CH536808A - Verfahren zur Herstellung von Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 451 200 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der X eine ganze Zahl von 4 bis 12 bedeutet und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Bis-alkanon   aminderivate    der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 in der R' und R", die eine gleiche oder unterschiedliche Bedeutung besitzen können, ein Wasserstoffatom, einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie den Benzylrest oder einen Acylrest bedeuten und X wie oben angegeben definiert ist, zum Bisalkanol reduziert, gegebenenfalls noch vorhandene Reste R' und R" mit einer Bedeutung ungleich Wasserstoff durch Hydrogenolyse oder Verseifung bzw. Umesterung abgespalten und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in Salze überführt werden.



   Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine gute und langandauernde broncholytische Wirksamkeit aus.



   Als besonders bevorzugte Methode zur Durchführung dieser Reduktion wurde die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel II, insbesondere unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator, angegeben.



   Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens zeigte sich jedoch, dass die Reinheit der Verbindungen der Formel I nicht befriedigt. Es konnten, vor allem bei der chromatographischen Kontrolle, Nebenprodukte beobachtet werden, die entweder auf eine unvollständige Reduktion der Ausgangssubstanzen oder auf eine weitergehende Reduktion zurückzuführen sind, so dass ein Sauerstoffatom vollständig abhydriert wird.



   Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass eine einheitliche Reaktionslenkung der Reduktion der Verbindungen der Formel II zu den Bisalkanolaminen ohne Bildung dieser unangenehmen Nebenprodukte möglich ist, wenn die Reduktion mit komplexen Hydriden des Bors durchgeführt wird, wobei im Gegensatz zu der sonst üblichen Durchführung der Reduktion mit solchen Borhydriden unter Bedingungen gearbeitet wird, bei denen eine merkliche Zersetzung des Borhydrids stattfindet. Unter diesen Bedingungen können die Verbindungen der Formel I in nahezu quantitativer Ausbeute völlig rein gewonnen werden.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren gemäss Hauptpatent Nr. 451 200, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reduktion der freien Bis-alkanonaminderivate der Formel II oder von deren Salzen in wässrigem Medium mit im Überschuss vorliegenden komplexen Hydriden des Bors, ohne Zusatz von oder in Gegenwart von weniger als jener Menge am Alkalihydroxyd, die zur Freisetzung der Base und/oder zur Absättigung der phenolischen Hydroxylgruppen erforderlich ist, durchgeführt wird. Noch vorhandene Reste R' und R" mit einer Bedeutung ungleich Wasserstoff werden anschliessend, wie beim Verfahren des Hauptpatentes, durch Hydrogenolyse oder Verseifung bzw.



  Umesterung abgespalten und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in Salze übergeführt.



   Die für die erfolgreiche Reduktion nötigen Bedingungen, bei denen sich die komplexen Borhydride zersetzen, können einfach dadurch erreicht werden, dass die Salze der Bis-alkanonaminderivate der Formel II in wässriger Suspension mit dem komplexen Borhydrid umgesetzt werden, wobei durch die durch die Hydrolyse des Salzes und die Acidität der phenolischen OH-Gruppen bewirkte saure Reaktion der Reaktionsmischung das Borhydrid teilweise zersetzt wird. Da dadurch ein Teil des Borhydrids der Reaktion entzogen wird, muss zweckmässig ein entsprechender Überschuss des Borhydrids eingesetzt werden, der bei Arbeiten mit wässrigen Suspensionen des Salzes dann, wenn R' Wasserstoff bedeutet, zweckmässig   4-5    Äquivalente komplexes Borhydrid pro Mol Bis-alkanonaminderivat betragen soll. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion bei Raumtemperatur nach 15-30 Minuten beendet.

  Diese Verfahrensvariante hat jedoch den Nachteil, dass sie wegen der stürmischen Reaktion besonders bei grösseren Ansätzen nur schwer beherrscht werden kann.



   Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist es möglich, die Reaktion, vor allem bei grösseren Ansätzen, besser beherrschbar zu machen. Es konnte nämlich festgestellt werden, dass ein befriedigender Verlauf der Reduktion dann erzielt wird, wenn die Zersetzung des komplexen Borhydrids bei etwa 20% der eingesetzten Menge oder darüber liegt. Diese Forderung ist auch dann noch erfüllt, wenn ein Teil der sauren Funktionen des Moleküls durch Zusatz von Alkalilauge neutralisiert wird.



   Geht man vom Salz des Bisalkanonamines der Formel II aus, bei dem R' gleich H ist, so kann bereits durch Zusatz von 1 Mol Lauge die Reaktionsgeschwindigkeit soweit gemindert werden, dass auch grössere Ansätze leicht unter Kontrolle gehalten werden können. Die zugesetzte Laugemenge sollte dann, wenn von den Bisalkanonaminsalzen der Formel II, bei denen R' = H ausgegangen wird, 3 Mol nicht überschreiten; setzt man die freie Base der Formel II, bei der R' gleich Wasserstoff ist, ein, so liegt die Grenze des tolerierbaren Alkalihydroxydzusatzes bei etwa 1 Mo pro Mol Bis-alkanonaminderivat. Die damit verbundene geringere Reaktionsgeschwindigkeit kann, falls erwünscht, durch eine mässige Temperaturerhöhung auf maximal   70"    C, vorzugsweise bis   50     C, kompensiert werden.

  Nach Massgabe der innerhalb der angegebenen Grenzen zugesetzten Alkalihydroxydmenge kann die notwendige Borhydridmenge verringert und dadurch das Ver  fahren wirtschaftlicher gemacht werden. So sind z. B. bei der Reduktion der   Bisalkanonaminsalze    der Formel II, in der R' Wasserstoff bedeutet, bei Anwesenheit von 3 Mol Alkalihydroxyd maximal 3 Äquivalente Borhydrid notwendig.



   Als komplexe Borhydride sind neben Natrium- und Kaliumborhydrid auch jene von quartären organischen Basen wie Tetramethylammoniumborhydrid geeignet.



   Zur praktischen Durchführung der Reaktion wird zunächst das Bis-alkanonaminderivat der Formel II oder dessen Salz in Wasser suspendiert, gewünschtenfalls die nötige Laugemenge zugesetzt und die wässerige Lösung des komplexen Borhydrids unter Rühren rasch zugegeben. Der durch die Zersetzung des Hydrids frei werdende Wasserstoff verdrängt die Luft aus der Apparatur und dient als Schutzgas, so dass sich eine gesonderte Schutzgasatmosphäre erübrigt, sofern keine allzu langen Reaktionszeiten benötigt werden.



   Die Aufarbeitung gestaltet sich besonders günstig, wenn das Reaktionsgemisch nach beendeter Reduktion auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und das Bis-alkanolaminderivat als Salz gewonnen wird. Am günstigsten ist eine Isolierung über ein in Wasser schwer lösliches Salz, wie beispielsweise das Sulfat oder das 4' ,4'-Diamino-stilben-2,2' -disulfonat, die durch Zusatz der entsprechenden Säuren oder eines leichtlöslichen Salzes dieser Säuren, wie z. B. Natriumsulfat, zum Reaktionsgemisch ausgefällt werden. Diese schwer löslichen Salze können nach Isolierung auf übliche Weise in andere Salze übergeführt werden oder die Basen daraus in Freiheit gesetzt werden. Sind noch hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Reste an den phenolischen Sauerstoffatomen oder an den   Stickstoffatolr.en,    so werden sie auf übliche Weise abgespalten.

  Die dabei erhaltenen Substanzen der Formel I sind schon als Rohprodukt farblos und chromatographisch völlig einheitlich. Sie bedürfen keiner weiteren Reinigung, was als besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens anzusehen ist.



   Die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel I sind wegen der dabei auftretenden Zersetzung nur wenig charakteristisch, die Reinheitskontrolle wurde daher mittels Dünnschichtchromatographie durchgeführt.



   Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.



   Beispiel 1
50,0 Teile   N,N'-Bis-[2-(3' ,4'-dihydroxy-phenyl)-2-    oxoäthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat (0,082 Mol) werden in 750 Teilen H2O suspendiert, 245,5 Volumteile   1n   
NaOH (0,245 Mol) unter H2 als Schutzgas werden zugege ben, eine Lösung von 5 Teilen NaBH4   (93 %mg)    (0,246 Äquivalente) in 250 Teilen H2O zugesetzt und 7 Tage bei Raum temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die klare, gelb gefärbte Lösung unter CO2 langsam mit 4n   HC1    auf ein pH von 2-3 eingestellt und mit 0,05 Teilen Na-Salz der Äthy lendiamintetraessigsäure und 2,5 Teilen Tierkohle versetzt.



   Nach 30 Minuten langem Rühren wird abfiltriert Man erhält ein klares und farbloses Filtrat, aus dem durch Zusatz einer
Lösung von 23,5 Teilen Na2SO4 in 100 Teilen H2O das Sul fat ausgefällt wird. Nach einstündigem Rühren bei Raum temperatur wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 41,3 Teile
N,N' -Bis- [2-(3' ,4'-dihydroxy-phenyl)-2-hydroxy-äthyl] hexamethylendiamin-sulfat mit einem Mikro-FP ab   205     C unter Zersetzung und einem Wassergehalt von 2,9%. Berech net auf die Trockensubstanz entspricht diese Ausbeute 94,3 % der Theorie.



   Dünnschichtchromatographie:
Träger: Cellulose Machery u. Nagel 300; 0,3 mm augetragene Menge: 50   ,seg    Laufmittelgemisch: Butanol-Aceton-CHCl 3-AcOH- ges.



      SO2-Wasser = 60:30:10: 15 :30     (Volumteile) bei 25 C Entwicklung: a) UV-Betrachtung bei   366,um    b)   2 %ige    wässrige Phosphormolyb    dänsäure/NaHCO3    Ergebnis: DC - einheitlich
RF = 0,44
Beispiel 2
2,0 Teile   N,N' -Bis- [2-(3' ,4'-dihydroxy-phenyl)-2-oxo-    äthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat (0,0033 Mol) werden unter   H2    als Schutzgas in 30 Teilen H 20 suspendiert und mit 8,2 ml 1 n NaOH (0,0082 Mol) und anschliessend mit 0,2 Teilen NaBH4   (93 ifoig)    (0,0098 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf   50-55"    C erwärmt, worauf nach 6 Stunden die Reaktion beendet ist.

  Zur Zerstörung der Komplexverbindungen wird mit 1,4 ml   1n    HCI auf pH 2,8 gestellt, eine Lösung von 1 Teil Na2SO4 in wenig Wasser zugegeben und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Ausbeute an   N,N' -Bis- [2-(3 4'    -dihydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin-sulfat 1,65 Teile, das sind   95,5%    der Theorie (berechnet auf Trockensubstanz).



   H2O-Gehalt: 1,6% Mikroschmelzpunkt ab   205     C unter Zersetzung.



   Das wie in Beispiel 1 durchgeführte Dünnschichtchromatogramm zeigt, dass die Substanz einheitlich ist.



   Beispiel 3
173 Teile   N,N'-Bis-[-(3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-oxo-    äthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat (0,283 Mol) werden in 2300 Teilen Wasser suspendiert und mit 284 ml   n/l    NaOH (0,284 Mol) sowie mit einer Lösung von 28,7 Teilen NaBH4   (93%mg)    (1,4 Äquiv.) in 300 Teilen Wasser unter Rühren versetzt und bei einer Temperatur von   28     C 3,5 Stunden gerührt. Nach 1,5 Stunden war die Ausgangssubstanz in Lösung gegangen. Nach Aufarbeitung (erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben) erhält man 145,9 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-di    hydroxy-phenyl-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-sulfat    mit einem Wassergehalt von   3,9%.    Diese Ausbeute entspricht 95,4% der Theorie, berechnet für die wasserfreie Substanz.



  Die chromatographische Reinheitskontrolle wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.



   Beispiel 4
5,0 Teile   N,N' -Bis- [2-(3 ' ,4'    -dihydroxy-phenyl)-2-oxo äthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat (0,0082 Mol) werden in 125 Teilen   H2O    suspendiert und unter intensivem Rühren rasch mit einer Lösung von 0,8 Teilen NaBH4   97%mg    (0,041 Äquiv.) in 25 Teilen   H 2O    versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf   30     C an. Schon nach wenigen Minuten geht das Einsatzprodukt in Lösung, die Reaktion ist nach 30 Minuten beendet. 

  Das Reaktionsgemisch wird nun unter CO2 mit 23 ml In HCI angesäuert, mit einer Lösung von 2,5 Teilen Na2SO4 in 10 Teilen Wasser versetzt und das schwer lösliche, auskristallisierte N,N'-Bis-[2-(3',4'dihydroxy-phenyl) -2-hydroxy-äthyl] -hexamethylendiaminsulfat nach 1 Stunde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.



   Ausbeute: 4,2 Teile, das sind 96,2% der Theorie (berechnet auf Trockensubstanz)   H 2O-Gehalt:      2,6%.   



   Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt wie in Beispiel 1 einheitlich.



   Beispiel 5
0,58 Teile Tetramethylammoniumborhydrid (0,013  Äquiv.) werden in 50 Teilen Wasser gelöst. Hierauf werden bei guter Rührung 2,0 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy  phenyl)-2-oxoäthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat (0,0033 Mol) zugegeben und insgesamt 30 Minuten gerührt. Die klare Lösung wird dann durch Zusatz von   1n    HCI auf ein pH zwischen 2-3 eingestellt, mit einer Lösung von 1 Teil Na2SO4 in wenig Wasser versetzt und das ausgefallene Kristallisat nach 1 Stunde abgesaugt. Ausbeute: 1,65 Teile N,N'-Bis-[2   (3 '    ,4'-dihydroxy-phenyl)   -2-hydroxyäthyl]-hexamethylen-    diamin-sulfat, das sind   95,3%    der Theorie (berechnet auf Trockensubstanz)   H 2O-Gehalt:    1,7% Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, einheitlich.



   Beispiel 6
Bei analoger Arbeitsweise wie in Beispiel 5 werden bei Verwendung von 0,36 Teilen Kaliumborhydrid (0,013 Äquiv.) auf 2 Teile   N,N'-Bis-[2-(3' ,4'-dihydroxyphenyl)-2-oxo-    äthyl]-hexamethylendiamin-sulfaminat 1,7 Teile N,N'-Bis [2-(3'   ,4'-dihydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethy-    lendiamin-sulfat mit einem   H 2O-Gehalt    von 3,0% erhalten.



  Diese Menge entspricht 97% der theoretisch möglichen Ausbeute (berechnet auf Trockensubstanz).



   Dünnschichtchromatogramm einheitlich.



   Beispiel 7
2,2 Teile   N,N'-Bis-[2-(3' ,4'-dihydroxy-phenyl)-2-oxo-      äthyl]-tetramethylendiamin-dihydrochlorid    (0,0047 Mol) werden in 25 Teilen Wasser suspendiert und unter guter Rührung mit einer Lösung von 0,5 Teilen NaBH 4 (93 %ig) (0,025 Äquiv.) in 5 Teilen Wasser versetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 45 Minuten wurde durch Zusatz von 14 ml in HCI auf ein pH von 3 eingestellt und sodann eine Lösung von 3,5 Teilen 4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonsäure in 19 ml   1n    NaOH unter Rühren langsam zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Das ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.



   Ausbeute 3,3 Teile an N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy    phenyl)-2 -hydroxyäthyl] -tetramethylendiamin-4 -diamino-    stilben-2,2'-disulfonat, das entspricht der theoretischen Ausbeute. Die Substanz schmilzt bis   3500 C    nicht.

 

   Zur Umwandlung in das Hydrochlorid werden 2,5 Teile des Diaminostilbendisulfonates von   N,N' -Bis-[2-(3' ,4'-di-      hydroxy-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-tetramethylendiamin    in 100 Teilen heissem Wasser suspendiert, 7,3 ml in HCI zugegeben und 15 Minuten gerührt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene 4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonsäure abgesaugt (1,2 Teile) und das Filtrat im Vakuum eingeengt.



  Der Rückstand wird mit 100 ml Isopropanol versetzt und das ausgeschiedene Kristallisat nach einier Zeit abgesaugt.



   Ausbeute: 1,4 Teile Hydrochlorid, das sind 91,85% der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methanol-Isopropanol besitzt die Substanz einen MFp von   193-196  C    unter Zersetzung. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Bis-alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 in der X eine ganze Zahl von 4 bis 12 bedeutet, und deren Salzen, durch Reduktion von Bis-alkanonaminderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R' und R", die eine gleiche oder unterschiedliche Bedeutung besitzen können, ein Wasserstoffatom, einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest oder einen Acylrest bedeuten und X wie oben angegeben definiert ist, zum Bisalkanol und anschliessende Abspaltung noch vorhandener Reste R' und R" durch Hydrogenolyse oder Alkoholyse, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der freien Bis-alkanonaminderivate der Formel II oder von deren Salzen in wässrigem Medium mit im Überschuss vorliegenden komplexen Hydriden des Bors, durchgeführt wird,

   wobei ohne Zusatz von Alkalihydroxyden oder in Gegenwart von weniger als jener Menge an Alkalihydroxyden gearbeitet wird, die zur Freisetzung der Base und/oder zur Absättigung der phenolischen Hydroxylgruppen erforderlich ist.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Salze der Bis-alkanonaminderivate der Formel II, in der R' Wasserstoff bedeutet, in Abwesenheit von Alkalihydroxyden mit 4-5 Äquivalenten komplexem Borhydrid pro Mol Bis-alkanonaminderivat reduziert werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Salze der Bis-alkanonaminderivate der Formel II, in der R' Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart von maximal 3 Mol Alkalihydroxyden pro Mol Bis-alkanonaminderivat mit maximal 3 Äquivalenten an komplexem Borhydrid reduziert werden.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer erhöhten Temperatur von maximal 70 C gearbeitet wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Bis-alkanolaminderivate der Formel I aus der wässrigen Reaktionsmischung nach Einstellen eines pH-Wertes von etwa 3 durch Zusatz der entsprechenden Säure oder eines leicht löslichen Salzes derselben als schwer lösliche Salze ausgefällt und isoliert werden.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I als Sulfat oder als 4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat isoliert werden.