CH535784A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrimidin-Derivate    der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R gerades oder verzweigtes Alkenyl mit höchstens 9 C-Atomen bedeutet, oder von Säure-Additionssalzen davon.



   Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkung aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionsalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zubereitungen sind z. B. Tabletten, Dragees oder Injektionslössungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin Z die genannte Bedeutung hat und R für eine durch 2 vicinale oder ein einzelnes Halogenatom oder durch eine Hydroxydgruppe substituierte Alkylgruppe mit höchstens 9 C Atomen steht, Halogen, Halogenwasserstoff oder Wasser abspaltet, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.



   Die Wasserabspaltung aus Hydroxyverbindungen erfolgt vorteilhaft durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Acetanhydrid, Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, Tosylsulfonsäure etc. Das Reaktionsgemisch wird hierbei zweckmässig während   1/2bis    5 Stunden auf eine Temperatur zwischen   50oC    und Siedetemperatur, vorteilhaft auf Siedetemperatur erwärmt.



   Die Halogenabspaltung aus vicinalen Dihalogeniden wird vorteilhaft durch Behandeln mit einem zweiwertigen Metall, insbesondere Zink, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen   50oC    und Siedetemperatur, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur, durchgeführt.



   Die Halogenwasserstoffabspaltung aus Alkylhalogeniden erfolgt zweckmässig durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen   50oC    und Siedetemperatur, insbesondere auf Siedetemperatur, mit einem basischen Reagens, z. B. alkoholischer Kalilauge, oder mit Natriumamid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol, Benzol.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3     
 worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin oder Thiomorpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.



   Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z. B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel:  
EMI2.1     
 worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R -OH, wobei R die genannte Bedeutung hat, umsetzt.



  Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel R -OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B.



  Triäthylamin, bei einer Temperatur von -5 bis +   10oC    zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.



   Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X die Sulfhydrilgruppe bedeutet, erhält man z. B. durch Umsetzen von Uracil (5)carbonsäure mit Phosphorpentasulfin und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R -OH. Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel III, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthiogruppe bedeutet, gelangen.



   Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel III, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt als die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B.



  Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 5,3 g   2,4-bis-Morpholino-5-carbonsäure-    (2-hydroxy-2,2-dimethyl-äthylester)-pyrimidin in 8 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit 2N Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutenyloxy-pyrimidin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt   69-70C.   

 

   Beispiel 2
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von   2,4-bis-Morpholino-5-carbonsäure-(2-hydroxy-propyl-    ester)-pyrimidin, erhält man   2,4-bis-Morpholino-5-carballyl-    oxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt   81,5-83,5 C.   



   Beispiel 3
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von   2,4-bis-Morpholino-5-carbonsäure-(2-hydroxy-butyl-    ester)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo   buten(2)yl-oxy-pyrimidin    in Form eines nicht destillierbaren Öls. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel: EMI2.2 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R gerades oder verzweigtes Alkenyl mit höchstens 9 C-Atomen bedeutet, oder von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der allgemeinen Formel: EMI2.3 worin Z die genannte Bedeutung hat und Rs für eine durch 2 vicinale oder ein einzelnes Halogenatom oder durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit höchstens 9 C Atomen steht, Halogen, Halogenwasserstoff oder Wasser abspaltet, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.