CH532050A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

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CH532050A
CH532050A CH1710872A CH1710872A CH532050A CH 532050 A CH532050 A CH 532050A CH 1710872 A CH1710872 A CH 1710872A CH 1710872 A CH1710872 A CH 1710872A CH 532050 A CH532050 A CH 532050A
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CH
Switzerland
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sep
formula
hydroxy
chloro
cinnamic acid
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Application number
CH1710872A
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Inventor
Manfred Dr Kleemann
Wolfgang Dr Grell
Gerhard Dr Dahms
Hans Dr Machleidt
Albrecht Dr Eckenfels
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1  
EMI0001.0000     
    in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung  der Formel 2  Behan  deln  
EMI0001.0001     
    in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, ROH  abspaltet.  



  Die Bildung einer Verbindung der Formel 1 durch  einer Verbindung der Formel 2 erfolgt mit Wasser- bzw.  alkoholabspaltenden Mitteln, beispielsweise     konzentrierter     Schwefelsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen     zwi-          oxy-piperidid    ) kann anschliessend in das entsprechende B-    schen 0  und 20 C.  



  Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten  Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstel  len.  



  Die Herstellung einer (B-Hydroxy-Verbindung der Formel 2  erfolgt z. B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0005     
    mit Natriumborhydrid und anschliessende alkalische Hydro  lyse. Das nach der Reduktion erhaltene     (3-Hydroxy-(4-acet-          oxy-piperidid)    kann anschliessend in das entsprechende B-    Chlor-Derivat mittels Phosphortrichlorid bzw. durch     anschlies-          sende    Umsetzung mit einem Alkohol bei erhöhter Temperatur  in das entsprechende     (3-Alkoxy-Derivat    überführt werden.      Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in über  wiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide  der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf  ten, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische  Wirkung.  



  Die Substanzen  
EMI0002.0000     
  
    A <SEP> = <SEP> 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) <SEP> und
<tb>  B <SEP> = <SEP> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid)
<tb>  wurden <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> antiphlogistischen <SEP> Wirkung
<tb>  im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb>  C <SEP> = <SEP> Phenylbutazon
<tb>  und <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> temperatursenkenden <SEP> Wirkung
<tb>  im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb>  D <SEP> = <SEP> Aminopyrin <SEP> und
<tb>  E <SEP> = <SEP> Phenacetin <SEP> untersucht.       1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden  Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem  Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode  von Winter et al. (Proc. Soc. exper. Biol.

   Med. 111, 544-547  (1962)) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinter  pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelfor  schung, 4, 607-614 (1954)) nach oraler Gabe von mindestens  3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.  



  Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und  Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97  (1958)), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine  35%-ige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung  bewirkt:  
EMI0002.0001     
  
    Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb>  EDV <SEP> mg: <SEP> kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb>  B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb>  C <SEP> 74 <SEP> 62       2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der  zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen  Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an minde  stens 10 Tieren pro Dosis.  



  Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten  Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres  wurde durch graphische Interpolation die Dosis     bestimmt,    die  eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED-1.5 c)  bewirkt:  
EMI0002.0003     
  
    Substanz
<tb>  ED-1,5 c <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 5,5
<tb>  B <SEP> 7,0
<tb>  D <SEP> 70
<tb>  E <SEP> 80       3. Die akute Troxizität der Substanzen A bis D wurde an  Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen  pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die LD50, die Dosis bei deren  peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen  verstarben, graphisch     bestimmt:     
EMI0002.0005     
  
    Substanz <SEP> LD50 <SEP> g. <SEP> kg
<tb>  A <SEP> -5,0
<tb>  B <SEP> -5,0
<tb>  C <SEP> 0,98
<tb>  D <SEP> 1,1
<tb>  E <SEP> 2,3       Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher  erläutern:  <I>Beispiel 1</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  500 mg (1,5 m Mol)       ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-          propionsäure-(4-hydroxy-piperidid)     [Schmp.: 100-103 C, hergestellt durch Hydrolyse von       ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-          propionsäure-(4-acetoxy-piperidid)     mit Natriumhydroxyd in Äthanol] werden bei Raumtempera  tur in 7 ml konz.

   Schwefelsäure gelöst. Man lässt das Reak  tionsgemisch 24 Stunden stehen, gibt dann unter Eiskühlung  die vierfache Menge Eis zu und extrahiert mit Chloroform.  Der Chloroform-Extrakt wird mit Sodalösung gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Den Rück  stand unterwirft man einer Säulenchromatographie an Kiesel  gel (Chloroform/Aceton ='/,). Das erhaltene     4-Brom-zimt-          säure    (4-hydroxy-piperidid) wird aus Essigester umkristalli  siert.  



  Ausbeute: 90 mg (19% d. Th.); Schmp. 166-168 C (Misch  schmelzpunkt mit einer authentischen Probe: 166-168 C.  <I>Beispiel 2</I>  4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy piperidid)  Zu 900 mg (2,6 m Mol)       ss-Methoxy-ss-(4-bromphenyl)-          propionsäure-(4-hydroxy-piperidid)     [Ö1, hergestellt durch 7-stündiges Erhitzen von       ss-Chlor-ss-(4-bromphenyl)-          propionsäure-(4-acetoxy-piperidid)     in Methanol auf 150 C] werden unter Eiskühlung 14 ml konz.  Schwefelsäure gegeben. Nach Stehen über Nacht bei     0 C    wird  das Reaktionsgemisch im Eisbad mit 80 g Eis versetzt und  anschliessend mit Chloroform extrahiert.

   Die     Chloroform-          Phase    wird mit Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und i.     Vak.    eingedampft. Der Ein  dampfrückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 140 mg  (17% d.     Th.)        4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)    vom  Schmelzpunkt 164-166 C     (Mischschmelzpunkt    mit authenti  scher Probe     165-167 C).  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI0003.0000 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 2 EMI0003.0001 in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, ROH abspaltet. Patentanspruch, und UNTERANSPRÜCHE gekennzeichnet, 1. Verfahren nach dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ROH mit Hilfe von Schwefelsäure abspaltet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, und den vorangegange nen Unteransprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung bei Temperaturen zwischen 0 und 20 C ausführt.
CH1710872A 1969-05-23 1969-10-28 Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden CH532050A (de)

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AT494669A AT288388B (de) 1969-05-23 1969-05-23 Verfahren zur Herstellung eines neuen Zimtsäureamids
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