CH653335A5 - Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7dihydro-4h-pyrido (1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7dihydro-4h-pyrido (1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten. Download PDF

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CH653335A5
CH653335A5 CH3664/80A CH366480A CH653335A5 CH 653335 A5 CH653335 A5 CH 653335A5 CH 3664/80 A CH3664/80 A CH 3664/80A CH 366480 A CH366480 A CH 366480A CH 653335 A5 CH653335 A5 CH 653335A5
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methyl
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CH3664/80A
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Istvan Dr Hermecz
Tibor Breining
Lelle-Debreczy Dr Vasvari
Agnes Dr Horvath
Jozsef Dr Koekoesi
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Amino-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-Deriva-ten, deren physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere und optisch aktiven Isomere und Tautomere. Die Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.
Es ist bekannt, dass manche Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Deri-vate über wertvolle schmerzstillende und über sonstige, das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkungen verfügen (britische Patentschrift Nr. 1 209 946). Einer der vorteilhaftesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum verwendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycar-bonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-metho-sulfat (PROBON® , Rimazolium) [Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)]. Die Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate werden durch Ringschluss der entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)--malonsäuredialkylester hergestellt. Andere substituierte Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate sind aus der britischen Patentschrift Nr. 1 454 312 bekannt.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen Pyridopyrimidinen der allgemeinen Formel I die im Anspruch 1 definiert ist.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «niedere Alkylgruppe» sind (an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. «Alkoxygruppe») gerade oder verzweigte aliphatische
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gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. Methyl-, Äthyl-,
n-Butyl-, Isopropyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «Carboxylgruppenderivat» sind die üblichen Derivate der Carboxylgruppe zu verstehen, z.B. niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder sonstige Estergruppen, ferner eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl, durch Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, Carbonsäurehydrazidgruppe oder eine Hydroxamsäure-gruppe -CO-NHOH.
Unter dem Ausdruck «Arylgruppe» (an sich oder in Zusammensetzungen, wie z.B. Aryloxygruppe) sind vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen (Phenyl- oder Naphthylgruppe und deren substituierten Derivate).
Mit dem Ausdruck «Aralkylgruppe» (an sich oder in Zusammensetzungen wie z.B. Aralkyloxygruppe) werden vorzugsweise durch Phenyl oder Naphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, z.B. Benzyl-, ß-Phenyl--äthyl-, a,ß-Diphenyläthyl-, ß,ß-Diphenyläthylgruppen usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe» sind Alkylgruppen zu verstehen, die folgende Substituenten tragen können: Hydroxyl, Halogen, eine Carboxylgruppe oder deren Derivate, eine Ami-nogruppe, substituierte Aminogruppe, Alkoxy- oder Alkanoylgruppe, beispielsweise also Trifluormethyl-, Hydroxyäthyl-, Aminoäthyl-, Carboxymethyl-, ß-Carboxyäthylgruppe usw.
Der Ausdruck «niedere Alkanoylgruppe» bezieht sich auf die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1-6, insbesondere mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylgruppe).
Mit dem Ausdruck «Aroylgruppe» werden die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren bezeichnet (z.B. gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe).
Mit dem Ausdruck «Heteroaroylgruppe» werden die Säureradikale von heterocyclischen Carbonsäuren, also z.B. die Säureradikale der Pyridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, der Furan-carbonsäure usw. bezeichnet.
Der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte, aromatische oder teilweise oder ganz gesättigte Ringe, z.B. Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxa-zolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thia-diazolyl-, Triazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinylgruppen usw.
Der in der Beschreibung gebrauchte Ausdruck «Heteroaryl-gruppe» bezeichnet mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringgruppen, z.B. Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimida-zinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thia-zolyl-, Thiadiazolylgruppen usw.
Die -NR4R5 Gruppe kann eine 5- oder 6gliedrige, gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende Gruppe sein, z.B. Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyI-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe usw.
Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten tragen, z.B. folgende: Halogen
(z.B. Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome), niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthylgruppe usw.), niedere Alkoxy-gruppen (z.B. Methoxy-, Äthoxygruppe usw.), niedere Alkylen-dioxygruppen (Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylen-5 dioxygruppe), Mono-, Di- oder Trihalogenalkylgruppen (z.B. Trifluormethylgruppe), Amino-, substituierte Amino-, Al-kanoylaminogruppen, Carboxylgruppen oder deren Derivate, Sulfonsäuregruppen oder deren Salze oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Heteroaroyloxy-, Nitro-, Mercapto-, io niedere Alkylthiogruppen usw.
Von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders bevorzugt diejenigen, in denen die Substituenten folgende vorzugsweise Bedeutung haben:
R Wasserstoff,
15 R1 Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe), Styrylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe),
R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe (z.B. Methylgrup-pe),
20 R3 Carboxylgruppe, niedere Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe), eine durch niederes Alkyl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyano-, Formylgruppe, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe) oder Phenylgruppe, 25 R4 Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe), Hydroxyäthyl-, Carboxyalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthyl- oder Phenylgruppe, Trifluormethyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder Benzothiazol-2-yl-gruppe, R5 Wasserstoff, niedere Alkanoylgruppe (insbesondere Ace-30 tylgruppe), Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder
-NR4R5 steht für Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpho-linylgruppe.
R4 steht besonders bevorzugt für die Phenylgruppe, welche in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder 35 drei der folgenden Substituenten tragen kann: eine Hydroxylgruppe, Halogen, Niederalkyl, eine Sulfonsäure-, Carboxylgruppe oder deren Derivat, eine Alkoxy-, Alkylendioxy-, Amino-, substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluor-methyl-gruppe.
40 Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasserstoff, R1 für 6-Methylgruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für eine Carboxylgruppe, R4 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R5 für Wasserstoff steht, ferner die physiologisch 45 verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit entsprechenden organischen oder anorganischen Säuren physiologisch verträgliche Salze. Es seien z.B. genannt:
Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, so Phosphate, Maleinate, Malate, Succinate, Acetate, Tartarate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.
Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit entsprechenden Basen physiologisch verträgliche Salze. Genannt seien z.B. Alkalisalze, wie Natrium-55 und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, mit organischen Aminen gebildete Salze wie die Triäthylamin- und die Äthanolaminsalze.
Die Erfindung erstreckt sich auf die Herstellung von optischen aktiven Isomeren und die Tautomeren der Verbindungen 60 der allgemeinen Formel I. Die Struktur von geometrischen Isomeren wird durch die Formeln IA und IB veranschaulicht:
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4
IA
JW"
IB
(R5 = H)
Das tautomere Gleichgewicht wird durch das Formelschema A dargestellt:
R
ITH
R
T
■R-
(R5 = H)
Von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen neu, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
a)
R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
R1 Wasserstoff, niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder deren Derivate;
R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
R3 Aralkylgruppe oder Halogenatom;
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CHiU-Het [worin m 1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht] oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte heterocyclische Gruppe;
Rs Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl-oder Heteroaroylgruppe, oder
R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder b)
R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
R1 Wasserstoff, niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder deren Derivate;
R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe, Halogenatom, Carboxylgruppe oder deren Derivat, eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-COOH [worin m 1, 2 oder 3 bedeutet] oder das an der Carboxylgruppe gebildete Derivat dieser Gruppe oder niedere Alkanoylgruppe.
R4 eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-Het [worin
35 m 1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht];
R5 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl-40 oder Heteroaroylgruppe — ferner die pharmakologisch geeigneten Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven Isomere und Tautomere dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate und optisch aktiven Isomere, 45 Stereoisomere und Tautomere werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
— worin R, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben und X Halogen bedeutet — mit einer Verbin-60 dung der allgemeinen Formel III
R R-
H
(in)
5
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— worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist
— umsetzt.
In der allgemeinen Formel II bedeutet X ein Chlor-, Bromoder Jodatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in der Reaktion vorzugsweise in 1-3 moläquivalenter Menge verwendet. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel kommen vorzugsweise Alkalicarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogenkarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Natriumacetat), organische Basen (z.B. N-Methylanilin, Triäthylamin, Pyridin usw.) oder ein Überschuss des Amins der allgemeinen Formel III in Frage.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, To-luol, Xylol), Ester (z.B. Ethylacetat), Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Di-chloräthan, Chlorbenzol) verwendet.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz oder Hydrat aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Falls sich das Produkt nicht aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, so kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel ausgefällt oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels gewonnen werden. Die erhaltenen Produkte können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren, Chromatographieren, Umfällen oder durch Kochen mit einem Lösungsmittel gereinigt werden.
Die als R und/oder R1 einen anderen Substituenten als Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen über ein Asymmetrienzentrum und können in Form des Razemates oder optisch aktiver Antipoden vorliegen. Die optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II einsetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
0
— worin die Bedeutung von R, R1, R2 und R3 wie oben angegeben ist, — durch Halogenieren hergestellt werden (Arzneimittelforschung 22, 815 [1972]); Als Halogenierungsmittel können Halogene (z.B. Brom), Säurehalogenide (z.B. Sulfurylchlorid), organische Halogenderivate (z.B. N-Brom-succinimid) usw. verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Essigsäure) bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I regeln die Funktion von Herz und Kreislauf. Besonders hervorzuheben ist ihre Wirkung gegen Allergie und Asthma. Aus diesem Grunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden.
Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper 5 entstehenden allergischen Reaktionen manifestieren sich in den verschiedenen Organen und Geweben auf die unterschiedlichste Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromo-glycat [1,3-bis-(2-Carboxychromon-6-ylox)-2-hydroxypropan, io Intal® ] angewendet, welches jedoch bei oraler Verabreichung unwirksam ist und deshalb nur mittels Inhalation unter Verwendung eines komplizierten Hilfsgerätes (Spinhaler) angewendet werden kann. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl oral wie auch intravenös oder 15 inhalativ appliziert die allergischen Symptome ausgezeichnet heilen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit den zur Bestimmung der antiallergischen Wirkung dienenden Standardtests nachgewiesen. Die Versuche wurden 20 an Ratten mit dem PCA-Test (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958) und dem Church-Test (British J. Pharm. 46, 56-66, [1972]); Im-munology 29, 527-534, [1975]) vorgenommen, wobei als Vergleichssubstanz Dinatriumchromoglycat Verwendung fand. Die mit dem PCA-Test erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden 25 Tabelle gezeigt:
Verbindung ED50 i-v. (|j.M/kg)
im PCA-Test
1,3
5,4
Dinatriumchromoglycat 1,0
40 Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die repräsentativen Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind, während das Dinatriumchromoglycat nur intravenös seine Wirkung entfaltet. Bei i.v. Applikation sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksamer 45 als die Vergleichsverbindung.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gering; LD5o — untersucht an Ratten und Mäusen p.o. — liegt im allgemeinen über 500 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den 50 in der Arzneimittelherstellung üblichen Streck-, Träger- und Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise bereitet, sie können fest oder flüssig sein. Die Präparate können zur oralen oder parenteralen Applikation beziehungsweise zur Inhalation 55 geeignet sein, z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Bonbons, Pulver, Aerosol-Sprays, wässrige Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Sirup usw. Die Präparate enthalten geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterilisierbare wässrige Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel. 60 Die. zur oralen Verabreichung bestimmten Präparate können mit den für diesen Zweck üblichen Süss- und. Geschmacksstof- " fen versehen sein. .
Die zur oralen Verabreichung bestimmten Tabletten können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Natriumciträt, Calciumcarbonat, ; 65 ferner Sprengmittel (z.B. Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (z.B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Trägermaterial der Kapseln kann Lactose und Polyäthylen-glycol sein. Die wässrige suspensionen können Emulgier- oder
30 9-Phenylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-py rido [ 1,2-a] pyrimidin--3-carbonsäure
6-Methyl-9-(2-methyl-phenyl-amino)-35 -4-oxo-6,7-dihydro-4-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
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Dispergiermittel enthalten. Als Verdünnungsmittel der mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen kommen z.B. Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. in Frage.
Die zur parenteralen Applikation oder zum Inhalieren bestimmten Präparate sind Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Medium (z.B. Erdnussöl, Se-samöl, Polypropylenglycol oder Wasser). Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Bevorzugt werden die injizierbaren Lösungen mit Wasser bereitet, ihr pH-Wert wird auf einen geeigneten Wert eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls mit isotonischen Salz- oder Glucoselösungen bereitet werden.
Die Wirkstoffe können zur Heilung von Asthma auch durch Inhalieren, mit Hilfe der üblichen Inhalier- und Vernebelungs-vorrichtungen, in dem Organismus eingebracht werden.
Der Wirkstoffgehalt der Arzneimittelpräparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 0,005 und 90%.
Die tägliche Wirkstoffdosis kann sehr unterschiedlich sein und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, von der Art des Präparates und der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Verabreichung liegt die Tagesdosis im allgemeinen bei 0,05-15 mg/kg, bei intravenöser Applikation oder Inhalation bei 0,001-5 mg/kg. Diese Wirkstoffmenge kann auch in mehreren Einzeldosen über den Tag verteilt werden. Die obigen Dosisangaben haben rein orientierenden Charakter; den Anforderungen des einzelnen Falles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel
1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu der Lösung werden 0,5 ml (0,0055 Mol) Anilin und 1,3 ml (0,01 Mol) N,N-Dimethylanilin eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, und dann auf 20 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. 0.83 g (55,8%) 9-Ani-lino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3--carbonsäure werden erhalten, die bei 169-170°C schmilzt. Analyse für C16H15N3O3
Berechnet: C 64,64% H 5,09% N 14,13%
Gefunden: C 64,22% H 5,08% N 14,14%.
Beispiel 2
Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt N,N-Dimethylanilin Pyridin als Säurebindemittel verwendet wird.
Es wird 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die mit dem Produkt des Beispieles 1 vermischt keine Schmelzpunktdepression gibt. Ausbeute: 47,1%.
Schmp.: 170-171°C.
Beispiel 3
1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 1,5 ml (0,015 Mol) n-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 5 ml Wasser zugegeben werden. Der pH-Wert der wässriger Phase wird mit einer 5 Gew.-%igen Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 5 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem
Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 0,5 g (36,1 %) 9-(n-Butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten.
Schmp.: 135-137°C.
Analyse für Q4H19N3O3
Berechnet: C 60,63% H 6,91% N 15,15%
Gefunden: C 60,92% H 7,00% N 15,20%.
Beispiel 4
1,83 g (0,005 Mol) 9,9,Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure und 1,4 ml (0,015 Mol) Anilin werden in 15 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren so lange erwärmt, bis sich eine Lösung gebildet hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur ge- ■ kühlt und dann drei Tage lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
0,8 g (53,8%) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die mit dem Produkt des Beispieles 1 oder 2 vermischt keine Schmelzpunktsdepression gibt.
Schmp.: 172-173°C.
Beispiel 5
3,9 g (0,01 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 3,3 ml (0,03 Mol) N-Methylanilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 40 ml einer 5 Gew.-%igen wässrigen Salzsäurelösung gegeben und die Lösung wird zweimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
2,6 g (76,6%) 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester werden erhalten. Schmp.: 141-142°C.
Analyse für C19H21N3O3
Berechnet: C 67,24% H 6,23% N 12,38%
Gefunden: C 67,50% H 6,36% N 12,41%.
Beispiel 6
Es wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure--äthylester 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird.
Es wird 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure erhalten.
Ausbeute: 70,0%, Schmp.: 170-171°C.
Analyse für C17H17N3O3
Berechnet: C 65,58% H 5,50% N 13,49%
Gefunden: C 65,22% H 5,62% N 13,37%.
Beispiel 7
19,7 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester werden in 40 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, wonach 13,7 ml (0,15 Mol) Anilin zugegeben werden. Die Lösung wird drei Tage lang stehen gelassen. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 9,5 g (58,4%) 9-Anilino-6-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
653 335
-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure-äthylester werden erhalten. Schmp.: 119-120°C.
Analyse für Ci8H19N303
Berechnet: C 66,45% H 5,89% N 12,91%
Gefunden: C 66,28% H 5,81% N 12,82%. 5
Beispiele 8-19
3,7 g (0,01 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-
hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,03 Mol der in Tabelle I angegebenen aromatischen Amine gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. (Falls sich keine Kristalle ausscheiden, wird das Produkt durch Zugabe von 20 ml Wasser oder 20 ml Methanol von dem Reaktionsgemisch ausgefällt.) Das Rohprodukt wird aus dem in Tabelle I angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
TABELLE 1
Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel anilin
Ausbeute %
Schmp. Umkrist. °C Lösungsmittel
Summer- Elementaranalyse %
formel Berechnet Gefunden
C H N
Anilin 9-Anilino-6-methyl-4-oxo--6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-
saure
60,0
172-3 Acetonitril C16H15N3O3
64,64 64,53
5,09 5,00
14,13 14,01
o-T oluidin 6-Methyl-9-(2-methyl-phenyl--amino)-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
45,2 157-9 Methanol C17H17N3O3
65,58 65,32
5,50 5,61
13,50 13,44
10 p-Pheneti- 9-(4-Äthoxy-phenyl-amino- 60,0 din -(6-methyl-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
11 p-Brom- 9-(4-Brom-phenyl-amino)- 68,2 anilin -6-methyl-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
12 m-Chlor- 9-(3-Chlor-phenyl-amino)- 33,7 anilin -6-methyl-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
13 p-Chlor- 9-(4-Chlor-phenyl-amino)- 82,5 anilin -6-methyl-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
14 m-Jod- 9-(3-Jod-phenyl-amino)- 24,2 anilin -6-methyl-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
15 m-Nitro- 6-Methyl-9-(3-nitro-phenyl- 23,1 anilin -amino)-4-oxo-6,7-dihydro-
-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
210-11 Acetonitril C18H19N3O4 63,33 5,61 12,31
63,22 5,55 12,21
202-4 Methanol Ci6Hi4N303Br 50,81 4,26 11,11
51,04 4,05 10,98
170-2 Acetonitril Q6H14N3O3CI 57,92 4,25 12,67
57,76 4,15 12,59
202-3 Acetonitril C16H14N3O3CI 57,92 4,25 12,67
57,82 4,30 12,79
229-30 Nitromethan CkjHmNsOsI 45,41 3,33 9,93
45,21 3,12 9,81
204-6 Dimethyl- Ci6Hl4N405 56,14 4,12 16,36 formamid 55,95 4,09 16,30
16 p-Nitro- 6-Methyl-9-(4-nitro-phenyl-anilin -amino)-4-oxo-6,7-dihydro-
-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
25,9 246-7 Dimethyl- Ci6Hi4N405 56,14 4,12 16,36 formamid 56,03 4,11 16,32
17" Anilin [ + ]-9-Anilino-6-methyl-4-
-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure [a]o = +90°
(c = I, Chloroform)
58,2 173-4 Acetonitril C16H15N3O3
64,64 64,41
5,09 4,97
14,13 13,99
653 335
8
Fortsetzung der TABELLE I
Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel anilin
Ausbeute %
Schmp. Umkrist. °C Lösungsmittel
Summer- Elementaranalyse %
formel Berechnet Gefunden
C H N
18xx Anilin [—]-9-Anilino-6-methyl-4--oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
(c = 1, Chloroform)
Md = -90°
59,5 173-5 Acetonitril C16H14N3O3
64,64 50,62
5,09 5,12
14,13 14,20
19xx p-Brom- [—]-9-(4-Brom-phenyI-
anilin -amino)-6-methyl-4-oxo-6,7-
-dihydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure [a]2D° = -85° . (c = 1, Chloroform)
62,2 214-5 Methanol Ci6Hi4N303Br
50,81 50,62
4,26 4,13
11,11 11,09
x Das Produkt wird statt aus racemischer [±]-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure aus optisch aktiver [ + ]-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt.
xx Das Produkt wird statt aus racemischer [±]-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure aus optisch aktiver [—]-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 20
Es wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise gearbeitet mit Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Di-brom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3--carbonsäure verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird 9-(Phenylamino)-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute: 60,5%.
Schmp.i 197-198°C.
30 Analyse für C15H13N3O3
Berechnet: C 63,30% H 4,63% N 14,83%
Gefunden: C 63,42% H 4,59% N 14,70%.
Beispiele 21-30
35 Es wird auf die in Beispielen 8-19 beschriebene Weise gearbeitet. Die Ausgangsstoffe und Endprodukte sind in Tabelle II angegeben.
TABELLE II
Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel anilin
Ausbeute %
Schmp. Umkrist. °C Lösungsmittel
Summer- Elementaranalyse, %
formel Berechnet Gefunden
C H N
21 2-Amino- 9-(2-Hydroxy-phenyl-
phenol -amino)-6-methyl-4-oxo--6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-
saure
79,8
208-9 Äthanol
C16H15N3O4
61,34 61,29
4,83 4,90
13,41 13,39
22
23
4-Anyridin
4-Amino-
benzoe-
säure
6-MethyI-9-(4-methoxy- 81,1
-phenyl-amino)-4-oxo-6,7 --dihydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
9-(4-Carboxy-phenyl- 78,3
-amino)-6-methyl-4-oxo-
-6,7-dihydro-4H-pyrido-
[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-
säure
195-6 Acetonitril C17H17N3O4
230-1 Äthanol
C17H15N3O5
62,38 62,41
59,80 59,19
5,23 5,22
4,40 4,25
12,84 12,90
12,31 12,12
24 4-Biphenyl 9-(4-Biphenyl-amino-6-
amin -methyl-4-oxo-6,7-dihydro-
-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
80,0
218-9 Äthanol
C22H19N3O3
70,76 70,82
5,13 5,20
11,25 11,22
9
653 335
Fortsetzung der TABELLE II
Beispiel
Ausgangsanilin
Endprodukt
Ausbeute %
Schmp. Umkrist. °C Lösungsmittel
Summerformel
Elementaranalyse % Berechnet Gefunden C H N
25
3,4-Di-
chlor anilin
9-(3,4-Dichlor-phenyl--amino)-6-methyl-4-oxo--6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
62,1
218-9 Äthanol
C16H13N3O3CI2
52,48 52,31
3,58 3,49
11,47 11,27
26
2-Tetra-zol-amin
6-Methyl-9-(2-tetrazolyl--amino)-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
23,1
215-7 Äthanol"
C11H11N7O3
45,68 45,28
3,83 3,88
33,90 34,10
27
3-Amino-pyridin
6-Methyl-9-(3 -pyridyl--amino)-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
16,9
> 250 Äthanol"
C15H14N4O3
60,40 60,00
4,73 4,59
18,79 18,61
28
3-Brom-anilin
9-(3 -Brom-phenyl-amino)--6-methyl-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
69,9
174-175 Acetonitril
Ci6Hi4N3C>3Br
51,08 51,39
3,75 3,75
11,17 11,11
29
3-Jod-anilin
9-(3-Jod-phenyI-amino)-6--methyl-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure
32,7
229-230 Nitro-methan
C16H14N3O3I
45,41 45,17
3,33 3,21
9,93 9,82
30
1-Naph-
thyl-
amin
6-Methyl-9-( 1 -naphthyl--amino)-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
65,6
221-2 Äthanol*
C20H17N3O3
69,15 69,29
4,93 5,02
12,09 12,15
x durchgekocht.
Beispiel 31
Zu 1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure gibt man 10 ml Acetonitril und 1,4 ml (0,015 Mol) Anilin. Das Reaktionsgemisch wird während 4 bis 5 Stunden am Rückfluss unter Rührung gekocht. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und schliesslich aus Acetonitril ausgefällt. Man erhält 0,6 g (40,4%) von 9-(Phenylamino)-6-methyl--4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Dieses Produkt ergibt keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 vermischt wird. Schmelzpunkt: 172-174°C.
Beispiel 32
Es wird auf die im Beispiel 31 beschriebene Weise gearbeitet, aber die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur anstatt dem Siedepunkt von Acetonitril, während 2 bis 3 Tage. Man erhält 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Dieses Produkt ergibt keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 vermischt wird.
Ausbeute: 45%, Schmelzpunkt: 173-174°C.
Beispiel 33
1,83 g (0,005 Mol) 9,9-dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,7 g (0,0055 Mol) Anilin-hydrochlorid und 1,9 ml (0,015 Mol) N,N-
40 -Dimethylanilin. Das Reaktionsgemisch lässt man während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen, worauf es auf 20 ml Wasser gegossen wird. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (53,8%) 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-di-
45 hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Das Produkt ergibt keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 vermischt wird.
Schmelzpunkt: 169-170°C.
so Beispiel 34
3,7 g (0,01 Mol) 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 3,3 ml (0,03 Mol) Benzylamin. Das Reaktionsgemisch lässt man wäh-
55 rend 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch mit 20 ml Methanol ausgefällt und in Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,4 g (45,1%) 9--(Benzylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxamid.
60 Schmelzpunkt: 190-192°C.
Analyse für C17H17N4O2:
Berechnet: C 66,00% H 5,54% N 18,11%
Gefunden: C 65,95% H 5,24% N 18,10%.
65 Beispiele 35 und 36
Es wird gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 8 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass die aromatichen Amine, die in der Tabelle III angegeben sind, verwendet werden.
653 335
10
Beispiel 37
Es wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise gearbeitet, aber ausgehend von 9,9-Dibromo-8-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, anstatt von 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Man erhält 9-(Phenylamino)--8-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure.
Ausbeute: 31,5%; Schmelzpunkt 238-240°C.
Analyse für C16H15N3O3:
Berechnet: C 64,64% H 5,09% N 14,13%
Gefunden: C 64,55% H 4,97% N 14,05%.
Beispiel 38
1,5 g (0,005 Mol) 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 30 ml Aceton gelöst, worauf eine Lösung von Natriumäthylate, hergestellt aus 0,12 g (0,005 Mol) Natrium-Metall und 10 ml Äthanol, tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält 1,5 g (94,0%) Natrium-9-(phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat.
Schmelzpunkt: 192-194°C.
s Analyse für Ci6Hi4N303Na:
Berechnet: C 60,19% H 4,42% N 13,16% Na 7,20% Gefunden: C 60,01% H 4,39% N 13,07% Na 7,22%.
Beispiel 39
10 Es wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise gearbeitet, aber ausgehend von 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril, anstatt von 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Man erhält 9-(Phenylamino)-15 -6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-car-bonitril.
Ausbeute: 52,3%; Schmelzpunkt: 150-152°C.
Analyse für C16H14N4O:
Berechnet: C 69,05% H 5,07% N 20,17%
20 Gefunden: C 69,33% H 5,11% N 20,00%.
v

Claims (8)

  1. 653 335
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin R3 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-Z, worin m 1, 2 oder 3 bedeutet und Z eine Carboxyl-oder eine niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralk-oxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, Carbonsäurehydrazidgruppe oder -CO-NHOH- Gruppe steht, verwendet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidinen der allgemeinen Formel I
    worin
    R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, eine Carboxyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, Carbonsäurehydrazid-gruppe oder -CO-NHOH- Gruppe steht,
    R2 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe
    R3 für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, Halogenatom, Carboxyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, Carbonsäurehydrazidgruppe, -CO-NHOH-Gruppe oder niedere Alkanoylgruppe steht,
    R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CH2)m-Het worin m 1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht, oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet,
    R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicycli-schen Heterocyclus bilden, sowie deren physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven Isomere, Stereoisomere und Tautomere, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
    0
    worin die Bedeutung von R, R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R4 R5
    \ /
    * cm l
    ù
    worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Formel II bezogen, in 1-3 moläquivalenter Menge verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder Pyridin durchgeführt wird.
CH3664/80A 1979-05-11 1980-05-09 Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7dihydro-4h-pyrido (1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten. CH653335A5 (de)

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