CH534155A

CH534155A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

Info

Publication number: CH534155A
Application number: CH1667072A
Authority: CH
Inventors: Manfred Dr Kleemann; Wolfgang Dr Grell; Gerhard Dr Dahms; Hans Dr Machleidt; Albrecht Dr Eckenfels
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-10-28
Publication date: 1973-02-28

Description


  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1  
EMI0001.0000     
    in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der  Formel 2  
EMI0001.0001     
    in der Y eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, einer  Ätherspaltung unterwirft.    a) Bedeutet Y einen Trialkylsilyloxy- oder einen Acetalrest,  so erfolgt die Hydrolyse zweckmässigerweise in Gegenwart  einer Säure, beispielsweise von Salzsäure oder verdünnter  Schwefelsäure, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B.  in Methanol oder Chloroform, und vorzugsweise bei Tempera  turen zwischen 20  und 70 C.  



  b) Bedeutet Y einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest, so erfolgt  die Ätherspaltung vorteilhafterweise mittels Bortribromid,  zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in     Methy-          lenchlorid.    Hierbei wird vorzugsweise das Bortribromid bei       -70 C        zugegeben    und anschliessend auf Raumtemperatur  erwärmt.  



  Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten  Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstel  len.  



  Eine Verbindung der Formel 2, in der Y einen Alkoxy- oder  Aralkoxyrest darstellt, lässt sich z. B. durch Umsetzung eines  entsprechenden Zimtsäurehalogenids mit einem     4-Alkoxy-          bzw.    4-Aralkoxypiperidin herstellen.  



  Eine Verbindung der Formel 2, in der Y einen     Trialkylsilyl-          oxyrest    bedeutet, kann z. B. durch Umsetzung eines entspre  chenden Halogen-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidis) mit einem  Trialkylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin hergestellt wer  den.  



  Eine Verbindung der Formel 2, in der Y die Bedeutung  einer Acetal-Gruppe  
EMI0001.0010     
    besitzt, kann beispielsweise durch Umsetzung eines entspre  chenden Halogen-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidids) mit einem  Vinyläther, z. B. 2,3-Dihydropyran, hergestellt werden.  



  Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in über  wiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide  der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf  ten insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische  Wirkung.    Die Substanzen    A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und  B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid)  wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Ver  gleich     zu     C = Phenylbutazon  und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Ver  gleich zu  D = Aminopyrin und  E = Phenacetin untersucht.    l.) Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden  Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem  Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode  von Winter et al. (Proc. Soc. exper. Biol.

   Med. 111, 544-547  [1962]) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinter  pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelfor  schung, 4, 607-614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens  3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.  



  Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und  Cerletti (Int. Arch. Allergy a1 appl. Immun. 12, 89-97  [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine  35%ige Abschwächung     (ED3s)    der jeweiligen Schwellung  bewirkt:  
EMI0001.0013     
  
    Substanz <SEP> Carrageenin- <SEP> Kaolin  Ödem <SEP> Ödem
<tb>  ED35 <SEP> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb>  B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb>  C <SEP> 74 <SEP> 62       2.) Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der       zu    untersuchenden Substanzen erfolgte an     normothermen     Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an minde  stens 10 Tieren pro Dosis.

        Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten  Werten für     maximale        Temperaturerniedrigung    des Einzeltieres  wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die  eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED-1,5 c)  bewirkt:  
EMI0002.0002     
  
    Substanz <SEP> ED-1,5 c <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 5,5
<tb>  B <SEP> 7,0
<tb>  D <SEP> 70
<tb>  E <SEP> 80       3.) Die akute Toxizität der Substanzen A-D wurde an  Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen  pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die LD5o, die Dosis bei deren  peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen  verstarben, graphisch bestimmt:  
EMI0002.0003     
  
    Substanz <SEP> LD50 <SEP> g/kg
<tb>  A <SEP> -5,0
<tb>  B <SEP> -5,0
<tb>  C <SEP> 0,98
<tb>  D <SEP> 1,1
<tb>  E <SEP> 2,3       Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung     näher     erläutern:    <I>Beispiel 1</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  1,3 g (3,4 m Mol)     4-Brom-zimtsäure-          (4-trimethylsilyloxy-piperidid)     Schmp.: 151-152 C, werden in 50 ml mit Chlorwasserstoff  gesättigtem Methanol gelöst. Man lässt das Reaktionsgemisch  18 Stunden bei 20 C stehen, dampft i. Vak. ein und nimmt den  Rückstand in Chloroform auf.

   Die     Chloroform-Lösung    wird  mit 2 n Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser ausgeschüt  telt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene     4-Brom-          zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)    wird mit wenig Äther gewa  schen.  



  Ausbeute: 0,9 g (86% d. Th.);  Schmp.: 165-166 C.  



  (Mischschmelzpunkt mit authentischer Probe:     164-165 C).       <I>Beispiel 2</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  2,0 g (5,1m Mol)     4-Brom-zimtsäure-          [4-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-piperidid]     Schmp.: 137-138 C, werden in 50 ml Chloroform gelöst. Man  gibt 100 ml 20%ige Schwefelsäure zu und rührt das Reak  tionsgemisch 7 Stunden bei 50 C. Man trennt die     Chloroform-          Phase    im Scheidetrichter ab und extrahiert die saure wässrige  Phase nochmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen  Extrakte werden mit verd. Natronlauge und mit Wasser gewa  schen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft  Den Rückstand kristallisiert man einmal aus Isopropanol, und  zweimal aus Essigester um.  



  Ausbeute: 300 mg (19% d. Th.);  Schmp.: 159-160 C.    <I>Beispiel 3</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  Eine Lösung von 0,78 g (3,1m Mol) Bortribromid in 5 n  Methylenchlorid wird bei -70-C zu 0,50 g (1,5 m Mol)  4-Brom-zimtsäure-(4-methoxy-piperidid)  Schmp.: 102-103C, hergestellt aus 4-Brom-zimtsäurechlorid  und 4-Methoxypiperidin in Gegenwart von Triäthylamin] in  10 ml Methylenchlorid getropft. Man rührt noch 30 Minuten  bei -70 C, erwärmt allmählich auf Raumtemperatur und lässt  2 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. einge  dampft. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid. Nach  Extraktion mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser  wird die Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat getrock  net. Man entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und unterwirft der  Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloro  form/Aceton = 1/1).

   Es werden 0,14 g (29% d. Th.)  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  von Schmelzpunkt 165-166 C erhalten (Mischschmelzpunkt  mit authentischer Probe:     165-167 C.       <I>Beispiel 4</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  Bei -70 C gibt man zu 0,8 g (2 m Mol)  4-Brom-zimtsäure-(4-benzyloxy-piperidid)  Schmp.: 111-112C, in 20 ml Methylenchlorid eine Lösung  von 1,0 g (4 m Mol) Bortribromid in 7 ml Methylenchlorid.  Man entfernt dann das Kältebad und lässt das Gemisch 20  Stunden stehen. Nach Zugabe von Wasser trennt man die  organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge  und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Rück  stand wird aus Essigester umkristallisiert. Man isoliert 0,45 g  (73 % d.     Th.)    Kristalle vom Schmelzpunkt 159-160C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der For mel 1 EMI0002.0018 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI0003.0000 in der Y eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel 2 ausgeht, worin Y eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel 2 ausgeht, worin Y eine Trialkylsilyloxygruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel 2 ausgeht, worin Y eine Acetalgruppe bedeutet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherspaltung in einem organischen Lösungsmit tel durchführt. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man die Ätherspaltung unter Verwendung von Bor- tribromid durchführt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherspaltung durch saure Hydrolyse herbeiführt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) herstellt.