et R^, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-
ou, pris ensemble avec l'azote, ils forment un noyau hétérocyclique azoté de 4 à 6 chaînons ; R^ est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, cyano, acyloxy en C-^-C^, alkoxy en ou alkyle en ; X est -N= ou
-CH= ; et A et B sont l'hydrogène ou -CA-CB est -C=C~.
Application en médecine humaine et vétérinaire.
11, avenue de Grnnds-Bretagne MC MONTE CARLO - Tel 30-43-45
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