CH539047A

CH539047A - Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen

Info

Publication number: CH539047A
Application number: CH1646670A
Authority: CH
Inventors: Eduard Hardtmann Goetz; Gulamhusein Kathawala Faizulla
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-11-20
Filing date: 1970-11-06
Publication date: 1973-07-15
Also published as: DK126042B; IL35687A0; JPS4911391B1; ES385691A1

Description


  Die     Erfindung        betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen der For  mel I,  
EMI0001.0002     
    worin Rl für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht  und R2 sowie R3, welche gleich oder verschieden sein  können, jeweils einen Rest der Formel 1I  
EMI0001.0003     
    bedeuten, worin     R4,        R5    und     R6,        welche    gleich oder ver  schieden     sein    können, jeweils für Wasserstoff, Fluor,  Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoff  atomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, wobei jedoch  höchstens einer der Substituenten R4, RS und R, Nitro,  Trifluormethyl,

   verzweigtes Alkyl oder verzweigtes     Alk-          oxy    bedeutet, und wobei R-1 für Alkyl mit 2-5 Kohlen  stoffatomen steht, falls R2 und R3 jeweils Phenyl bedeu  ten.  



       Das        erfindungsgemässe        Verfahren    zur Herstellung  von 1-Alky1-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen der For  mel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man     Dibenzoyl-          methane    der Formel 111,  
EMI0001.0016     
    worin R2 und R3, obige Bedeutung haben, mit N-Alkyl.  harnstoffen der Formel 1V,  
EMI0001.0017     
    worin R1 obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen  zwischen 50 und 150 C umsetzt.  



  Das Verfahren wird zweckmässigerweise ausgeführt  bei     Temperaturen    zwischen 90 und 130 C und in einem  inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem  polaren Lösungsmittel, wie einer Carbonsäure mit 1-3  Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure. Es emp  fiehlt     sich,    in Gegenwart eines Säurekatalysators zu ar  beiten, beispielsweise einer organischen oder anorgani  schen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise  Chlorwasserstoffsäure. Falls man von Ausgangsproduk  ten der Formel III ausgeht, bei denen die     Phenylsubsti-          tuenten    verschieden sind, so erhält man natürlich ein  Gemisch von Produkten der Formel I.

   In diesem Fall  können die     einzelnen    Verbindungen der Formel I in an  sich bekannter Weise getrennt werden.  



  Die Verbindungen der Formel I können     in    an sich be  kannter Weise     isoliert    und gereinigt werden.  



  Die Ausgangsprodukte der Formeln III und IV sind  bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.  Die Verbindungen der Formel I zeigen interessante  pharmakologische Wirkungen und können daher     als     Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere  schwach beruhigend - sedativ/hypnotisch und     ferner     ZNS - depressiv, so dass sie als Tranquilizer-Sedativa/  Hypnotika verwendet werden können.

   Die zu     verabrei-          chende        tägliche    Dosis beträgt beispielsweise 60 bis     2000     mg,     vorzugsweise    verabreicht in mehreren     Teilmengen          zwischen    15 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in  Retardform.  



       Bestimmte    Verbindungen der Formel I, nämlich die  jenigen der Formel     Ia,     
EMI0001.0036     
    worin     R,    obige Bedeutung besitzt und     RJ    sowie     Rsk,     welche gleich oder verschieden sein können, für einen  Rest der Formel     Ha.     
EMI0001.0041     
    stehen, worin     R4        Wasserstoff,        Fluor,    Chlor oder Brom  bedeutet,

   eignen sich     ferner        als        Schlafmittel.    Eine ge  eignete     Dosis    beträgt beispielsweise 120 bis 2000 mg     h.s.     (zur Bettzeit).  



  Bestimmte     Verbindungen    der Formel I, insbesondere  diejenigen mit     unsubstituiertem        Phenyl    in den Stellun  gen 4 und 6, sowie diejenigen der Beispiele 2 und 3m  wirken     entzündungshemmend,    so     dass    sie als     entzün-          dungshemmende    Mittel verwendet werden können. Eine  geeignete ,Dosis hierfür liegt zwischen 120 und 2000 mg,  vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwi-      sehen 30 und<B>1000</B> mg, 2 bis 4mal täglich oder in     Re-          tardform.     



  Die oben genannten Verbindungen     können    oral oder  parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Her  stellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs  und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette  besteht beispielsweise aus 150 mg einer Verbindung der  Formel I, z.B. 1-Äthyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on,  10 mg Tragacanth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke,  15 mg Tal'ku'm und 2,5 mg Magnesiumstearat.  



  Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist das     1-          -Äthyl-4;6-dip:henylpyrimidin-2(1H)-on.     <I>Beispiel 1</I>  1-Äthyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(IH)-on  Eine Lösung von 15 g Dibenzoylmethan und 51,7 g  N-Äthylharnstoff in 250 ml Eisessig wird 8 Stunden zum       Rückfluss        erhitzt,    wobei man gleichzeitig trockenes  Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet.  Sodann werden weitere 5 Äquivalente N-Äthylharnstoff  zugegeben, wobei man     erneut    8 Stunden zum Rück  fluss erhitzt und     Chlorwasserstoff    in das Reaktionssy  stem einleitet.

   Schliesslich wird die Zugabe von     N-Äthyl-          harnstoff    erneut wiederholt und das Reaktionsgemisch  weitere 8 Stunden zum     Rückfluss        erhitzt.    Das hierbei  erhaltene Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum  zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit     Methylen-          chlorid    aufgenommen, mit 2N Natriumhydraxid behan  delt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt.  Die wässerige 'Schicht wird dreimal mit     Methylenchlo-          rid    extrahiert.

   Alle Methylenchloridfraktionen werden  vereinigt und mehrere Male mit Wasser extrahiert, ge  trocknet, filtriert und im     Vakuum    zur Trockne einge  dampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus  Methylenchlorid/Diäthyläther erhält man das     1-Äthyl-          -4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on    vom Smp. 142-144 C.  <I>Beispiel 2</I>  1-Methyl-4,6-di(m-chlorphenyl)-pyrimidin-2(IH)-on  Eine Lösung von 38g Di(m-chlorbenzoyl)-methan in  400 ml Eisessig wird mit 23 g N-Methylharnstoff und  57 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird  24 Stunden zum     Rückfluss    erhitzt, worauf man die Es  sigsäure im Vakuum verdampft.

   Der Rückstand     wird     mit 2N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mehrere  Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten  Methylenehloridextrakte werden dann erschöpfend mit  Wasser     extrahiert,        getrocknet    und im Vakuum     zur    Trock  ne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstan  des aus Methylenchlorid/Diäthyläther und zweimaligem  Umkristallisieren aus Benzol erhält man das     1-Methyl-          -4,6-di(m-chlorphenyl)-pyrimidin-2(1H)-on    vom Schmelz  punkt     178-181 C.     



  <I>Beispiel 3</I>  In zu den vorhergehenden     Beispielen    analoger Weise  und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in       entsprechenden    Mengen     gelangt    man     zu    folgenden Ver  bindungen, die alle aus Methylenchlorid/Diäthyläther       umkristallisiert    wurden:  a) 1-n-Butyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on;  Smp. 123-125 C  b)     1-Äthyl-4;6-di(m-bromphenyl)-pyrimidin-2(1H)-          -on;    Smp. 144-146 C    c) 1-n-Propyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on;

    Smp. 1'69-1720C  d)     1-Methyl-4,6-di(m-:methylphenyl)-pyrimidin-2-          (1H)-on;    Smp. 151-152 C  e)     1-Methyl-4-phenyl-6-(3',4'-dichlorphenyl)-pyrimi-          din-2(1H)-on;    Smp. 248-250 C  f)     1-Methyl-4-phenyl-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin-          -2(1H)-on;    Smp. 221-223 C  g) 1-Methyl-4-phenyl=6-(p-methoxyphenyl)-pyrimi-,  din-2(1H)-on;

   Smp. 160-165 C  h)     1-Äthyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyri-          midin-2(1H)-on;    Smp. 194-196 C  i)     1-Äthyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-6-phenylpyrimidin-          -2(1H)-on;    Smp. 206-209 C  j)     1-Äthyl-4-(m-methoxyphenyl)-6-(m-nitrophenyl)-          -pyrimidin-2(1H)-on;    Smp.159-161 C  k)     1-Äthyl-6-(m-methoxyphenyl)-4-(m-nitrophenyl)-          -pyrimidin-2(1H)-on;    Smp. 206-208 C  1) 1     Äthyl-6-phenyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-pyri-          midin-2(1H)-on;    Smp. 103-106 C  m) 1-Isopropyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on;

    Smp. 156-1580C  n)     1-Methyl-4-phenyl-6-(2'6'-dichlorphenyl)-pyrimi-          din-2(1H)-on;    Smp. 180-182 C (Umkristallisation aus  Diäthyläther/Petroläther)  o)     1-Methyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl)-          -pyrimidin-2(1H)-on;    Smp. 217-219 C  p)     1-Methyl-4-phenyl-6-(m-chlorphenyl)-pyrimidin-          -2(1H)-on     q)     1-Äthyl-4-:

  phenyl-6-(p-nitrophenyl)-pyrimidin-          -2(1H)-on     r)     1-Äthyl-4-(m-methylphenyl)-6-phenylpyrimidin-          -2(1H)-on     s)     1-Äthyl-4-phenyl-6-(2',6'-dichlorphenyl)-pyrimi-          din-2(1H)-on.

Claims

PATENTANSPRUCH EMI0002.0064 EMI0002.0065 bedeuten, worin R4, R5 und R6, welche gleich oder ver schieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoff atomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten 7R4, R5 und R6 Nitro, Trifluormethyl, verzweigtes Alkyl oder verzweigtes Alk- oxy bedeutet, und wobei Rl für Alkyl mit 2-5 Kohlen stoffatomen steht,

falls 7R2 und R5 jeweils Phenyl be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Dibenzoyl- methane der Formel III, EMI0003.0004 worin R2 und R,3, obige Bedeutung haben, mit N-Alkyl- hamstoffen der Formel IV, EMI0003.0007 worin Rl obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen 50 .und 150 C umsetzt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnere,

dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.