CH536824A

CH536824A - Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden

Info

Publication number: CH536824A
Application number: CH555671A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Karl Dr Heusler; Jaroslav Dr Kalvoda; Helmut Dr Ueberwasser; Jules Dr Heer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-04-05
Filing date: 1971-04-05
Publication date: 1973-05-15

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von .\4-3-Oxo-19-Norsteroiden aus A4-3-Oxo-6,3,19-oxido-steroiden. Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

1 9-Norsterolde, insbesondere gewisse Derivate des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons haben in den letzten Jahren grosse Bedeutung erlangt. So haben z. B. das 1 9-Nor- 17 x-methyl- testo steron. das 19- Nor-17&alpha;- -äthinyl-testosteron und gewisse Ester des 19-Nor-testosterons therapeutische Verwendung gefunden.

Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich. welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-Sternid'.n durch thermische Eliminierung der an gularen C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mussten. Gemäss der vorliegenden Erfindung sind nunmehr die 19-Nor-steroide auf äusserst einfache Weise, ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss, zugänglich gemacht.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man 19-unsubstituierte A4-3-Oxo-6ss,19-oxido- steroide durch reduktive Spaltung in die A-'-3-Oxo-19- -1'ydroxy-steroide überführt, diese zu den entsprechenden 19-Säuren oxydiert und anschliessend die anguläre 10-carboxylruppe abspaltet.

Die Ausgangsstoffe können z.B. der Spirostan-, An drostan-. Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe angehören, welche im Ringsystem insbesondere in einer oder mehreren der Stellen 1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogrunpen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z.B. Methyl)-Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abge wandelten Oxogruppen kommen ketalisierte oder in Enolderivate, z.B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen in Frage. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen. z.B. in 9,11- oder 16,17-Stellung.

Diese Ausgangsstoffe werden gemäss dem Verfahren des Patentes 412 874 durch Einwirkung oxydierend wirkender Schwermetallacylate, insbesondere Bleitetraacylaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Jod, auf 19-unsubstituierte 63-Hydroxysteroide und anschliessende Einführung einer #4-3-Oxogruppierung in die gebildeten 6),19-Oxidosteroide gewonnen.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind A,4-3-Oxo- -6,3*19-oxido-verbindungen der Androstan-, Pregnan--und Splrostanreihe z.B. das #4-3.17-Dioxo-6ss,19-oxido-an- drosten. das #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-17ss-hydroxy-andro- sten und seine Ester #4-3-Oxo-6ss.19-oxido-17ss-hydroxy- - 1 7-alkyl-, -1 17x-al3senyl- und - 1 7-alkinyl-andrnstene, insbesondere die 17&alpha;-Methyl-, 17&alpha;

;-Athyl-, 1 7-Isobutyl-, 17x-Butyl. 17x-Allyl-, 17x-Vinyl-. 17x-Äthinyl-, 17x(2- -Methyl)-äthinylverbindungen und ihre Ester. Weiter sind zu nennen #4-3.20-Dioxo-6ss,19-oxido-pregnen, 04- -3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-21-hydroxy-pregnen und seine Ester. A4-3,20-Dioxo-6,3,19-oxido- 1721 -dihyd roxy-preg- nen und seine Ester #4-3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-17-hy- droxy-preenen und seine Ester, das A4-3.20-Dioxo- -63.19:16,17x-bisoxido-pregnen, das 1820-Lakton der :

:\4-3-Oxo-6S,19-oxido-21)ss-hydroxy-pregnen-18-säure, das 11-3-0xo-6?,1 9-oxido-spirosten usw.

In den oben genannten Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethylacetate, Önanthate, Capronate, Decanoate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluoracetate, Äthyl- und Methylcarbonate usw.

Als Reduktionsmittel für die verfahrensgemässe Reduktion der genannten Ausgangsstoffe verwendet man insbesondere Zink oder Salze des .weiwertigen Chroms.

Bei der Reduktion mit Zink entstehen unter öffnung des Oxidrings Zinkenolate, dei bei der Aufarbeitung mit Säuren oder Basen oder mit Wasser die A4-3-Oxo-l9- -hydroxy-steroide liefern. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft eine niedrige aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie Benzol, Dioxan, usw., oder einen niederaliphatischen Alkohol wie Isopropanol.

Man erhält so nach Hydrolyse der Enolate je nach den Reaktionstemperaturen A-3-3 -Oxo- 1 9-hydroxy- oder direkt A4-3-Oxo-19-hydroxy-steroide. Die A5-3-Oxover- bindungen lassen sich in bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Mitteln zu den 04-3-Oxoverbindungen isomerisieren.

Zur Reduktion mit Salzen des zweiwertigen Chroms verwendet man z.B. Chrom(II)-chltorid oder Chrom(II)acetat in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Dioxan-Wasser oder Eisessig.

Die verfahrensgemässe Überführung der erhaltenen :\4-3-Oxo-l 9-hydroxy-steroide in die entsprechenden 19 Säuren kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Die Oxydation kann mit Chromtrioxid in Eisessig durchgeführt werden. Eine vorteilhafte Ausführungsform der Oxydation ist die Umsetzung mit Chromtrioxid in Aceton-Schwefelsäure.

Die verfahrensgemäss Abspaltung der 10- Carboxyl- gruppe in den erhaltenen A4-3-Oxo-l9-steroidsäuren kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Decarboxylierung erfolgt sehr leicht durch Erwärmen der Steroid-19-säure mit milden Alkalien. Wie bekannt entstehen bei der Decarboxylierung durch Erwärmen in Pyridin vorwiegend #5(10)-3-Oxo-19- -nor-verbindungen, die dann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkali oder Säuren, in die isomeren #4-3-Oxo-19-nor-steroide umgewandelt werden.

Die Temperaturen sind im nachfolgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 1 g Ä4-3.20-Dioxo-6,19-oxido- -pregnen in 20 ml Eisessig wird nach Zugabe von 25 g Zinkstaub (durch Waschen mit verdünnter Essigsäure, Wasser und Eisessig aktiviert) 20 Minuten bei 90-100 gerührt. Dann nutscht man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht den Filterrückstand mit Eisessig nach und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Ch!oroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisieren aus Methylenchlond-Hexan erhält man das reine #4-3,20-Dioxo-19-hydroxy-pregnen (= 19-Hydroxyprogesteron), Smp. 173-1740.

1 g 19-Hydroxy-progesteron wird in 50 ml Aceton gelöst und nach dem Abkühlen auf 0 unter Rühren mit 5 mi einer mit Wasser auf 50,0 mg aufgefüllten Lösung von 13,3 g Chromtrioxid in 11,5 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Man rührt weitere 40 Minuten bei 0,50, gibt dann eine Lösung von 50 g krist. Natriumacetat in15 ml Wasser zu und extrahiert mit Benzol. Die mit Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchiorid-Aceton-Petrol- äther gewinnt man die reine Progesteron-19-säure vom Smp. 136-136,5 .

1 g Progesteron-19-säure wird in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann gibt man 50 mol Wasser zu, destilliert das Methanol im Wasserstrahlvakuum ab und extrahiert mit Äther. Die mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschene und getrocknete Lösung wird eingedampft. Das erhaltene 19 Norprogesteron hat einen Smp. von 144-145 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von A4-3-Oxo-19-nor-ste- roiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-unsubstituierte A4-3-Oxo-6,19-oxido-steroide durch reduktive Spaltung in die A4-3-Oxo-19-Hydroxy-steroide überführt, diese zu den entsprechenden 19-Säuren oxydiert und anschliessend die anguläre 10-Carboxylgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung von Zink reduktiv spaltet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Essigsäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung von 'Salzen des zweiwertigen Chroms reduktiv spaltet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel ausführt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Dioxan-Wasser als Lösungsmittel verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A5-3-Oxo-steroide mittels eines sauren Mittels zu den A4-3-Oxo-steroiden isomerisiert.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan- oder Pregnanrelhe verwendet.

10. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A4-3-Oxo-19-hydroxy-steroide mit Chromtrioxid oxydiert.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromtrioxid in Eisessig ausführt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromtrioxid in Aceton-Schwefelsäure ausführt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen A4-3-Oxo-19 -steroidsäuren durch Behandeln mit einer Base oder einer Säure decarboxyliert und gegebenenfalls erhaltene A5(10) -3-Oxo- 19-nor-steroide zu A4-3-Oxo- 19-nor-steroi- den isomerisiert.

14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallhydroxid verwendet.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verwendet.

16. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung der 19-Säuregruppe eine Mineralsäure verwendet.

17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von konz. Salzsäure in Methanol verwendet.