CH535782A

CH535782A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten

Info

Publication number: CH535782A
Application number: CH1177771A
Authority: CH
Inventors: Gerard Wyss Edmond
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1969-08-05
Filing date: 1969-08-05
Publication date: 1973-04-15
Also published as: SU394969A3; ES383801A1; CH518303A; CH535784A; AT307436B; ES383800A1; AT307437B; CH535783A; BG17589A3; BG17586A3; AT307435B; BG17588A3; ES383802A1

Description


  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrimidin-Denvate    der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Brom-, Chloroder Fluoratome, ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl oder Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl, mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, bzw. von Säure Additionssalzen davon.



   Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z.B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutischen Zubereitungen sind z.B.



  Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man   2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyri-    midin der Formel:
EMI1.2     
 oder ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat davon unter Einführung des Restes R verestert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.



   Die Veresterung kann z.B. erfolgen, indem man 2,4   -bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin    der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat, z.B. ein Halogenid, insbesondere Chlorid oder ein Metallsalz, mit einem Alkohol der Formel R-OH, worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Eine bevorzugte Ausführungsweise besteht darin, dass man das Säurechlorid in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Chloroform, Toluol, während einer bis zu mehreren Stunden unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur mit dem Alkohol reagieren lässt. Als besonders vorteilhaft hat sich erwiesen, wenn das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird.



   Unter den angegebenen Bedingungen kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel erfolgen, doch ist es in diesem Falle günstig einen   Überschuss    an Alkohol der Formel R-OH zu verwenden.



   Die Veresterung kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der Verbindung der Formel II mit einem Metallderivat, insbesondere einem   Alkalimetallderivat,    wie Natriumalkoholat, des Alkohols der Formel R-OH umsetzt.



   Eine andere Variante besteht darin, dass man ein Metallsalz, insbesondere ein Silbersalz, der Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel R-Y umsetzt. Hierbei bedeutet Y eine reaktive, mit dem Metall abspaltbare Gruppe. z.B. ein Halogen-insbesondere Chloratom, oder ein Tosylrest. R hat die genannte Bedeutung.



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel II erhält man z.B. durch Umsetzen von 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin. 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits durch Behandeln von 2,4-Dichlor -Uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Äther.



   Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern. erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel I
10 g 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid werden mit 80 ml Thionylchlorid während 21/2 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorides versetzt man zweimal mit je 40 ml trockenem Benzol u. dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 16 ml Allylalkohol und 50 ml absolutem Chloroform aufgenommen und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 5N Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man   2,4-bis-Morpholino-S-    -carballyloxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt   81 ,5-83,50C    erhält.



   Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhielt man wie folgt:
20 g 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid werden in 120 ml Äther gelöst und mit 20 ml Wasser versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird bei 30-350C während 1 Stunde gerührt, worauf man die Ätherphase abtrennt, mit Natriumsulfat trocknet, filtriert und bei 400C im Vakuum eindampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird beim Kühlen kristallin und schmilzt bei   97-1010C.      17,3    g des so gewonnenen   2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin Hydro-    chlorid werden in einem Gemisch aus 100 ml Benzol und 20 ml Äther suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einem Gemisch aus 18,2 g Morpho  lin und 18,8 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, 1 Stunde auf   8()0C    erhitzt und heiss filtriert. Der feste Rückstand wird mit je 70 ml Butanol kurz ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden bei 500C im Vakuum eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das beim Kühlen auskristallisierte   2,4- bis-Morpholino -    5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus   Me-    thanol und wenig Äther kristallisiert. Das erhaltene iProdukt zeigt einen Doppelschmelzpunkt von 165-170/2252300C.



   Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte.



  TABELLE
EMI2.1     


<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Beisplel <SEP> Nr.
<tb>



   <SEP> 2 <SEP> -CH2-C(CHs)=CH2 <SEP> Base: <SEP> 68- <SEP> 700C
<tb>  <SEP> 3 <SEP> -CH2-C{CHs <SEP> Br)-CH2Br <SEP> Base: <SEP> 102-1 <SEP> 100C
<tb>  <SEP> - <SEP> OH
<tb>  <SEP> ROH
<tb>  <SEP> 4 <SEP> - <SEP> CH <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> Base: <SEP> 91- <SEP> 96 C
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> CH- <SEP> CH,
<tb>  <SEP> 5 <SEP> -OH <SEP> OH2 <SEP> roh2 <SEP> Methansulfonat: <SEP> 167-1 <SEP> 680C
<tb>  <SEP> aH <SEP> OH2
<tb>  <SEP> CHCH2¯CH <SEP> Base: <SEP> 90- <SEP> 94 C
<tb>  <SEP> 2CH2CH2
<tb>  <SEP> oH2
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH
<tb>  <SEP> 7 <SEP> - <SEP> Base: <SEP> OH <SEP> - <SEP> OH
<tb>  <SEP> OH <SEP> Base: <SEP> 95- <SEP> 99 C
<tb>  <SEP> 2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> 2 <SEP> OH2
<tb>  <SEP> 8 <SEP> -CH2-CH=CH-CH3 <SEP> Base: <SEP> öl
<tb>  <SEP> 9 <SEP> -CH2-C(CHs <SEP> Br)-CH5 <SEP> Base: 

  <SEP> 86- <SEP> 940C
<tb>  <SEP> 10 <SEP> - <SEP> CH2O1 <SEP> Base: <SEP> Öl
<tb>  <SEP> Base: <SEP> Ol
<tb>  <SEP> 2
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Denvaten der allgemeinen Formel: EMI2.2 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie Säure Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-bis Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel: EMI3.1 oder ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat davon unter Einführung des Restes R verestert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen Säuren isoliert.